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Home All issues Volume 42 / No 1 (Janvier 2026) Med Sci (Paris), 42 1 (2026) 48-56 Full HTML
Open Access
Issue
Med Sci (Paris)
Volume 42, Number 1, Janvier 2026
Page(s) 48 - 56
Section M/S Revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2025251
Published online 23 January 2026

© 2026 médecine/sciences – Inserm

Licence Creative CommonsArticle publié sous les conditions définies par la licence Creative Commons Attribution License CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), qui autorise sans restrictions l’utilisation, la diffusion, et la reproduction sur quelque support que ce soit, sous réserve de citation correcte de la publication originale.

Vignette (© Benoît Ho-Tin-Noé).

L’accident vasculaire cérébral (AVC) se définit cliniquement par un déficit neurologique focal, d’apparition brutale, consécutif à des lésions cérébrales d’origine vasculaire. Il représente la deuxième cause de mortalité et la première cause de handicap acquis dans le monde. En France, environ 140 000 AVC sont recensés par an, soit un cas toutes les quatre minutes, et on estime qu’un Français sur six sera victime d’un AVC au cours de sa vie. Avec une mortalité estimée entre 20 à 25 %, les AVC sont responsables de plus de 30 000 décès chaque année, en France. Parmi les survivants, 75 % conservent des séquelles qui peuvent être sévères : un tiers présentent une invalidité permanente les rendant dépendants et un quart ne reprennent jamais d’activité professionnelle. Les séquelles motrices et cognitives sont fréquentes, mais les AVC induisent également des conséquences moins visibles qui contribuent aux difficultés rencontrées par les patients pour retrouver une vie sociale et professionnelle normale. En effet, les AVC peuvent entraîner des troubles de l’humeur (comme la dépression post-AVC) et représentent la deuxième cause de démence après la maladie d’Alzheimer. Le risque et la sévérité des séquelles dépendent de plusieurs facteurs, tels que l’âge, la présence de comorbidités, ainsi que le territoire cérébral touché, ce dernier étant déterminé par le vaisseau sanguin cérébral à l’origine de l’AVC.

Selon la nature de l’atteinte vasculaire, on distingue deux types d’AVC : ischémiques ou hémorragiques. Bien que certaines manifestations cliniques puissent être similaires, leur étiologie diffère, ce qui implique une prise en charge distincte. À ce jour, il n’existe aucun biomarqueur fiable permettant de distinguer les AVC hémorragiques des AVC ischémiques (AVCi), seule l’imagerie cérébrale permet d’établir le diagnostic et d’orienter la prise en charge.

L’AVC hémorragique représente environ 20 % des AVC et résulte de la rupture d’un vaisseau sanguin intracrânien entraînant un saignement, dont le volume va venir comprimer le tissu cérébral dans la boîte crânienne non extensible. Les composants et dérivés du sang extravasé tels que le fibrinogène, la fibrine, l’hémoglobine, l’ADN et leurs produits de dégradation, dont l’hème libre et les histones exercent en plus une neurotoxicité directe, ou indirecte par l’activation d’une neuroinflammation, qui contribue également à la sévérité des lésions cérébrales [1–3]. À ce jour, il n’existe pas de traitement spécifique pour les AVC hémorragiques. Leur prise en charge consiste à limiter l’expansion du saignement, notamment en corrigeant les troubles de l’hémostase et en contrôlant de façon stricte la tension artérielle, et à réduire la compression du cerveau par l’hématome, en limitant les effets directs de l’augmentation du volume intracrânien causé par celui-ci, par exemple au moyen d’une craniotomie1 décompressive, technique chirurgicale visant à soulager la pression intracrânienne, par la réalisation d’un volet osseux [4]. L’AVC hémorragique est la forme d’AVC la plus mortelle [4]. Le développement d’options thérapeutiques spécifiques pour son traitement constitue donc un enjeu majeur de recherche et de santé publique.

L’AVC ischémique est la forme d’AVC la plus fréquente (80 % des cas). Elle survient à la suite de l’occlusion d’une artère intracrânienne par un thrombus provenant de la circulation en amont (embolie) ou, plus rarement, formé sur place au niveau d’une plaque d’athérosclérose. La conséquence de cette occlusion est une diminution brutale du débit sanguin cérébral en aval de l’artère cérébrale obstruée, entraînant une ischémie dans le territoire cérébral normalement alimenté par cette artère. La zone ischémique se compose de deux régions : la zone de nécrose, et à sa périphérie, une zone dite de pénombre, qui peuvent être visualisées par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou par tomodensitométrie (scanner). La zone de nécrose correspond aux lésions irréversibles qui se développent initialement là où l’hypoperfusion et l’ischémie sont les plus sévères. La zone de pénombre correspond aux territoires où une perfusion résiduelle, souvent assurée par la mise en place d’une circulation collatérale de suppléance à partir d’anastomoses2 vasculaires physiologiques préexistantes, permet de ralentir l’évolution vers la nécrose. La zone de pénombre peut toutefois évoluer vers la nécrose si la perfusion cérébrale n’est pas rapidement restaurée. L’étendue de la zone de pénombre et la rapidité de sa transition vers la nécrose sont directement corrélées à l’efficacité de la circulation collatérale. Celle-ci dépend à la fois de facteurs anatomiques vasculaires, mais également de facteurs modifiables (tels que l’hyperglycémie et l’hypertension) ou non modifiables (comme l’âge et le sexe), susceptibles d’influencer la redistribution des flux sanguins en altérant la vasoréactivité (la capacité des artères cérébrales à modifier leur diamètre afin de maintenir le débit sanguin cérébral), et les interactions entre l’endothélium et les cellules sanguines dans la microcirculation du territoire hypoperfusé [5,6]. Ces interactions peuvent contribuer à entraver la circulation sanguine et venir aggraver l’hypoperfusion cérébrale. La zone de nécrose étant responsable des séquelles neurologiques à long terme, l’objectif principal des traitements de la phase aiguë des AVC ischémiques est d’en limiter l’expansion en préservant un maximum de zone de pénombre. Ceci passe par le rétablissement au plus vite de la circulation dans l’artère obstruée (recanalisation artérielle), et dans la microcirculation du tissu cérébral (reperfusion).

