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Home All issues Volume 42 / No 1 (Janvier 2026) Med Sci (Paris), 42 1 (2026) 57-64 Full HTML
Issue
Med Sci (Paris)
Volume 42, Number 1, Janvier 2026
L’antibiorésistance au prisme des trois santés
Page(s) 57 - 64
Section M/S Revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2025252
Published online 23 January 2026

© 2026 médecine/sciences – Inserm

Licence Creative CommonsArticle publié sous les conditions définies par la licence Creative Commons Attribution License CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), qui autorise sans restrictions l’utilisation, la diffusion, et la reproduction sur quelque support que ce soit, sous réserve de citation correcte de la publication originale.

Vignette (© Inserm).

Pseudomonas aeruginosa est un bacille Gram-négatif ubiquitaire dans l’environnement, responsable d’infections fréquentes et graves, souvent nosocomiales. La résistance croissante de P. aeruginosa aux antibiotiques, notamment aux carbapénèmes, constitue une menace sanitaire majeure, contribuant à plus de 300 000 décès annuels dans le monde [1,2] (→).

(→) Voir m/s n° 11, 2010, page 960

En raison de cette mortalité élevée et de son appartenance au groupe des bactéries dites « ESKAPE1 », représentant les principaux pathogènes nosocomiaux multirésistants, P. aeruginosa a été classée parmi les priorités de recherche de l’Organisation modiale de la santé (OMS) [3]. Dans ce contexte, la colistine (ou polymyxine E), un antibiotique polypeptidique de la famille des polymyxines, longtemps délaissée pour sa néphrotoxicité, fait son retour en tant que traitement de dernier recours. P. aeruginosa est une bactérie pathogène opportuniste qui peut provoquer des infections chroniques, notamment chez les patients atteints de mucoviscidose, chez qui la bactérie persiste durablement dans le poumon en raison d’altérations des voies respiratoires. P. aeruginosa est également impliquée dans des infections aiguës, telles que des infections oculaires, des pneumonies liées à la ventilation mécanique ou des bactériémies d’origine cutanée chez les patients brûlés. En 2011, P. aeruginosa était responsable de 10 % des infections nosocomiales, avec une proportion atteignant 15 % en réanimation [4]. Chez les patients en réanimation, les infections sévères peuvent rapidement évoluer vers un sepsis [5], défini comme une défaillance d’organes induite par une réponse immunitaire dérégulée [6]. Ce syndrome se caractérise par une activation excessive des cellules immunitaires innées en réponse aux PAMP (pathogen-associated molecular patterns. Parmi ces derniers, les vésicules extracellulaires bactériennes (bacterial extracellular vesicles, ou bEV) des bactéries à Gram-négatif, riches en lipopolysaccharides (LPS), jouent un rôle clé en activant des récepteurs comme le Toll like receptor 4 (TLR4) et en favorisant l’inflammation via les voies NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) et l’inflammasome [7–10].

Dans notre étude publiée en 2025 dans The Journal of Extracellular Vesicles, nous avons montré que chez P. aeruginosa, le gène cprA (cationic peptide resistance A), initialement impliqué dans la résistance à la colistine, joue également un rôle central dans la biogenèse des bEV particulières, dotées de propriétés pro-inflammatoires. Ces bEV possèdent en effet un fort potentiel inflammatoire via l’activation de l’inflammasome NLRP3, consécutive à un blocage du flux autophagique, un régulateur négatif clé de l’inflammation. Ce mécanisme, qui est conservé chez d’autres pathogènes à Gram négatif, positionne la protéine CPRA comme une cible d’antivirulence stratégique pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques [11,12].

