Free Access
Issue
Med Sci (Paris)
Volume 32, Novembre 2016
Les cahiers de myologie
Page(s) 40 - 45
Section Mise au point
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/201632s210
Published online 21 November 2016

Vignette (formes A, B et Z de l’ADN). © Wikipedia. https://fr.wikipedia.org/wiki/Acide_d%C3%A9soxyribonucl%C3%A9ique#/media/File:A-B-Z-DNA_Side_View.png.

Les alpha-dystroglycanopathies (α-DGpathies) forment un groupe hétérogène de maladies génétiques à transmission autosomique récessive dont les manifestations cérébrales et musculaires sont variées et parfois associées à des troubles oculaires [1]. Les formes les plus sévères se déclarent dès le développement fœtal. La mise en évidence d’une lissencéphalie de type II (LISII), lors de l’examen neuro-fœtopathologique, signe le diagnostic chez les fœtus. Les syndromes de Walker Warburg (WWS), de Muscle Eye Brain Disease (MEBD) ou de Fukuyama (FCMD) sont les manifestations post-natales de ces formes fœtales [2]. Les α-DGpathies sans LISII, avec ou sans atteinte cérébrale, sont découvertes au cours des premiers mois de vie pour les patients atteints de dystrophies musculaires congénitales (Congenital Muscular Dystrophy - CMD) ou beaucoup plus tardivement dans le cas des dystrophies musculaires des ceintures (Limb-Girdle Muscular Dystrophy - LGMD).

Le point commun à l’ensemble des α-DGpathies est un défaut de glycosylation d’une glycoprotéine, l’alpha-dystroglycane (α-DG). La glycosylation est une étape post-traductionnelle complexe qui nécessite l’intervention de nombreux éléments au niveau du réticulum endoplasmique ou de l’appareil de Golgi : glycosyltransférases, enzymes impliqués dans la synthèse des sucres activés et dans leur transport membranaire, etc. En effet, la synthèse des chaînes glycanes répond à une machinerie très précise où chaque protéine a un rôle défini avec une grande spécificité d’action, de localisation et d’ordre d’intervention. Parmi les différents types de glycosylation, la O-mannosylation est limitée à quelques glycoprotéines chez les mammifères [3].

L’α-DG est porteuse de nombreuses chaînes glycanes dont des chaînes O-mannosylées. Celles-ci jouent un rôle essentiel au niveau du complexe dystrophine-glycoprotéines, en reliant les filaments d’actine du cytosquelette à la matrice extracellulaire [4]. Elles servent de récepteurs pour les protéines de la matrice extracellulaire possédant des domaines « G-laminine », comme, par exemple, la laminine dans le sarcolemme, la neurexine au niveau du cerveau ou l’agrine au niveau de la jonction neuromusculaire [5]. Michele et al. ont montré un lien évident entre un défaut de glycosylation de l’α-DG et l’altération de la migration neuronale ou le développement d’une dystrophie musculaire [6]. Le déficit spécifique de O-mannosylation à l’origine de ce groupe de maladies peut être mis en évidence par Western blot ou par immunohistochimie à partir d’une biopsie musculaire des patients, à l’aide d’anticorps spécifiques.

Ces dernières années, la découverte de nouveaux gènes en lien avec les α-DGpathies a conduit à reconsidérer la structure des chaînes O-mannosylées de l’α-DG. Ainsi, à côté de la structure initialement décrite M1, Yoshida-Moriguchi et al. [7] ont proposé en 2013, l’existence de deux autres structures glycaniques (=core), M2 et M3 (Figures 1A, 1B, 1C). Très récemment, la structure M3 a pu ainsi être complétée avec la description d’une séquence répétée de deux sucres (résidus xylosyles et glucuronyles) nommée « matriglycan » (Figure 1E) [8, 9].

thumbnail Figure 1.

La O-mannosylation de l’ α-DG. A-B-C. Structure des cores M1, M2, M3. Les sucres sont indiqués par un symbole coloré suivant les règles de représentation conventionnelle [57] ; les enzymes impliquées dans chacune des étapes de la synthèse de ces chaînes O-mannosylées sont indiquées en violet. D-E. Synthèse des sucres activés. D.  Synthèse du Dol P-Man. E.  Synthèse du ribose 5-P (schéma adapté de Praissman et al. [9]).

Ces découvertes ont permis de compléter le lien entre l’ensemble des gènes identifiés à ce jour et les α-DGpathies.

Gènes associés aux alpha-dystroglycanopathies

Aujourd’hui, 18 gènes (Tableau I) codant différents types de protéines sont impliqués dans les différentes formes cliniques d’α-DGpathies.

Tableau I.