Thérapies de recanalisation artérielle pendant la phase aiguë des AVC ischémiques

Le délai entre la survenue d’un AVC ischémique et le rétablissement de la perfusion cérébrale est un facteur prédictif majeur du pronostic clinique des patients [7]. Deux stratégies de recanalisation artérielle sont actuellement disponibles pour obtenir la reperfusion cérébrale au cours de la phase aiguë des AVC ischémiques.

La thrombolyse intraveineuse

La thrombolyse intraveineuse est une approche pharmacologique pratiquée depuis une trentaine d’années et demeure le seul traitement médicamenteux validé dans la phase aiguë des AVC ischémiques. Elle consiste en l’injection intraveineuse d’une forme recombinante de l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) afin de permettre la perméabilisation et la dissolution du thrombus en stimulant un processus enzymatique naturel, la fibrinolyse [8]. Brièvement, la fibrinolyse repose sur la conversion par le t-PA du plasminogène en plasmine, la protéase responsable de la dégradation du réseau de fibrine, principal composant fibrillaire du thrombus qui assure la cohésion entre les différentes cellules de ce dernier. L’activité catalytique du t-PA vis-à-vis du plasminogène circulant est faible, mais celle-ci est démultipliée en présence de fibrine. Le t-PA et le plasminogène possèdent tous les deux des domaines d’interaction spécifique avec la fibrine ; la conversion du plasminogène en plasmine se fait donc principalement au niveau du thrombus, au contact de la fibrine. Ce mécanisme d’action permet de circonscrire (mais pas d’abolir) le risque d’activation systémique du plasminogène en plasmine, qui peut conduire à une dégradation du fibrinogène circulant, et ainsi favoriser des complications hémorragiques [9].

En raison de sa spécificité vis-à-vis de la fibrine au sein des thrombus, le t-PA est considéré comme l’agent fibrinolytique de référence pour induire la recanalisation artérielle pendant la phase aiguë de l’AVC ischémique. Cependant, l’efficacité de la thrombolyse intraveineuse présente des limites, notamment en cas d’occlusion artérielle proximale [10–12]. En effet, les taux de recanalisation efficace après thrombolyse intraveineuse ne sont que de 20 à 30 %, en cas d’occlusion du segment proximal de l’artère cérébrale moyenne, et de 5 à 8 % pour une occlusion de l’artère carotide interne (Figure 1) [10,11]. Cet impact de la localisation du thrombus sur l’efficacité de la thrombolyse intraveineuse peut s’expliquer par deux facteurs : 1) la taille plus importante des thrombus responsables des occlusions les plus proximales, et 2) la cinétique de la réaction de fibrinolyse qui ne peut excéder une certaine vitesse en fonction de la concentration en t-PA. Cependant, la découverte récente de mécanismes interférant avec l’action fibrinolytique du t-PA et de la plasmine, impliquant notamment l’activation des cellules immunitaires, permet d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à améliorer l’efficacité de la thrombolyse intraveineuse.

thumbnail Figure 1.

Les traitements de recanalisation artérielle à la phase aiguë des accidents vasculaires cérébraux ischémiques. L’accident vasculaire cérébral ischémique est une urgence médicale causée par l’occlusion d’une artère intracrânienne par un thrombus. Son traitement consiste à retirer au plus le thrombus à l’origine de l’occlusion. En raison de critères d’éligibilité stricts, de contreindications et de difficultés d’accès aux traitements, notamment en raison de courtes fenêtres thérapeutiques et de la disponibilité des unités spécialisées, seule une minorité de patients bénéficient des traitements de recanalisation artérielle que sont la thrombolyse et thrombectomie. De plus, ces traitements ne suffisent pas à garantir une bonne reperfusion cérébrale ni un bon pronostic fonctionnel, soulignant la nécessité d’améliorer leur efficacité.

En plus de ces limites, la thrombolyse intraveineuse présente d’autres contraintes majeures : une fenêtre thérapeutique limitée dans le temps (jusqu’à 4 h 30 après la survenue de l’AVC ischémique) et plusieurs contre-indications, ce qui en restreint l’accès à une minorité de patients (10 à 15 %) [13]. Enfin, en induisant la formation de plasmine, capable d’activer différentes métalloprotéases matricielles, la thrombolyse intraveineuse peut entraîner plusieurs complications, dont la principale est la transformation hémorragique de l’AVC ischémique dont elle multiplie le risque par dix.