Une nouvelle voie de résistance à la colistine indépendante du LPS : fonctions émergentes du gène cprA chez P. aeruginosa

Le gène cprA a été initialement identifié comme un acteur de la résistance aux polymyxines et aux peptides antimicrobiens [13]. Chez P. aeruginosa, son expression est induite en réponse à des peptides antimicrobiens ou à des antibiotiques de la famille des polypeptides tels que la colistine et la polymyxine B [14,15]. Cette régulation est principalement assurée par le système à deux composantes PmrAB2 [16], mais également de manière indirecte par d’autres systèmes de signalisation tels que ParRS, CprRS et PhoPQ [13,17–19]. Ces systèmes sont activés en réponse à des signaux environnementaux communs, comme une faible concentration de magnésium ou la présence de peptides cationiques [16,19,20]. Au-delà de cprA, PmrAB régule l’expression d’un ensemble de gènes impliqués dans la résistance aux polymyxines, notamment via la modification du LPS, un mécanisme central dans la défense de P. aeruginosa contre les peptides antimicrobiens [21] (Figure 1). Les travaux de Gutu et al. [13] ont montré que la surexpression de cprA confère une résistance aux polymyxines de manière indépendante des modifications classiques du LPS. En particulier, cprA ne semble pas impliqué dans l’ajout d’un résidu L-Ara4N (4-amino-4-deoxy-L-arabinose) sur le LPS, suggérant un mécanisme distinct de cette modification. Nous avons montré que l’expression de cprA entraîne en fait une réorganisation de la composition lipidique de la membrane bactérienne [12] et stimule la production de bEV. Ces observations font suite à des travaux antérieurs montrant que la polymyxine B augmente également la production de vésicules, sans identification des mécanismes impliqués, à l’époque [22]. Ces vésicules bactériennes ont la capacité de séquestrer certaines molécules antimicrobiennes, y compris les polymyxines [23–25] (Figure 1). Ainsi, l’induction de l’expression de cprA par des antibiotiques de la famille des polypeptides, combinée au rôle de CPRA dans la réorganisation membranaire et la production de vésicules extracellulaires, représente une stratégie originale de protection de P. aeruginosa face à des antibiotiques de dernier recours comme la colistine.

thumbnail Figure 1.

Régulation de la résistance aux antibiotiques par PmrAB : implication putative de cprA via la production de vésicules extracellulaires bactériennes (bEV). Ce schéma illustre le rôle du système PmrAB dans la résistance aux antibiotiques, en particulier aux polymyxines, chez P. aeruginosa. En l’absence d’activation de PmrAB, la colistine cible les lipopolysaccharides (LPS) négativement chargés, entraînant une perturbation de la membrane bactérienne et la mort cellulaire. Lorsque PmrAB est activé en réponse à des conditions environnementales spécifiques (faible teneur en Mg²+, présences de polymyxines ou de petides cationiques), il induit l’expression de l’opéron arnBCADTF, responsable de l’ajout de L-Ara4N sur le lipide A, ainsi que des gènes pmrHFJKLM, impliqués dans l’ajout de phosphoéthanolamine (PEtN) sur le lipide A [56]. Ces modifications induisent une réduction de la charge négative du LPS, et par conséquent, une diminution de son affinité avec les composés chargés positivement dont les peptides antimicrobiens cationiques et les polymyxines [57]. En outre, PmrAB régule l’expression de cprA, un gène dont le rôle exact dans la résistance aux polymyxines reste à élucider. Il est suggéré que CPRA pourrait moduler la production de vésicules extracellulaires (bEV) [13], qui sont connues pour leur capacité à capturer certains antibiotiques, notamment les polymyxines [23–25]. De plus, l’exposition de la souche PA14 de P. aeruginosa à des concentrations subinhibitrices de polymyxine B induit une augmentation de la production de bEV, selon des mécanismes encore mal compris [22]. Ce phénomène de capture d’antibiotiques par ces bEV réduit la quantité d’antibiotiques libres capables d’agir sur les bactéries, entraînant ainsi une augmentation de leur survie. Nous formulons l’hypothèse qu’une production accrue de bEV par P. aeruginosa pourrait constituer un mécanisme supplémentaire de protection contre ces antibiotiques via un mécanisme de séquestration par les vésicules extracellulaires. Mg2+ : ion magnésium ; LPS : lipopolysaccharide ; L-Ara-4N : 4-amino-4-désoxy-L-arabinose ; PEtN : phosphoethanolamine ; bEV : vésicules extracellulaires bactériennes (créé avec BioRender.com).