Liste des gènes impliqués dans les α-DGpathies à ce jour.

Dans ce groupe de pathologies, il n’existe aucune corrélation phénotype/génotype stricte : un même gène peut être incriminé dans des formes cliniques plus ou moins sévères. Le type de mutation, ainsi que l’association des mutations entre elles, sont à prendre en compte dans la sévérité de l’atteinte clinique des patients.

Selon le gène impliqué, les α−DGpathies sont réparties en deux catégories, primaires et secondaires. Des mutations du gène DAG1 qui code la partie protéique du dystroglycan (sous-unités α et β) définissent l’α-DGpathie primaire ; seulement quelques patients sont rapportés à ce jour [10, 11]. Les α-DGpathies secondaires sont donc très majoritaires. Elles sont liées à des mutations sur des gènes intervenant dans la glycosylation de type O-mannosylation de l’α−DG.

Gènes impliqués dans la synthèse des cores M1 /M2 /M3

Les protéines POMT1 et POMT2, codées respectivement par les gènes POMT1 et POMT2, forment un complexe enzymatique (Protein O-Mannosyl Transferase) catalysant le transfert d’un résidu mannose d’un Dol-P-Man sur un site de O-glycosylation (sérine ou thréonine) de la chaîne peptidique de α−DG. [12].

Ces gènes impliqués dans la première étape de la synthèse des chaînes O-mannosylées sont souvent identifiés dans les formes sévères d’α-DGpathies [13, 14]. Ils sont mis en cause dans près de la moitié des cas fœtaux [2]. Toutefois, ils ont également été identifiés, notamment POMT2, dans des formes moins sévères de type CMD [15] ou même LGMD [14, 16].

Les gènes POMGNT1 et GTDC2 codent respectivement les Protein O-mannosyl N-acétyglucosaminyltransférases 1 et 2 (POMGNT1 et POMGNT2) impliquées dans l’ajout d’un résidu N-acétyglucosaminyl par liaison β1-2 pour POMGNT1 dans le cis-Golgi (cores M1 et M2 ; Figures 1A et 1B) [17] ou par liaison β1-4 dans le réticulum endoplasmique pour POMGNT2 (core M3 ; Figure 1C ) [7]. Le gène POMGNT1 est le gène historique des MEBD identifié initialement dans la population finlandaise [18]. Il est également impliqué dans des cas de LISII fœtale [2]. Le gène GTDC2 est, pour sa part, impliqué dans des formes de LISII sévères, dans des cas de WWS post-natal ou des formes moins sévères de LGMD [19].

Enfin, un cinquième gène, B3GALNT2, code une glycosyltransférase du réticulum endoplasmique. Cette enzyme fixe un résidu N-acétygalactosaminyl via une liaison β-1,3 sur le résidu N-acétyglucosaminyl du core M3 [7]. À ce jour, moins d’une dizaine de patients CMD, tous avec atteinte neurologique [20, 21], et une dizaine de fœtus (données personnelles) ont été diagnostiqués comme porteurs de mutations sur ce gène.

Gènes impliqués dans la synthèse du « matriglycan »

Les gènes LARGE, B4GAT1 et TMEM5 jouent un rôle dans la synthèse du matriglycan (Figure 1C). Le gène TMEM5 code une xylosyltransférase alors que le gène B4GAT1 code une β1-4 glucuronyltransférase. La protéine LARGE a une double activité xylosyl- et glucuronyl-transférase [22] et son action n’est possible qu’après intervention des transférases codées par TMEM5 et B4GAT1 [23].

Cette structure de sucres répétés assure le lien entre l’α-DG et les domaines G-Laminine et elle est essentielle au rôle de l’α-DG [24, 25].

Il semblerait que LARGE puisse réguler la synthèse des chaînes glycanes ; des études proposent même un rôle thérapeutique possible pour cette enzyme [26].

Des mutations sur les gènes LARGE, B4GAT1 et TMEM5 ont été identifiées chez un nombre restreint de patients ; une quinzaine de patients pour LARGE et TMEM5 avec des formes cliniques variables (formes fœtales [27, 28], WWS, CMD ou LGMD [2934]). À ce jour, seulement deux familles WWS [35, 36] ont été identifiées en lien avec des mutations sur le gène B4GAT1.

Gènes impliqués dans la liaison entre le « matriglycan » et le core M3

La nature exacte de la liaison matriglycan/core M3 est encore à préciser, mais les éléments suivants ont été confirmés.