La thrombectomie mécanique

Introduite en 2015, la thrombectomie mécanique consiste en une approche endovasculaire visant à retirer le thrombus3 par l’intermédiaire d’un « stent-retriever »4 ou d’un dispositif d’aspiration remonté via un cathéter, sous contrôle radioscopique, jusqu’au site de l’occlusion artérielle. Elle offre une option complémentaire à la thrombolyse intraveineuse en cas d’AVC ischémique dû à l’occlusion d’une artère intracrânienne de gros calibre (environ 40 % des AVC ischémiques). Contrairement à la thrombolyse intraveineuse, la thrombectomie mécanique présente des taux de succès de recanalisation artérielle élevés (plus de 80 %). Elle permet également un allongement de la fenêtre thérapeutique jusqu’à 6 heures après l’apparition des symptômes, et même jusqu’à 24 heures chez des patients sélectionnés. Grâce à ses performances, la thrombectomie mécanique seule ou associée à la thrombolyse intraveineuse, en l’absence de contre-indications, constitue désormais le traitement de référence recommandé en France et à l’international pour les patients victimes d’un AVC ischémique dû à l’occlusion d’une artère intracrânienne de gros calibre. La thrombectomie mécanique cérébrale reste néanmoins un acte spécialisé, coûteux et difficilement accessible en urgence à l’ensemble de la population. En France, le nombre de thrombectomies mécaniques pratiquées plafonne, depuis plusieurs années, à environ 7 500 procédures par an, ce qui représente moins de 8 % des patients victimes d’un AVC [14,15]. Ainsi, malgré les progrès apportés par la thrombectomie mécanique, plus de 80 % des patients souffrant d’un AVC restent sans option thérapeutique (Figure 1). Enfin, il est important de noter que, bien qu’indispensable, la recanalisation artérielle ne suffit pas à garantir un bon pronostic chez les patients ayant pu en bénéficier. En effet, 50 % des patients bénéficiant d’une recanalisation artérielle efficace présentent malgré tout une évolution défavorable [16]. De plus, plusieurs études cliniques ont montré qu’indépendamment de la sévérité initiale de l’AVC ischémique, certaines comorbidités comme le diabète, ou la qualité de la circulation collatérale influencent les bénéfices des thérapies de recanalisation artérielle [11,17,18]. Le découplage entre recanalisation artérielle et évolution favorable vient en partie du fait qu’une recanalisation n’équivaut pas systématiquement à une reperfusion cérébrale complète. En d’autres mots, la recanalisation artérielle est nécessaire pour obtenir une reperfusion cérébrale mais pas toujours suffisante. Cela souligne l’importance de mieux comprendre et cibler les mécanismes limitant non seulement l’efficacité de la recanalisation artérielle, en particulier celle de la thrombolyse intraveineuse, mais également la conversion de la recanalisation artérielle en reperfusion cérébrale. Comme développé ci-après, la thromboinflammation figure parmi les mécanismes compromettant à la fois l’efficacité de la thrombolyse intraveineuse, mais également la qualité de la microcirculation collatérale de suppléance et de la reperfusion cérébrale post-recanalisation.

Le concept de thromboinflammation

Historiquement, le terme de thromboinflammation a été introduit pour la première fois en 2004 pour désigner la coopération délétère entre plaquettes, cellules clés de l’hémostase et de la thrombose, et neutrophiles, acteurs centraux de l’inflammation, qui favorise la migration et la prolifération des cellules musculaires lisses au sein de l’intima5 après la pose de stents coronariens, et qui contribue ainsi au rétrécissement de la lumière artérielle, phénomène appelé « resténose intrastent » [19]. D’un point de vue mécanistique, il a été montré que la capacité des plaquettes et des neutrophiles à se recruter mutuellement et à entretenir une inflammation artérielle chronique repose sur l’interaction entre la P-sélectine des plaquettes et son contre-récepteur, le P-SGL1 (P-selectin glycoprotein ligand-1), exprimé par les neutrophiles [19]. Plus récemment, le concept d’immunothrombose a été introduit pour décrire la coopération existante entre les acteurs de l’hémostase et de la thrombose (plaquettes et fibrine), avec les cellules immunitaires (principalement neutrophiles et monocytes), pour circonscrire les infections systémiques et limiter la dissémination des agents infectieux, mais pouvant également conduire aux complications thrombotiques des infections [20]. Malgré des différences conceptuelles subtiles entre la thromboinflammation et l’immunothrombose, ces deux termes soulignent l’importance des interactions et de l’activation mutuelle et réciproque entre les cellules endothéliales, les leucocytes, les plaquettes, et les cascades du complément, de la coagulation et de la fibrinolyse. Il est maintenant reconnu que ces interactions se produisent dans de nombreuses situations physiopathologiques aussi variées que la septicémie, la coagulation intravasculaire disséminée, les cancers, ou les AVC ischémiques. D’un point de vue translationnel, le fait que les cellules immunitaires participent à la thrombose et qu’en retour, les plaquettes et la coagulation interviennent dans les réponses immunitaires innées et acquises, offre des perspectives thérapeutiques nouvelles et innovantes. En effet, ces données impliquent que, dans certaines circonstances, les médicaments antithrombotiques pourraient exercer des effets antiinflammatoires et qu’à l’inverse, les traitements ciblant les cellules inflammatoires, ou leurs effecteurs, pourraient être utiles dans le traitement des maladies thrombotiques. Comme nous allons le voir dans le reste de cet article, l’AVC ischémique illustre pleinement ces opportunités.