De la résistance à la virulence : implications fonctionnelles de CPRA dans la pathogénicité de P. aeruginosa

Au-delà de son rôle dans la résistance aux antibiotiques, le gène cprA contribue à la pathogénicité de P. aeruginosa. Nous avons montré que l’expression de cprA modifie la composition lipidique membranaire des vésicules extracellulaires produites par P. aeruginosa, et que ces lipides sont capables de bloquer le flux autophagique, notamment au niveau de la fusion entre l’autophagosome et le lysosome [12] (Figure 2). Dans le cadre de l’infection, P. aeruginosa pourrait tirer avantage de sa capacité à bloquer le flux autophagique des cellules eucaryotes en inhibant la xénophagie, qui est une voie de dégradation des pathogènes extracellulaires [26] (→).

(→) Voir m/s n° 1, 2011, page 41

thumbnail Figure 2.

Modèle illustrant le rôle de CprA dans l’exacerbation de l’inflammation pulmonaire : blocage de l’autophagie et exacerbation de l’inflammasomes des macrophages. Dans le cadre d’une infection pulmonaire à P. aeruginosa, le facteur de virulence CPRA est exprimé [58]. En modifiant la composition des lipides de la membrane bactérienne et la formation de bEV, CPRA induit une perturbation du flux autophagique en bloquant la fusion entre l’autophagosome et le lysosome des macrophages. Ce blocage exacerbe l’activation de l’inflammasome chez les macrophages, conduisant à la pyroptose de ces derniers. La pyroptose est une forme inflammatoire de mort cellulaire programmée, déclenchée par des caspases spécifiques. Elle repose sur l’activation de la gasdermine D, une protéine qui forme des pores dans la membrane, provoquant la rupture de la cellule. Cette lyse libère des cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-18) et d’autres signaux d’alarme, contribuant à la défense de l’hôte contre les infections microbiennes. bEV : vésicules extracellulaires bactériennes (créé avec BioRender.com).

Des études antérieures montrent que le blocage de l’autophagie favorise la prolifération bactérienne dans les cellules épithéliales bronchiques. Cette inhibition réduit également la capacité des poumons à éliminer les bactéries et diminue le taux de survie des souris infectées par P. aeruginosa [27]. De plus, elle entraîne une augmentation de la charge bactérienne intracellulaire dans les cellules épithéliales cornéennes humaines [28].

Nos résultats nous ont conduits à explorer d’autres voies liées à la capacité reconnue des bEV d’activer la voie non canonique de l’inflammasome NLRP3 [29]. Or, l’autophagie assure un rétrocontrôle négatif de la voie d’activation de l’inflammasome NLRP3 [30,31] (→).

(→) Voir m/s n° 3, 2017, page 305

Ainsi, son inhibition favorise l’exacerbation de l’inflammasome NLRP3, comme démontré dans des monocytes humains exposés à des bEV issues de P. aeruginosa exprimant cprA [12] (Figure 2). Les vésicules produites par P. aeruginosa exprimant cprA induisent ainsi une pyroptose3 prononcée des macrophages, contrairement à celles issues de P. aeruginosa dont le gène cprA a été inactivé [12]. Cette cytotoxicité pourrait permettre à la bactérie d’éliminer rapidement les macrophages présents sur le site d’infection, affaiblissant ainsi la première ligne de défense de l’hôte, [32] et favoriserait l’infection aiguë comme observé lors de l’utilisation d’un modèle murin de sepsis [12] (Figure 2). Par ailleurs, l’activation excessive du complexe NLRP3 par ces vésicules déclenche une réponse inflammatoire délétère pour l’hôte [11,33,34]. Lors d’une infection aiguë, cette réponse non contrôlée peut conduire à une défaillance multiviscérale et à un sepsis potentiellement fatal [9]. Enfin, l’hyperactivation initiale de l’immunité innée, combinée à la destruction massive des cellules immunitaires, contribue à un état secondaire d’immunosuppression post-septique [35–37], ouvrant la voie à des infections opportunistes de mauvais pronostic [38].

