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Home All issues Volume 31 / No 10 (Octobre 2015) Med Sci (Paris), 31 10 (2015) 841-852 Full HTML
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Issue
Med Sci (Paris)
Volume 31, Number 10, Octobre 2015
Page(s) 841 - 852
Section M/S Revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20153110010
Published online 19 October 2015

© 2015 médecine/sciences – Inserm

Les trois entités de lymphome T périphérique (LTP) les plus fréquentes sont le lymphome angio-immunoblastique T (LAIT), le lymphome T périphérique non spécifié (LTP-NS) et le lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC).

Le LAIT représente, par ordre de fréquence, le deuxième lymphome T périphérique au monde [1] et le premier en Europe de l’Ouest (un tiers des LTP) [2]. Les LTP-NS sont considérés comme les plus hétérogènes des LTP. Leur diagnostic est en réalité un diagnostic d’exclusion des autres LTP. Les LAGC comprennent deux sous-types bien distincts : ceux qui sont associés à un réarrangement du gène ALK 2 et expriment la protéine ALK (ALK+) et ceux qui ne l’expriment pas (ALK-).

Les LAIT, LTP-NS et LAGC ALK- sont associés à une survie globale d’environ 30 % à 5 ans [3]. À l’inverse, les LAGC ALK+ se caractérisent par une bonne réponse aux traitements chimiothérapiques conventionnels, et un bon pronostic [3–5] (Tableau I).

Lymphome T angio-immunoblastique

Présentation clinique et caractéristiques des cellules tumorales

Les LAIT affectent le plus souvent des patients d’âge médian entre 60 et 70 ans et se présentent cliniquement par des adénopathies généralisées, une hépatosplénomégalie, des signes généraux (fièvre, perte de poids) et éventuellement d’autres manifestations systémiques telles qu’une éruption cutanée ou des arthralgies. Sur le plan biologique, une hypergammaglobulinémie polyclonale et une anémie hémolytique auto-immune sont fréquemment retrouvées.

Les ganglions des LAIT se caractérisent sur le plan histologique par un infiltrat réactionnel important au sein duquel sont identifiés des lymphocytes tumoraux T de taille petite à moyenne. Cet infiltrat se compose aussi d’histiocytes, de cellules épithélioïdes, d’éosinophiles, de plasmocytes et de grandes cellules B souvent infectées par l’EBV (Epstein-Barr virus) [6]. Une hyperplasie des veinules post-capillaires et une prolifération périvasculaire des cellules folliculaires dendritiques sont également des éléments en faveur du diagnostic [6].

Les cellules tumorales de LAIT sont des lymphocytes CD4+CD8-αβ+ n’exprimant que faiblement le CD3, le CD4 ou le CD7 [3]. Elles expriment fréquemment des marqueurs du centre germinatif comme le CD10 [7] et BCL6 [8], et des marqueurs caractéristiques des lymphocytes T folliculaires helper (TFH), tels que la chimiokine CXCL13, les molécules de surface PD1, ICOS, CD200, SAP, et les facteurs de transcription CMAF et ASCL2 [9–13]. Les TFH sont des cellules CD4+CD57+CXCR5+CCR7- présentes dans les centres germinatifs des ganglions ; elles y aident les lymphocytes B lors des dernières étapes de leur maturation [14]. Les études transcriptomiques ont confirmé les résultats de l’immunohistochimie en montrant une signature moléculaire commune entre cellules de LAIT et TFH, suggérant une parenté entre ces deux types cellulaires [15, 16]. Ces observations ont un intérêt pour le diagnostic et la classification. En effet, les marqueurs de TFH, CXCL13, PD1 ou ICOS, sont validés en tant que nouveaux biomarqueurs des LAIT et permettent en particulier de distinguer ce lymphome d’autres entités de LTP [17, 18].

Anomalies cytogénétiques

Des aberrations chromosomiques clonales sont observées dans plus de 90 % des cas, principalement des trisomies touchant les chromosomes 5 ou 21, un gain du 3q, du 5q et une perte du 6q [19]. Des translocations impliquant le locus du TCR (récepteur à l’antigène des lymphocytes T) sont retrouvées chez 15 % des patients [20].

Mutations ponctuelles observées dans les LAIT

Récemment, des mutations récurrentes des gènes régulateurs de la méthylation de l’ADN, TET2 [21] et DNMT3A, et du gène IDH2, ont été identifiées chez ces patients.

Les mutations de TET2 sont observées chez environ 60 à 70 % des patients [22–27] et 2 de ces mutations sont présentes dans presque la moitié des cas [22, 23]. Elles sont réparties sur la totalité du gène et sont de nature inactivatrice (mutations des sites d’épissage, mutations non-sens, faux-sens dans des régions conservées dans l’évolution).

Les mutations de DNMT3A surviennent chez 20 à 30 % des patients et sont quasiment toujours associées aux mutations de TET2 [23–25, 27].

IDH2 est muté au niveau du codon R172 chez 20 à 30 % des patients [22, 25, 28], et ces mutations sont souvent associées à celles de TET2 [22, 23]. Les mutations d’IDH2 ont pour effet d’inhiber indirectement les oxydases dépendantes du 2-oxoglutarate et du fer, telles que les protéines de la famille TET [29].