Thromboinflammation de la macrocirculation et résistance à la thrombolyse intraveineuse

Le développement de la thrombectomie mécanique comme traitement de recanalisation artérielle en phase aiguë de l’AVC ischémique a permis des avancées notables dans la compréhension des mécanismes de résistance à la thrombolyse intraveineuse, notamment en permettant la récupération des thrombus pour leur analyse. Les toutes premières observations histologiques publiées par le groupe de Jeffrey Saver en 2006 ont montré que, malgré une hétérogénéité importante en termes de forme et de taille, et indépendamment de l’étiologie de l’occlusion (cardioembolique ou artérielle), la majorité des thrombus responsables d’AVC ischémiques partagent les mêmes composants de base, à savoir, des globules rouges, des plaquettes, de la fibrine, mais également des leucocytes (neutrophiles et monocytes), cependant, en proportions très variables [21]. L’absence de cristaux de cholestérol, caractéristiques des plaques d’athérosclérose, dans ces thrombus a également été notée [21]. Depuis, ces premières observations ont été largement confirmées. Au cours des dix dernières années, de nouvelles données ont précisé la composition des thrombus d’AVC ischémiques, en mettant en évidence la prédominance des neutrophiles [22], la présence de réseaux fibrillaires secondaires au réseau de fibrine, avec une prépondérance systématique du facteur de von Willebrand (VWF), une glycoprotéine plasmatique essentielle à l’hémostase et capable de lier les plaquettes et de transporter le facteur VIII [23], ainsi que de la chromatine extracellulaire décondensée, correspondant à des pièges extracellulaires des neutrophiles, ou NETs (neutrophil extracellular traps) [22,24] (Figure 2). D’un point de vue structural, il a été montré que les neutrophiles, les NETs et VWF sont étroitement associés dans des régions dépourvues de globules rouges et organisées autour d’agrégats plaquettaires, formant ainsi des sous-domaines thromboinflammatoires [25,26]. Une caractéristique notable de ces sous-domaines est l’altération du réseau de fibrine qui présente une structure particulièrement dense [25–27], évocatrice de structures amyloïdes [28], contrastant fortement avec les fibres de fibrine éparses et bien individualisées retrouvées dans les zones riches en globules rouges. Ces sous-domaines thromboinflammatoires sont localisés au cœur des thrombus d’AVC ischémiques, sous la forme d’îlots plus ou moins abondants et étendus, intercalés avec des domaines riches en globules rouges [25]. Ils sont aussi présents à la périphérie de thrombus, où ils forment une coque externe d’épaisseur et de continuité variables d’un thrombus à l’autre, et même au sein des segments d’un même thrombus [26–29]. De façon intéressante, des expériences de thrombolyse ex vivo, menées sur des thrombus récupérés de patients, ont montré que ces domaines présentent une résistance à l’action fibrinolytique du t-PA et limitent l’efficacité de la thrombolyse intraveineuse [26]. Cette résistance implique plusieurs mécanismes, démontrés ou supposés. D’une part, la densité du réseau de fibrine, associée à sa configuration amyloïde, est susceptible de réduire la perméabilité du thrombus au t-PA [30]. D’autre part, la structure de la fibrine influençant directement sa sensibilité à la fibrinolyse [31], il est probable que la fibrine amyloïde, récemment dénommée « fibrinaloïde » [28], ait une capacité moindre à stimuler l’activation du plasminogène par le t-PA, et présente une résistance intrinsèque à la plasmine. En plus de ces hypothèses, les fibres de VWF et de chromatine décondensée constituent un squelette fibrillaire secondaire au thrombus qui compenserait, au moins en partie, la perte de fibrine et maintiendrait la cohésion du thrombus, limitant ainsi l’effet de la thrombolyse intraveineuse. Il a en effet été montré, in vitro et in vivo, que les NETs comme le VWF pouvaient participer à la résistance des thrombus au t-PA. En raison de ces observations, il a été proposé que la dégradation de ces composants autres que la fibrine pourrait augmenter l’efficacité de la thrombolyse intraveineuse [32]. Concernant le VWF, deux molécules capables de cliver ou démanteler les multimères de VWF et ayant montré une efficacité antithrombotique et thrombolytique, dans des modèles in vitro et in vivo chez la souris, ont été testées à cet effet. La rhADAMTS13 est une forme recombinante de l’ADAMTS13 (A disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats) humaine, une protéase responsable du clivage spécifique des multimères plasmatiques du VWF qui permet de réduire leur taille et, ainsi, leur pouvoir thrombotique [33] (→).

(→) Voir m/s n° 12, 2011, page 1097

thumbnail Figure 2.