Ces résultats remettent en question l’utilisation des antibiotiques de la famille des polypeptides dans le cadre de traitements anti-infectieux et suggèrent que l’utilisation de colistine pour traiter des infections aiguës à P. aeruginosa pourrait avoir un effet délétère pour l’hôte, la bactérie mettant en jeu un mécanisme de défense contre l’antibiotique qui conduit à la production de vésicules bactériennes hyperinflammatoires.

Virulence ou persistance : le dilemme évolutif de P. aeruginosa

Si l’usage de la colistine reste limité dans les infections aiguës à P. aeruginosa en France et dans les pays industrialisés, elle a été largement prescrite dans le traitement des infections chroniques, notamment pulmonaires chez les patients atteints de mucoviscidose [2]. Cette pression antibiotique sélectionne fréquemment des mutations dites « gain de fonction » dans le gène pmrB, conduisant à une activation constitutive du système régulateur PmrAB, indépendamment des signaux environnementaux [39,40]. Ces mutations, retrouvées dans des isolats cliniques issus de patients atteints de mucoviscidose, augmentent non seulement la résistance aux polymyxines, mais favorisent également la production de vésicules extracellulaires toxiques capables de bloquer le flux autophagique, exacerbant ainsi l’activation de l’inflammasome [12] (Figure 3). Cependant, une virulence excessive peut s’avérer défavorable dans le contexte d’une infection chronique, où la survie bactérienne à long terme dépend d’un équilibre subtil avec l’hôte. Lors des infections aiguës, la surproduction de vésicules pro-inflammatoires favorise une invasion rapide et des lésions tissulaires importantes, mais compromet la colonisation durable. P. aeruginosa ajuste donc l’expression de ses facteurs de virulence afin d’échapper à la détection immunitaire tout en assurant sa persistance. Dans cette dynamique de patho-adaptation, des mutations « perte de fonction » dans pmrB, qui inactivent le système PmrAB, sont fréquemment observées lors des infections chroniques [41]. Bien que ces mutations ne confèrent pas de bénéfice en termes de résistance aux antibiotiques, elles favorisent l’adaptation à long terme dans l’environnement respiratoire. Elles ont notamment été associées à une meilleure formation de biofilms en présence de spermidine [42], ainsi qu’à une adhésion accrue à l’épithélium des voies respiratoires [41] (Figure 3). Nous avons récemment montré qu’une souche dépourvue de pmrB perd sa capacité à produire des vésicules pro-inflammatoires [12], ce qui suggère que la baisse d’expression de cprA induite par ces mutations pourrait représenter un mécanisme de réduction de la virulence et d’atténuation de la réponse immunitaire. Cette hypothèse est étayée par les travaux de Phuong et al. (2021), qui montrent que des isolats de P. aeruginosa issus d’infections respiratoires à un stade précoce induisent une forte activation de l’inflammasome, de la pyroptose et de l’expression d’IL-1β par les macrophages. Au contraire, des isolats retrouvés chez des patients présentant une infection chronique étaient associés à une réponse inflammatoire plus modérée [43]. Ces données illustrent la capacité de P. aeruginosa à adapter finement son niveau de virulence en fonction du contexte infectieux. En réponse à la pression exercée par les antibiotiques comme la colistine, la bactérie peut initialement adopter un profil hautement inflammatoire via l’activation du système PmrAB et l’expression de cprA. Toutefois, à long terme, des mutations inactivatrices dans pmrB apparaissent comme une stratégie évolutive permettant de réduire la virulence, d’éviter la détection immunitaire, et de favoriser la persistance dans l’hôte. Ces mutations de type « gain de fonction » ont été identifiées chez des patients atteints de mucoviscidose sous traitement antibiotique, ce qui suggère que la nature des mutations sélectionnées dans pmrB, perte ou gain de fonction, dépend des conditions environnementales spécifiques rencontrées dans l’hôte. Ainsi, au cours d’infections chroniques, des variants résistants pourraient apparaître en premier lieu, avant que des sous-populations moins virulentes, mieux adaptées à la persistance, ne prennent le relais. Il est donc plausible que différentes mutations émergent simultanément dans une même population bactérienne, générant une hétérogénéité fonctionnelle : certaines sous-populations exacerbent l’inflammation par surproduction de bEV toxiques, tandis que d’autres adoptent un phénotype chronique, moins virulent mais plus persistant. Cette plasticité évolutive pourrait permettre à P. aeruginosa de combiner résistance immédiate et installation durable chez l’hôte, favorisant la chronicité des infections et d’éventuelles réactivations inflammatoires. Ces observations soulignent l’intérêt de stratégies thérapeutiques différenciées selon la phase de l’infection.