Une mutation récurrente du gène RHOA (G17V) est observée chez environ 70 % des patients [24, 25, 30]. Elle est fréquemment associée aux mutations de TET2 et de DNMT3A [24, 25]. La protéine RHOA fait partie de la famille des petites GTPases qui passent d’un état inactif lié au GDP à un état actif lié au GTP. Elle est impliquée dans nombre de processus cellulaires via l’activation de voies de signalisation variées. Fonctionnellement, la mutation RHOA G17V semble exercer un effet dominant négatif sur l’activité de la protéine normale, aboutissant à une perte de fonction [24, 25, 30]. L’analyse transcriptomique montre que la mutation RHOA G17V est associée à l’activation de voies de signalisation telles que MAPK/ERK, PI3K/AKT, KRAS, RAC1, ou encore la voie alternative d’activation de NFκB [30, 31].

D’un point de vue pronostique, les mutations de TET2 sont associées à une moins bonne survie sans progression [22], mais aucune des anomalies génétiques associées aux LAIT (TET2, DNMT3A, IDH2, RHOA G17V) n’a d’impact discernable sur la survie globale [22, 23, 25, 31].

D’autres anomalies moléculaires sont moins fréquentes (voir Tableau II pour une liste de l’ensemble des mutations identifiées dans les LAIT), mais elles sont potentiellement intéressantes pour la compréhension des mécanismes de transformation et le développement de thérapies ciblées.

Des mutations de FYN sont observées dans 3 % des cas [24] et conduisent à une activation de la protéine. FYN appartient au groupe des tyrosines kinases SRC et joue un rôle important dans la signalisation du TCR et l’activation lymphocytaire T. La croissance des cellules exprimant les mutants FYN est inhibée par le dasatinib, un inhibiteur pharmacologique des SRC kinases [24].

Une inactivation biallélique du gène B2M codant la β-2 microglobuline a été rapportée chez un patient [24]. Elle est retrouvée dans 30 % des cas de lymphomes B diffus à grandes cellules, et permet aux cellules d’échapper à l’immunosurveillance tumorale [32].

Enfin, des mutations activatrices de JAK2 et STAT3 et des mutations perte de fonction de CCND3, EP300, PRDM1, TNFSF9 et ETV6 sont observées chez moins de 5 % des patients [23]. Des mutations faux-sens de TP53 sont présentes dans 5 % des cas [23].

Tableau II.

Mutations identifiées dans les LAIT et LTP-NS. Les données de ce tableau correspondent aux références [22–28, 30]. ND : non déterminé ; TNF : tumor necrosis factor.

Modèle d’oncogenèse

ll existe une très forte corrélation entre la présence des mutations RHOA G17V et celle des mutations TET2 et IDH2 [24, 25]. Si les mutations TET2 et DNMT3A peuvent être observées dans d’autres cellules hématopoïétiques matures que les lymphocytes T [25], et même dans des progéniteurs hématopoïétiques multipotents [23, 26, 27], la mutation RHOA G17V, elle, est restreinte à la population tumorale [24, 25]. Ceci suggère que les premières surviennent avant celles de RHOA et d’IDH2 dans l’histoire naturelle de la maladie [25].

Le processus de pathogenèse semble donc comporter deux étapes principales : un (ou plusieurs) événement(s) (par exemple les mutations de TET2 et/ou DNMT3A) affectant des progéniteurs hématopoïétiques précoces entraînerait la dominance du clone muté, à l’origine d’une hématopoïèse anormale ; puis une deuxième série de mutations (par exemple mutations de RHOA, FYN, ou IDH2), survenant secondairement et possiblement dans des cellules plus matures, conduiraient au phénotype de LAIT (Figure 1).

thumbnail Figure 1.

Modèle de lymphomagenèse des LAIT et LTP-NS TFH-like. CSH : cellule souche hématopoïétique. M : myéloïde ; L : lymphoïde ; LyT : lymphocyte T.

De façon intéressante, les mutations de TET2, DNMT3A, IDH2 sont également observées dans les hémopathies myéloïdes (non lymphoïdes) [33]. Or, certains patients porteurs de mutations de TET2 et/ou DNMT3A présentent, séquentiellement ou de façon concomitante, un lymphome T et un syndrome myélodysplasique [27]. Ces différentes observations suggèrent des voies de transformation communes aux lymphoproliférations T et aux hémopathies myéloïdes.

Outre les anomalies intrinsèques à la cellule tumorale, le microenvironnement semble également jouer un rôle important dans la pathogenèse de cette maladie puisque près de 90 % de la signature moléculaire caractérisée dans les échantillons de LAIT (sans sélection préalable des cellules tumorales) proviennent des cellules non tumorales [6]. Il existe en effet un réseau complexe d’interactions entre les cellules tumorales de LAIT et les cellules composant le microenvironnement [34–36]3. La modulation du microenvironnement pourrait donc aussi faire partie des stratégies thérapeutiques dans le LAIT.