Le gène SGK196 (= POMK) code une O-mannosyl kinase qui fixe un phosphore (en position 6) sur le mannose du core M3 [7]. La synthèse du matriglycan n’est possible qu’après cette phosphorylation spécifique du core M3. Des mutations du gène SGK196 ont été recherchées et identifiées suite à l’identification du rôle de cette protéine dans la synthèse des chaînes O-mannosylées. Ce gène semble être impliqué dans les différentes formes cliniques d’α-DGpathies (formes fœtales LISII et des WWS aux LGMD) [7, 37, 38].

L’identification récente de la présence de deux sucres de type ribitol 5-phosphate en amont du matriglycan résultant de l’action des protéines codées par les gènes FKRP et FKTN [9]. La fonction de ces deux protéines est restée longtemps inconnue même si le lien entre FKRP, FKTN et α−DGpathies était avéré depuis plus de 10 ans. FKRP et FKTN sont en fait deux ribitol-phosphate transférases qui permettent le transfert des deux résidus ribityle à partir de CDP-ribitol sur la chaîne M3, débutant ainsi le matriglycan.

Le gène FKTN (fukutin) a été initialement identifié dans la population japonaise au siècle dernier. L’insertion d’un rétrotransposon de 3 kb dans la région 3’UTR est responsable du syndrome de Fukuyama (FCMD), représentant la deuxième cause de dystrophie musculaire au Japon [39]. Cette mutation fondatrice explique le nombre de cas importants au Japon. Aujourd’hui, d’autres mutations ont été identifiées un peu partout dans le monde et sont responsables de CMD ou de LGMD avec atteinte cardiaque possible [14, 33, 40].

Le gène FKRP (fukutin related protein) a été identifié dans les α-DGpathies en 2001 [41].C’est aujourd’hui le gène le plus fréquent dans les α-DGpathies post-natales, notamment du fait de la présence d’une mutation fréquente dans la population (c.826C>A ; p.Leu276Ile) [41, 42] qui, à l’état homozygote, est associée aux LGMD2I (faiblesse musculaire proximale, hypertrophie des mollets et de la langue). Les autres combinaisons de mutations sont associées à d’autres types de LGMD2 ou à des phénotypes plus sévères de type CMD, MEBD, etc. [43, 44].

Récemment, il a été montré que la synthèse du CDP-Ribitol (Figure 1E), substrat pour FKRP et FKTN, est catalysée par une enzyme codée par le gène ISPD [9, 45]. Ce gène avait été identifié par différentes équipes dès 2013, à partir d’études sur des patients LISII [28] ou WWS [46, 47]. Des mutations du gène ISPD avaient ensuite également été identifiées chez des patients avec une clinique moins sévère, parfois sans atteinte neurologique, à l’image de ce qui est constaté pour les patients FKRP. La relation entre ISPD et la synthèse des chaînes O-mannosylées n’avait pu être démontrée à l’époque malgré le nombre de cas d’α-DGpathies porteurs de mutations sur le gène ISPD. La compréhension de la fonction d’ISPD amène à évoquer une possible supplémentation en produit de la réaction défaillante comme une voie thérapeutique future.

Gènes intervenant dans le métabolisme du mannose

Certains patients avec α-DGpathies sont porteurs de mutations sur des gènes intervenant dans le métabolisme du mannose, plus précisément dans la synthèse du dolichol P-mannose (Dol-P-Man), substrat pour les mannosyltransférases POMT1 et POMT2. DOL-P-Man est synthétisé par le complexe Dol-P-Man synthase formé par les enzymes DPM1, DPM2 et DPM3 (codées par les gènes DPM1, DPM2, DPM3) après phosphorylation du dolichol par une dolichol-kinase codée par le gène DOLK [48] (Figure 1D).

Ces gènes étaient, jusqu’à peu, associés uniquement à des patients CDG (Congenital Disorder of Glycosylation) dont la physiopathologie est liée à des anomalies de la N-Glycosylation.

Récemment, leur implication a aussi été montrée dans les anomalies de O-mannosylation suite à l’identification de patients avec un déficit en α-DG et une atteinte musculaire (mutation du gène DPM2 chez un patient avec une dystrophie musculaire [49] ; mutation des gènes DOLK[50] ou DPM1 [51] chez des patients avec cardiomyopathie dilatée ; mutation du gène DPM3 chez un patient présentant une clinique mixte dystrophie musculaire et CDG [52]).

L’étape commune de synthèse des sucres activés nécessaires à la synthèse des chaînes N- ou O- glycanes, dont le Dol P-Man permet de comprendre le lien entre CDG et α-DGpathies, deux groupes de pathologies associées à des anomalies de glycosylation.