thumbnail Figure 3.

Modèle proposé de la pathoadaptation de P. aeruginosa dans l’infection pulmonaire par la régulation de l’expression de cprA via des mutations dans pmrB. Infection aiguë : P. aeruginosa colonisant la couche de mucus sécrète des bEV qui diffusent à travers la couche de mucus et fusionnent avec la membrane apicale des cellules épithéliales des voies respiratoires. La fusion des bEV toxiques de P. aeruginosa exprimant cprA avec la cellule entraîne un défaut d’autophagie et l’activation de la voie de l’inflammasome non canonique, conduisant à la mort cellulaire par pyroptose et à une altération de l’intégrité de l’épithélium. Phase d’exacerbation : à la suite d’un traitement antibiotique et/ou de l’inflammation de l’hôte, l’émergence de P. aeruginosa avec un allèle de gain de fonction PmrB induit une activité constitutive de CPRA et la production de bEV toxiques, ce qui entraîne une augmentation du nombre de cellules endommagées dans l’épithélium pulmonaire. Infection chronique : après la primo-infection, des P. aeruginosa porteurs d’un allèle de perte de fonction PmrB peuvent émerger, inhibant l’activité de CPRA. P. aeruginosa produit des bEV moins toxiques, évitant ainsi leur destruction par les cellules de l’hôte. En outre, P. aeruginosa délétée pour PmrB ou présentant un allèle PmrB de perte de fonction a été décrite comme ayant un phénotype qui favorise l’établissement et le maintien d’une infection chronique, comme en témoigne l’augmentation (1) de la mobilité par essaimage, (2) de l’adhérence aux surfaces chez l’hôte, (3) de la formation de biofilms en présence de spermidine, (4) et de l’expression de la toxine Cif (CFTR inhibitory factor) par P. aeruginosa, engendrant une modulation de l’environnemet pulmonaire par le biais de l’inhibition des canaux ioniques CFTR (CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) dans les cellules épithéliales pulmonaires [41,42]. Mg2+ : ion magnésium ; bEV : vésicules extracellulaires bactériennes (figure créée avec BioRender).

Conclusions

Interactions entre résistance aux antibiotiques et virulence bactérienne : le rôle central de la protéine CPRA et de ses orthologues chez les bactéries à Gram négatif

Si nous savions déjà qu’un traitement antibiotique pouvait indirectement augmenter la virulence bactérienne par la libération de PAMPs [44] ou encore de toxines [45], notre étude révèle un mécanisme inédit chez P. aeruginosa, dans lequel le système à deux composants PmrAB, déjà décrit pour sa contribution à la résistance aux polymyxines, induit également une surproduction de bEV particulières via l’activation de l’expression du gène cprA. Ce dernier module la composition lipidique des bEV, renforçant leur capacité à activer l’inflammasome NLRP3 tout en bloquant l’autophagie. Ce double rôle de CPRA, au carrefour entre virulence et résistance, met en lumière un point de convergence entre adaptation au stress antimicrobien et exacerbation de la réponse inflammatoire. Ce mécanisme est particulièrement sollicité lors de traitements par certains antibiotiques, tels que la colistine, ou en présence de peptides antimicrobiens de l’hôte, tels que les défensines et les cathelicidines. Il s’agit d’un fait inédit, observé dans le cadre de cette étude, à savoir l’intervention d’un même gène dans deux phénomènes distincts, tous deux délétères pour l’hôte. En effet, alors qu’habituellement l’augmentation de la résistance entraîne une baisse du fitness de la bactérie, le dit gène majore la virulence de la bactérie, tout en favorisant sa résistance à l’antibiotique en question.