Thromboinflammation et résistance au traitement à la phase aiguë de l’accident vasculaire cérébral ischémique. Les neutrophiles et les NETs (neutrophil extracellular traps) au sein du thrombus responsable de l’occlusion artérielle (1) favorisent la résistance à la thrombolyse intraveineuse en participant, avec les plaquettes, à la formation de la coque dense et à la rétention des principaux inhibiteurs de l’activateur du plasminogène (la protéase nexine 1 [PN1], et l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène 1 [PAI-1]). Les NETs, de même que le facteur Willebrand (VWF), forment par ailleurs un réseau fibrillaire secondaire et alternatif au réseau de fibrine pouvant ainsi compenser les effets de sa dégradation. Au niveau de la microcirculation, l’activation endothéliale, en réponse immédiate à l’ischémie et à l’hypoperfusion, favorise les occlusions capillaires par des neutrophiles (2), et initie une cascade thromboinflammatoire dans la circulation post-capillaire (3). Parmi les évènements précoces de cette cascade figurent la margination et l’activation des neutrophiles et des plaquettes (A), qui activent la coagulation, amplifiant ainsi cette cascade (B), dont l’évolution conduit progressivement à des microthromboses (C). Les occlusions capillaires et post-capillaires secondaires à l’occlusion artérielle initiale favorisent la perte de la zone de pénombre et diminuent l’efficacité des thérapies de recanalisation artérielle, en empêchant la bonne reperfusion cérébrale. L’intervention précoce des molécules d’adhérence dans la cascade thromboinflammatoire pourrait limiter la fenêtre thérapeutique des molécules les ciblant. Le ciblage des amplificateurs de cette cascade (facteurs de coagulation, NETs, VWF, ou des constituants des microthrombus (VWF, fibrine, NETs) bénéficierait potentiellement d’une fenêtre thérapeutique élargie.

La rhADAMTS13 est autorisée en France depuis 2024 dans le traitement du purpura thrombotique thrombocytopénique, une maladie rare définie par un déficit sévère en ADAMTS13. Bien que la rhADAMTS13 ait permis de surmonter la résistance au t-PA dans des modèles de thrombose occlusive chez la souris [23], elle n’a pas démontré de bénéfice concernant la lyse de thrombus responsables d’AVC ischémiques. Il apparaît donc que, pour des raisons qui restent à explorer, le VWF des thrombus d’AVC ischémiques soit résistant à la rhADAMTS13. Des résultats plus encourageants ont été obtenus avec la N,N’-diacetyl-l-cystine (DiNAC), un dimère disulfure de la N-acétylcystéine (NAC). La NAC est déjà utilisée en clinique en cas d’intoxication aiguë au paracétamol, et dans le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive en raison de sa capacité à réduire les multimères de mucine des sécrétions bronchiques. Il a été montré que la NAC, utilisée seule ou en combinaison avec le t-PA, pouvait réduire et démanteler les multimères de grande taille de VWF, un effet lui conférant des propriétés thrombolytiques dans un modèle d’AVC ischémique chez la souris, et, aussi, dans des expériences en chambres de perfusion [34,35]. Il a ensuite été montré que ces effets, initialement attribués à la NAC, seraient principalement dus à la DiNAC qui est présente en quantité variable dans les préparations de NAC [34]. En accord avec ces observations, des expériences de lyse ex vivo de thrombus d’AVC ischémique ont démontré que la DiNAC permettait d’augmenter l’efficacité thrombolytique du t-PA vis-à-vis de ces thrombus [36]. Ces données prometteuses ont conduit à deux études cliniques pilotes visant à tester les effets d’une forme clinique de la NAC, l’hidonac, administrée comme adjuvant du t-PA pendant la phase aiguë des AVC ischémiques [37,38]. Ces études, menées sur des effectifs réduits, ont produit des résultats mitigés. En effet, bien que la première étude ait produit des données rassurantes quant à la sécurité de l’association t-PA/NAC, et même encourageantes d’un point de vue de l’efficacité, avec un meilleur score clinique 24 heures après l’AVC ischémique chez les patients ayant reçu la combinaison t-PA/NAC par rapport aux patients n’ayant reçu que le t-PA [37], la seconde étude a été arrêtée prématurément pour des questions de sécurité soulevées par des complications hémorragiques et le décès de deux patients traités par l’association t-PA/NAC [38]. Il est à noter cependant que ces deux patients présentaient des antécédents de traitement antiplaquettaire, suggérant qu’une meilleure sélection des patients avec une exclusion des sujets les plus à risque de saignement était à envisager pour les études ultérieures. Malgré cet arrêt prématuré, cette étude a néanmoins pu mettre en évidence que la NAC avait entraîné une réduction significative des multimères de grande taille de VWF circulants, confirmant les résultats des études précliniques [38]. Des résultats très prometteurs ont également été obtenus concernant le ciblage des NETs et de l’ADN extracellulaire. En effet, les résultats de plusieurs études convergent pour indiquer que la désoxyribonucléase 1 (DNase-1) recombinante humaine, principe actif du pulmozyme, utilisée pour fluidifier les sécrétions bronchiques dans le traitement de la mucoviscidose, permet d’accélérer d’un facteur deux à trois la thrombolyse des thrombus d’AVC ischémiques par le t-PA [22,24,36,39–42]. Il a été montré que la dégradation des NETs présents avait au moins deux effets favorables à une meilleure thrombolyse : la destruction de l’échafaudage fibrillaire d’ADN extracellulaire [39], mais surtout la potentialisation de l’action fibrinolytique du t-PA et de la plasmine via la levée de mécanismes anti-fibrinolytiques [41]. En effet, les NETs connus pour leurs propriétés pro-thrombotiques, qui repose sur leur capacité à stimuler l’agrégation plaquettaire et la coagulation, possèderaient également des propriétés anti-fibrinolytiques. Ainsi, il a été montré que l’élastase des neutrophiles qui reste associée aux NETs, après leur formation, conserve son activité protéolytique et dégrade le plasminogène et la plasmine [43]. De plus, il a été observé que les NETs présents dans les thrombus d’AVC ischémiques lient l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène-1 (PAI-1) [40], le principal inhibiteur du t-PA. Les NETs favoriseraient donc la rétention du PAI-1 au sein de ces thrombus. L’ensemble de ces résultats combiné à la disponibilité d’une forme médicamenteuse de DNase-1 a conduit au lancement récent de premiers essais cliniques, toujours en cours, visant à déterminer la tolérance et l’efficacité de la DNase-1 administrée pendant la phase aiguë des AVC ischémiques, éligibles aux thérapies de recanalisation artérielle (essais NETs-target NCT04785066 en France et EXTEND-IA DNase NCT05203224 en Australie).