Le dernier gène connu impliqué dans les α-DGpathies est le gène GMPPB dont la protéine participe à la synthèse du GDP-Man à partir de GTP et Man-1-phosphate (Figure 1D) [53]. Le GDP-Man est à l’origine du Dol P-Man, substrat des mannosyltransférases qui vont initier la synthèse des cores M1, M2 et M3. Une dizaine de patients CMD ou LGMD [54, 55] porteurs de mutations sur ce gène ont été rapportés à ce jour. Alors que ce gène est impliqué dans la synthèse du GDP-Man, et donc du Dol P-Man, de la même manière que DPM1, DPM2 et DPM3, aucun patient ayant une présentation clinique de type CDG n’a été décrit comme porteur de mutations sur GMPPB.

Profil moléculaire des α-DGpathies en France

En France, le nombre de patients porteurs de mutations sur FKRP est du même ordre de grandeur que celui des patients porteurs de mutations sur tous les autres gènes associés aux α-DGpathies.

Dans la population fœtale LISII, les gènes POMT1, POMT2, TMEM5 et POMGNT1 sont les plus fréquemment impliqués. Chez les sujets porteurs de dystrophies musculaires, les gènes mutés sont le plus souvent FKRP, POMGNT1, POMT1et POMT2 chez les enfants, et majoritairement FKRP chez les adultes (données personnelles).

Gènes candidats

A ce jour, l’étude des gènes impliqués n’a pas permis d’identifier de mutations chez un certain nombre de patients avec une α-DGpathie. Il est possible que d’autres protéines/gènes intervenant dans la synthèse des chaînes O-mannosylées soient identifiées ultérieurement. L’un pourrait être le gène LARGE2 qui agirait conjointement avec LARGE [22, 56]. Tout comme le gène GnT-Vb codant une O-mannosyl N-acétyglucosaminyltransférase spécifiquement exprimée au niveau du cerveau et impliquée dans la synthèse de la forme bi-antennée du core M2.

Toutefois, de notre expérience actuelle, le diagnostic moléculaire des LISII fœtales est désormais systématiquement posé par l’identification de mutations sur l’un des 18 gènes répertoriés dans les α-DGpathies, laissant supposer que peu de nouveaux gènes majeurs seront identifiés dans les formes sévères d’α-DGpathies à l’avenir. Un certain nombre d’α-DGpathies moins sévères restent encore néanmoins sans gène identifié.

Conclusion

Historiquement, seulement six gènes étaient liés à la glycosylation de l’α-DG (trois codant des glycosyltransférases : POMT1, POMT2, POMGNT1 et trois codant des protéines dont le rôle est longtemps resté inconnu : LARGE, FKRP et FKTN). L’exploration de ces six gènes ne permettait pas d’expliquer l’ensemble des cas de déficit en α-DG, d’où le fait qu’un certain nombre de patients sont longtemps restés sans diagnostic moléculaire. Il a fallu attendre l’essor de nouvelles technologies de séquençage haut débit (NGS) et notamment le développement de l’« exome » (séquençage de l’ensemble des régions codantes du génome) pour passer à une nouvelle étape dans la connaissance de ces pathologies. En effet, à partir de 2012, l’identification de nouveaux gènes a permis de décrire l’existence de nouvelles structures de chaînes 0-mannosylées portées par l’α-DG, et, par conséquent de nouvelles voies de synthèse de ces chaînes glycanes.

Du fait de la grande hétérogénéité clinique et génotypique des α-DGpathies, les patients avec une anomalie de l’α-DG musculaire sont de parfaits candidats pour une exploration moléculaire par NGS via des panels ciblés comportant l’ensemble des gènes impliqués dans la O-mannosylation de l’α-DG. La Figure 2 résume la stratégie diagnostique actuellement suivie. Toutefois, si le déploiement de l’exome a indéniablement permis d’améliorer l’efficacité du diagnostic moléculaire des α-DGpathies, un des enjeux des prochaines années sera de ne pas perdre l’expertise acquise dans ce domaine particulier du métabolisme, comme pourrait le faire craindre la multiplication des panels généralistes de séquençage NGS.

thumbnail Figure 2.

Stratégie de diagnostic moléculaire des α-DGpathies.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article

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Liste des tableaux

Tableau I.

Liste des gènes impliqués dans les α-DGpathies à ce jour.

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

La O-mannosylation de l’ α-DG. A-B-C. Structure des cores M1, M2, M3. Les sucres sont indiqués par un symbole coloré suivant les règles de représentation conventionnelle [57] ; les enzymes impliquées dans chacune des étapes de la synthèse de ces chaînes O-mannosylées sont indiquées en violet. D-E. Synthèse des sucres activés. D.  Synthèse du Dol P-Man. E.  Synthèse du ribose 5-P (schéma adapté de Praissman et al. [9]).

Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Stratégie de diagnostic moléculaire des α-DGpathies.

Dans le texte

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