Au-delà de P. aeruginosa, nos travaux montrent que cprA possède des orthologues fonctionnels dans un large éventail de bactéries à Gram négatif pathogènes, notamment Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae, deux espèces figurant parmi les cinq principales bactéries pathogènes responsables de la moitié des décès dans le monde en 2019 [46], mais aussi chez Ralstonia solanacearum ou encore Yersinia pestis. Nous avons ainsi mis en évidence que ce mécanisme, couplant virulence et résistance, pourrait être conservé au sein d’un large éventail de bactéries pathogènes affectant les êtres humains, les animaux et les plantes [12]. Cette découverte offre de nouvelles perspectives dans la compréhension des stratégies bactériennes d’évasion immunitaire et de survie en conditions de stress, tout en ouvrant la voie au développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblant cette famille émergente de facteurs de virulence.

Réinventer les stratégies thérapeutiques face à Pseudomonas aeruginosa

Les antibiotiques constituent la pierre angulaire du traitement des infections à P. aeruginosa. Selon les recommandations internationales, les bêta-lactamines de dernière génération sont privilégiées en première intention pour les souches dites DTR (difficult-to-treat). Toutefois, la baisse progressive de leur efficacité, liée à l’émergence de souches multirésistantes, conduit à un recours accru à la colistine, que ce soit en monothérapie ou en combinaison synergique [47]. Cette molécule reste par ailleurs indispensable dans les pays à ressources limitées, où l’accès aux antibiotiques de nouvelle génération demeure restreint.

Notre étude souligne cependant un paradoxe préoccupant : si la colistine peut contrôler l’infection, elle induit également l’expression de cprA, un gène qui exacerbe la virulence de P. aeruginosa en stimulant la réponse inflammatoire. Ce double effet met en lumière l’importance cruciale non seulement du choix de l’antibiotique, mais aussi de sa posologie. Une administration sous-dosée (fréquemment observée dans les situations critiques) peut non seulement favoriser l’émergence de résistances, mais aussi aggraver le pronostic en déclenchant un emballement inflammatoire menant au sepsis. Ce dernier constitue un problème majeur de santé publique mondiale, touchant environ 49 millions de personnes chaque année et causant plus de 11 millions de décès [48].

Cette réalité est particulièrement alarmante en réanimation, où une posologie inadaptée est associée à une surmortalité [49]. Chez les patients en état de choc septique, les altérations pharmacocinétiques compliquent l’administration optimale de molécules hydrophiles telles que les polymyxines [50]. Ces observations renforcent l’idée que l’antibiothérapie seule ne suffit pas à enrayer les formes graves d’infection : il devient essentiel d’agir simultanément sur l’inflammation excessive induite par la réponse de l’hôte. À ce jour, aucune thérapie ciblée contre le sepsis n’a prouvé son efficacité. Les premières approches immunomodulatrices, centrées sur l’inhibition de composants spécifiques impliqués dans les réponses inflammatoires (tels que l’IL-1 ou le TNF-α), ont échoué, en partie, car elles interviennent trop tôt dans la cascade inflammatoire et manquent de spécificité [51]. Le sepsis, loin d’être une entité uniforme, présente une grande hétérogénéité interindividuelle, tant au niveau immunitaire qu’organique ou microbiologique [52]. Dans cette optique, la médecine personnalisée offre un espoir renouvelé, en particulier via des inhibiteurs ciblant des voies précises comme celle de l’inflammasome NLRP3. Des composés tels que MCC950, IFM-2427, Inzomelid ou Somalix ont montré un fort potentiel préclinique [53,54], avec l’avantage d’une action plus spécifique et d’un moindre impact sur l’immunodépression post-septique.