Thromboinflammation de la microcirculation et résistance à la reperfusion cérébrale

Le fait que la recanalisation artérielle soit une condition nécessaire, mais pas suffisante, pour garantir un bon pronostic s’explique en grande partie par la constatation évoquée plus-haut, que la recanalisation artérielle n’équivaut pas à une reperfusion cérébrale complète systématique. Cette situation de reperfusion incomplète malgré une recanalisation artérielle réussie, décrite également dans l’infarctus du myocarde, est appelée phénomène de « no reflow ». Les données expérimentales obtenues dans des modèles animaux d’ischémie-reperfusion cérébrale ont montré que ce phénomène est lié en partie à l’induction d’une cascade thromboinflammatoire dans la microcirculation située en aval de l’occlusion artérielle. C’est d’ailleurs pour décrire cette atteinte microcirculatoire que le terme thromboinflammation a été utilisé pour la première fois au début des années 2010, dans le contexte de l’AVC ischémique [44], plus particulièrement pour souligner le rôle des interactions entre plaquettes, endothélium activé, lymphocytes T, voie contact de la coagulation et activation du système kallicréinekinine, dans la croissance des lésions d’ischémie-reperfusion cérébrales chez la souris. L’utilisation de souris présentant des défauts touchant ces différents acteurs, en raison de déficits génétiques ou de l’utilisation d’agents pharmacologiques, a permis de démontrer que leurs interactions ont des conséquences délétères à la fois thrombotiques (microthrombose) et inflammatoires (œdème et infiltration du parenchyme cérébral par des leucocytes), réduisant la qualité de la reperfusion et favorisant la croissance de la lésion ischémique [44–46]. Même si l’utilisation du terme thromboinflammation dans la physiopathologie des AVC ischémique reste relativement récente, il est important de noter que dès les années 1990, dans une série d’études dans des modèles animaux d’AVC ischémiques, le groupe de Gregory del Zoppo a mis en évidence l’existence d’une réponse impliquant fibrine, plaquettes et neutrophiles dans la microcirculation du territoire cérébral rendu ischémique consécutivement à l’occlusion d’une artère intracrânienne, le plus souvent l’artère cérébrale moyenne [47]. La participation de ces interactions au phénomène de no reflow est illustrée par la présence de neutrophiles, de plaquettes, et de dépôts de fibrine obstruant des capillaires et autres microvaisseaux cérébraux à distance du site d’occlusion artériel initial (Figure 2). Ces résultats ont rapidement conduit à des études montrant que l’inhibition des interactions entre neutrophiles-plaquettes-endothélium activé, par exemple par le blocage de la P-sélectine, de l’E-sélectine ou d’ICAM-1, permet de réduire les lésions d’ischémie-reperfusion cérébrale [48]. Ainsi, les études expérimentales sur la thromboinflammation de la microcirculation cérébrale, lors des AVC ischémiques, ont identifié de nombreuses pistes et cibles thérapeutiques potentielles pour réduire le risque de no reflow et l’atteinte microcirculatoire.