Plus largement, les stratégies d’antivirulence, qui visent à neutraliser les mécanismes pathogènes sans affecter directement la survie bactérienne, émergent comme une alternative prometteuse. En réduisant la pression de sélection, elles pourraient limiter le développement de résistances chez les pathogènes et préserver le microbiote. Dans ce cadre, cibler les systèmes à deux composants tels que PmrAB, régulateur à la fois de la résistance aux polymyxines et de la production de vésicules toxiques dépendante de cprA, apparaît comme une approche prometteuse. Des inhibiteurs de systèmes à deux composants sont actuellement en cours de développement [55], ouvrant la voie à des thérapies combinées innovantes qui pourraient transformer la prise en charge des infections à P. aeruginosa. Ces stratégies innovantes, en limitant la pression de sélection et en agissant sur les mécanismes pathogéniques plutôt que sur la viabilité bactérienne, s’inscrivent pleinement dans une démarche de médecine de précision, mieux adaptée à la complexité des interactions hôte-pathogène.

Remerciements

Nous remercions sincèrement Laure David et Delphine Payros pour leurs commentaires et suggestions sur le manuscrit.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

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1

Acronyme regroupant 6 agents pathogènes bactériens couramment associés à la résistance aux antibotiques : Enterococcus faecium, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp

2

PmrAB est un système à deux composantes composé d’une histidine kinase PmrB et d’un régulateur transcriptionnel PmrA. PmrB se trouve dans le périplasme et est capable de détecter l’environnement, il est d’ailleurs activé par une faible concentration de Mg2+ chez Pseudomonas aeruginosa. PmrB possède une double fonction de phosphatase et de kinase, il peut donc phosphoryler et déphosphoryler PmrA. La phosphoryation de PmrA permet son activation et ainsi la transcription des gènes de son régulon.

3

La pyroptose est un type de mort cellulaire inflammatoire programmée caractérisée par un gonflement de la cellule et une lyse osmotique, entraînant la rupture de la membrane et la libération de composants immunostimulants, qui jouent un rôle dans plusieurs processus pathologiques (ndlr).

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Régulation de la résistance aux antibiotiques par PmrAB : implication putative de cprA via la production de vésicules extracellulaires bactériennes (bEV). Ce schéma illustre le rôle du système PmrAB dans la résistance aux antibiotiques, en particulier aux polymyxines, chez P. aeruginosa. En l’absence d’activation de PmrAB, la colistine cible les lipopolysaccharides (LPS) négativement chargés, entraînant une perturbation de la membrane bactérienne et la mort cellulaire. Lorsque PmrAB est activé en réponse à des conditions environnementales spécifiques (faible teneur en Mg²+, présences de polymyxines ou de petides cationiques), il induit l’expression de l’opéron arnBCADTF, responsable de l’ajout de L-Ara4N sur le lipide A, ainsi que des gènes pmrHFJKLM, impliqués dans l’ajout de phosphoéthanolamine (PEtN) sur le lipide A [56]. Ces modifications induisent une réduction de la charge négative du LPS, et par conséquent, une diminution de son affinité avec les composés chargés positivement dont les peptides antimicrobiens cationiques et les polymyxines [57]. En outre, PmrAB régule l’expression de cprA, un gène dont le rôle exact dans la résistance aux polymyxines reste à élucider. Il est suggéré que CPRA pourrait moduler la production de vésicules extracellulaires (bEV) [13], qui sont connues pour leur capacité à capturer certains antibiotiques, notamment les polymyxines [23–25]. De plus, l’exposition de la souche PA14 de P. aeruginosa à des concentrations subinhibitrices de polymyxine B induit une augmentation de la production de bEV, selon des mécanismes encore mal compris [22]. Ce phénomène de capture d’antibiotiques par ces bEV réduit la quantité d’antibiotiques libres capables d’agir sur les bactéries, entraînant ainsi une augmentation de leur survie. Nous formulons l’hypothèse qu’une production accrue de bEV par P. aeruginosa pourrait constituer un mécanisme supplémentaire de protection contre ces antibiotiques via un mécanisme de séquestration par les vésicules extracellulaires. Mg2+ : ion magnésium ; LPS : lipopolysaccharide ; L-Ara-4N : 4-amino-4-désoxy-L-arabinose ; PEtN : phosphoethanolamine ; bEV : vésicules extracellulaires bactériennes (créé avec BioRender.com).
Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Modèle illustrant le rôle de CprA dans l’exacerbation de l’inflammation pulmonaire : blocage de l’autophagie et exacerbation de l’inflammasomes des macrophages. Dans le cadre d’une infection pulmonaire à P. aeruginosa, le facteur de virulence CPRA est exprimé [58]. En modifiant la composition des lipides de la membrane bactérienne et la formation de bEV, CPRA induit une perturbation du flux autophagique en bloquant la fusion entre l’autophagosome et le lysosome des macrophages. Ce blocage exacerbe l’activation de l’inflammasome chez les macrophages, conduisant à la pyroptose de ces derniers. La pyroptose est une forme inflammatoire de mort cellulaire programmée, déclenchée par des caspases spécifiques. Elle repose sur l’activation de la gasdermine D, une protéine qui forme des pores dans la membrane, provoquant la rupture de la cellule. Cette lyse libère des cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-18) et d’autres signaux d’alarme, contribuant à la défense de l’hôte contre les infections microbiennes. bEV : vésicules extracellulaires bactériennes (créé avec BioRender.com).
Dans le texte
thumbnail Figure 3.

Modèle proposé de la pathoadaptation de P. aeruginosa dans l’infection pulmonaire par la régulation de l’expression de cprA via des mutations dans pmrB. Infection aiguë : P. aeruginosa colonisant la couche de mucus sécrète des bEV qui diffusent à travers la couche de mucus et fusionnent avec la membrane apicale des cellules épithéliales des voies respiratoires. La fusion des bEV toxiques de P. aeruginosa exprimant cprA avec la cellule entraîne un défaut d’autophagie et l’activation de la voie de l’inflammasome non canonique, conduisant à la mort cellulaire par pyroptose et à une altération de l’intégrité de l’épithélium. Phase d’exacerbation : à la suite d’un traitement antibiotique et/ou de l’inflammation de l’hôte, l’émergence de P. aeruginosa avec un allèle de gain de fonction PmrB induit une activité constitutive de CPRA et la production de bEV toxiques, ce qui entraîne une augmentation du nombre de cellules endommagées dans l’épithélium pulmonaire. Infection chronique : après la primo-infection, des P. aeruginosa porteurs d’un allèle de perte de fonction PmrB peuvent émerger, inhibant l’activité de CPRA. P. aeruginosa produit des bEV moins toxiques, évitant ainsi leur destruction par les cellules de l’hôte. En outre, P. aeruginosa délétée pour PmrB ou présentant un allèle PmrB de perte de fonction a été décrite comme ayant un phénotype qui favorise l’établissement et le maintien d’une infection chronique, comme en témoigne l’augmentation (1) de la mobilité par essaimage, (2) de l’adhérence aux surfaces chez l’hôte, (3) de la formation de biofilms en présence de spermidine, (4) et de l’expression de la toxine Cif (CFTR inhibitory factor) par P. aeruginosa, engendrant une modulation de l’environnemet pulmonaire par le biais de l’inhibition des canaux ioniques CFTR (CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) dans les cellules épithéliales pulmonaires [41,42]. Mg2+ : ion magnésium ; bEV : vésicules extracellulaires bactériennes (figure créée avec BioRender).
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