La transposition de ces résultats expérimentaux datant pour certains de plus de 30 ans à la pratique clinique reste néanmoins largement infructueuse. Plusieurs essais cliniques ont échoué à démontrer l’efficacité de traitements visant à inhiber les interactions entre neutrophiles et endothélium, afin de réduire la thromboinflammation cérébrale et d’améliorer le pronostic des patients [48]. Ces résultats négatifs ont eu pour conséquence de réduire considérablement l’intérêt pour ces stratégies et de remettre en question la pertinence clinique d’observations faites majoritairement dans des modèles murins d’ischémie-reperfusion cérébrale. Des explications possibles à ces échecs peuvent cependant être trouvées dans la conception de ces essais cliniques. Tout d’abord, dans tous ces essais, lancés avant le développement de la thrombectomie mécanique, les traitements évalués étaient majoritairement administrés à des patients ne bénéficiant pas de thérapie de recanalisation artérielle. Or, l’essentiel des données de recherche préclinique ont montré les bénéfices des traitements ciblant la thromboinflammation, dans des modèles d’ischémie-reperfusion cérébrale fondés sur une occlusion artérielle transitoire et non pas permanente. L’administration de traitements pensés comme des traitements adjuvants complémentaires de la recanalisation artérielle, à des patients sans recanalisation artérielle, n’était donc pas de nature à favoriser une issue positive à ces essais. L’absence de prise en compte de la cinétique de la réponse thromboinflammatoire à l’ischémiereperfusion cérébrale est aussi susceptible d’augmenter le risque d’échec thérapeutique. Bien que la séquence et la cinétique exactes de la cascade thromboinflammatoire pendant la phase aiguë des AVC ischémiques restent encore à préciser, il ressort clairement des données expérimentales que la thromboinflammation de la microcirculation cérébrale suit une dynamique temporelle, initiée par des événements précoces tels que l’activation endothéliale, l’adhésion plaquettaire et la margination des neutrophiles, et qu’elle évolue progressivement vers des évènements plus tardifs, comme la microthrombose et la transformation hémorragique. La thromboinflammation cérébrale reste le plus souvent présentée comme une composante de la lésion de reperfusion, initiée en réponse à la recanalisation artérielle. Or, la microscopie intravitale appliquée à des modèles murins d’occlusion transitoire de l’artère cérébrale moyenne, a montré que la margination et l’activation des neutrophiles dans la microcirculation, de même que le recrutement des plaquettes et les dépôts de fibrin(ogèn)e qui y sont associés, étaient des réponses immédiates à l’occlusion artérielle et à la chute brutale du débit sanguin cérébral qu’elle entraîne [49,50]. Le caractère précoce de la margination et de l’activation des neutrophiles en réponse à l’ischémie cérébrale a également été confirmé chez l’homme [51,52], et indique une fenêtre thérapeutique potentiellement très courte pour les stratégies visant à prévenir l’adhérence des neutrophiles à l’endothélium activé (Figure 2).

Des considérations du même ordre sont à prendre en compte concernant l’inhibition des voies thromboinflammatoires mises en évidence récemment, et décrites comme étant impliquées dans la cascade thromboinflammatoire microcirculatoire. Ces voies, déduites également d’expériences menées sur des modèles murins d’ischémie-reperfusion cérébrale [46,53], sont celles de la glycoprotéine VI (GPVI) plaquettaire et du facteur Hageman (ou facteur XII). Le ciblage de la GPVI et du facteur Hageman est d’autant plus attractif qu’au contraire des stratégies antiplaquettaires et anticoagulantes classiques, leur inhibition a démontré des effets antithrombotiques sans perturbation de l’hémostase. Toutefois, leur place au sommet de la cascade thromboinflammatoire, combinée à l’importante redondance fonctionnelle concernant les voies d’activation plaquettaire et de la coagulation, notamment en raison de rétrocontrôles positifs impliquant la thrombine, est susceptible de les rendre accessoires pour l’entretien et la propagation de cette cascade à mesure que le délai d’intervention se prolonge (Figure 2). Si l’on considère, en outre, que les AVC ischémiques peuvent survenir en association avec un diabète ou une hyperglycémie aiguë, dont il a été montré qu’ils accéléraient et exacerbaient la thromboinflammation [54], la fenêtre thérapeutique de ces approches pourrait être particulièrement réduite chez certains patients. Idéalement, il conviendrait donc d’administrer les médicaments ciblant ces voies initiatrices de la thromboinflammation le plus tôt possible au cours de la prise en charge, dès la suspicion ou la confirmation d’un AVC ischémique. Le profil de sécurité accru des inhibiteurs de la GPVI et du FXII devrait permettre d’envisager une mise en œuvre précoce de ces traitements pour une plus grande efficacité [55]. Les premiers résultats encourageants récents de l’étude de phase 1b/2a ACTIMIS, dans laquelle le glenzocimab, un nouvel antiplaquettaire ciblant la GPVI, était évalué en association avec des thérapies de recanalisation [56], n’ont pas été confirmés dans les études ACTISAVE et GREEN qui ont suivi. Il est à noter, cependant, que dans ces trois études, le glenzocimab était administré au moment de la thrombolyse intraveineuse ou de la thrombectomie, plusieurs heures en moyenne après la survenue de l’AVC ischémique.

Le ciblage d’effecteurs plus tardifs de la cascade thromboinflammatoire pourrait bénéficier d’une fenêtre thérapeutique plus large et d’une meilleure compatibilité avec les contraintes de la pratique clinique. Parmi les autres cibles et approches thérapeutiques potentielles identifiées dans les modèles animaux d’ischémie-reperfusion cérébrale figurent les NETs et leur dégradation par la DNase-1 (Figure 2). Plusieurs études chez la souris indiquent, en effet, que les NETs, considérés comme des effecteurs plus tardifs de la thromboinflammation de la microcirculation cérébrale, participent aux lésions d’ischémie-reperfusion cérébrale, et que la DNase-1 permet de réduire ces lésions, sans entraîner de complications hémorragiques [57,58]. L’implication des NETs à la fois comme composants des thrombus d’AVC ischémiques et comme effecteurs de la thromboinflammation de la microcirculation suggère donc que la DNase-1 pourrait, non seulement aider à augmenter le taux de succès de la thrombolyse intraveineuse, mais également à accroître les bénéfices cliniques de la recanalisation artérielle. Enfin, les NETs ayant été identifiés comme participant à l’immunosuppression [59] et au risque de récidive [60] post-AVC ischémique, les bénéfices de la DNase-1, ou d’autres stratégies ciblant les NETs ou leur formation dans le traitement des AVC ischémiques, pourraient être encore plus larges.

Conclusion

La meilleure compréhension des mécanismes et des acteurs de la thromboinflammation offre de réelles perspectives et de nombreuses pistes en vue de l’amélioration des thérapies de recanalisation artérielle et de la protection de la zone de pénombre. La détermination et la prise en compte de la fenêtre thérapeutique spécifique aux différentes cibles thromboinflammatoires potentielles, ainsi que des risques éventuels d’interactions médicamenteuses, apparaissent cependant comme des préalables essentiels pour évaluer la faisabilité clinique de telles approches et en maximiser la sécurité et l’efficacité. Les exemples récents des essais ciblant la glycoprotéine VI et le VWF, avec le glenzocimab et la NAC respectivement, soulignent l’importance de ces considérations. L’émergence d’outils d’imagerie moléculaire pour la détection des mécanismes de la thromboinflammation, comme l’activation endothéliale [61], et de la microthrombose cérébrales [62], pourrait s’avérer un atout majeur pour préciser la temporalité de la thromboinflammation au cours de l’AVC ischémique et ainsi aider au raffinement de futurs essais cliniques qui la ciblent.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

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La craniotomie ou craniectomie est une intervention chirurgicale invasive au cours de laquelle une partie du crâne est temporairement retirée pour permettre l’accès au cerveau en vue de l’ablation d’une tumeur, de la réparation d’un traumatisme ou d’autres affections (ndlr).

2

L’anastomose est la communication entre plusieurs nerfs, vaisseaux sanguins ou lymphatiques. Elle permet de créer des voies alternatives de circulation en cas d’obstruction de la voie principale (ndlr).

3

Un thrombus est le produit final de la coagulation sanguine, par l’agrégation plaquettaire et l’activation du système de coagulation humorale (ndlr).

4

Les stent retrievers sont des stents spécifiques, profilés pour la capture des caillots et introduits par voie percutanée dans l’artère obstruée sous contrôle radiologique. Un stent est un petit ressort métallique qui sert à maintenir ouverte une artère malade (ndlr).

5

L’intima (tunica intima, tunique interne) est la plus interne des trois couches formant les artères et les veines. Elle joue un rôle dans l’étanchéité des vaisseaux, et empêche la coagulation du sang (ndlr).

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Les traitements de recanalisation artérielle à la phase aiguë des accidents vasculaires cérébraux ischémiques. L’accident vasculaire cérébral ischémique est une urgence médicale causée par l’occlusion d’une artère intracrânienne par un thrombus. Son traitement consiste à retirer au plus le thrombus à l’origine de l’occlusion. En raison de critères d’éligibilité stricts, de contreindications et de difficultés d’accès aux traitements, notamment en raison de courtes fenêtres thérapeutiques et de la disponibilité des unités spécialisées, seule une minorité de patients bénéficient des traitements de recanalisation artérielle que sont la thrombolyse et thrombectomie. De plus, ces traitements ne suffisent pas à garantir une bonne reperfusion cérébrale ni un bon pronostic fonctionnel, soulignant la nécessité d’améliorer leur efficacité.
Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Thromboinflammation et résistance au traitement à la phase aiguë de l’accident vasculaire cérébral ischémique. Les neutrophiles et les NETs (neutrophil extracellular traps) au sein du thrombus responsable de l’occlusion artérielle (1) favorisent la résistance à la thrombolyse intraveineuse en participant, avec les plaquettes, à la formation de la coque dense et à la rétention des principaux inhibiteurs de l’activateur du plasminogène (la protéase nexine 1 [PN1], et l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène 1 [PAI-1]). Les NETs, de même que le facteur Willebrand (VWF), forment par ailleurs un réseau fibrillaire secondaire et alternatif au réseau de fibrine pouvant ainsi compenser les effets de sa dégradation. Au niveau de la microcirculation, l’activation endothéliale, en réponse immédiate à l’ischémie et à l’hypoperfusion, favorise les occlusions capillaires par des neutrophiles (2), et initie une cascade thromboinflammatoire dans la circulation post-capillaire (3). Parmi les évènements précoces de cette cascade figurent la margination et l’activation des neutrophiles et des plaquettes (A), qui activent la coagulation, amplifiant ainsi cette cascade (B), dont l’évolution conduit progressivement à des microthromboses (C). Les occlusions capillaires et post-capillaires secondaires à l’occlusion artérielle initiale favorisent la perte de la zone de pénombre et diminuent l’efficacité des thérapies de recanalisation artérielle, en empêchant la bonne reperfusion cérébrale. L’intervention précoce des molécules d’adhérence dans la cascade thromboinflammatoire pourrait limiter la fenêtre thérapeutique des molécules les ciblant. Le ciblage des amplificateurs de cette cascade (facteurs de coagulation, NETs, VWF, ou des constituants des microthrombus (VWF, fibrine, NETs) bénéficierait potentiellement d’une fenêtre thérapeutique élargie.
Dans le texte

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