Lymphome T périphérique non spécifié

Présentation clinique et caractéristiques des cellules tumorales

Les LTP-NS concernent souvent des patients de plus de 70 ans et la présentation clinique est variée, le plus souvent sous forme d’adénopathies généralisées, mais un envahissement extraganglionnaire (moelle osseuse, peau, foie, poumons ou tube digestif) est fréquent. Biologiquement, on peut observer une éosinophilie et un syndrome d’activation macrophagique.

Dans les ganglions de LTP-NS, les cellules tumorales sont le plus souvent de type CD4+CD8-αβ+CD7-. L’EBV peut être détecté dans une proportion variable de cellules tumorales ainsi que dans des cellules B adjacentes. Une augmentation de la vascularisation et une éosinophilie peuvent également être observées [3, 6].

Sur le plan transcriptomique, les cellules de ces lymphomes semblent se rapprocher de cellules CD4+ ou CD8+ activées : elles se caractérisent par une sous-expression de gènes associés à la prolifération, à l’apoptose, à l’adhésion cellulaire et au remodelage de la matrice extracellulaire, et par une surexpression de la voie PDGFRα [37]. Certains profils semblent corrélés à la survie des patients : la surexpression de la voie NFκB est associée à un bon pronostic [38], contrairement à la surexpression d’une signature de prolifération qui, elle, est de mauvais pronostic [39]

On distingue plusieurs sous-entités de LTP-NS. Les LTP-NS dits « cytotoxiques » se caractérisent par l’expression de marqueurs tels que TIA1, granzyme B et perforine [40], et sont associés à un moins bon pronostic [40]. Les LTP-NS de phénotype TFH (expression de CD10 et PD1, prolifération de cellules folliculaires dendritiques CD21+ et/ou CD23+, présence de grandes cellules B positives pour l’EBV [22]) correspondent à un groupe frontière avec les LAIT et se caractérisent par une signature moléculaire enrichie en gènes TFH [15, 16, 41].

Enfin, deux autres sous-groupes ont été récemment été identifiés : l’un regroupe des lymphomes exprimant une signature dite GATA3 avec une surexpression des gènes cibles de ce facteur de transcription, CCR4, IL18RA, CXCR7 et IK (IK cytokine, down regulator of HLA II) ; l’autre exprime une signature dite TBX21, que caractérise une surexpression des gènes cibles CXCR3, IL2RB, CCL3 et IFNg [42]. Le rôle de ces anomalies dans la transformation tumorale est mal connu. GATA3 stimulerait la production de cytokines telles que l’IL(interleukine)-10, l’IL-4 et l’IL-13. Ceci conduirait au développement d’un microenvironnement permissif pour la croissance tumorale via la polarisation des macrophages en macrophages alternatifs de type M2 protumoraux. De plus, GATA3 est connue pour stimuler directement la survie des cellules Th2 et des cellules T CD8+ [43]. Le profil d’expression du groupe GATA3 se caractérise également par un enrichissement en signatures mTOR, MYC et PI3kinase, alors que le groupe TBX21 exprime un profil CD8+ et des signatures IFNa/b/g et NFk B [42]. De façon intéressante, les signatures moléculaires GATA3 et TBX21 sont tout à fait corrélées à la surexpression des protéines correspondantes en immunohistochimie, ce qui pourrait constituer un outil intéressant en routine pour classer les LTP-NS [42].

Les patients atteints d’un LTP du premier sous-groupe GATA3 ont une moins bonne survie (survie globale à 5 ans de 19 %) que ceux du second groupe LTP-NS TBX21 (survie globale à 5 ans de 38 %) [42, 43].

Anomalies cytogénétiques

L’étude cytogénétique des LTP-NS retrouve fréquemment des caryotypes complexes. La première translocation à avoir été décrite dans ces lymphomes est la translocation (5;9)(q33;q22), qui fusionne le gène ITK situé sur le chromosome 5 avec le gène SYK localisé sur le chromosome 9 [44]. Cette translocation semble associée au variant rare que constitue le LTP-NS folliculaire puisqu’elle est observée chez 20 % des patients présentant ce sous-type [45]. Elle a toutefois été rapportée récemment dans de rares cas de LAIT [46]. La protéine de fusion résultante est une tyrosine kinase active dont le rôle oncogénique a été établi in vivo. En effet, les souris surexprimant la fusion ITK-SYK développent des lymphomes qui ressemblent aux LTP-NS [44]. Une étude avait observé, et ce en dehors de toute translocation, une phosphorylation et une activation de SYK dans plus de 90 % des cas de LTP tous types confondus [47], mais cette fréquence n’a pas été confirmée par d’autres groupes [48, 49].

Les translocations impliquant le locus du TCR sont très rares dans les LTP-NS [17]. Une translocation impliquant le locus 6p25, la t(6;14)(p25;q11.2), et fusionnant le gène IRF4 au locus du TCR [50], a été rapportée chez deux patients atteints de LTP-NS avec phénotype « cytotoxique ».

Enfin, les déséquilibres observés en CGH (comparative genomic hybridization) diffèrent de ceux retrouvés dans les LAIT ou les LAGC. Il s’agit de gains récurrents des 1q, 3p, 5p, 7q, 8q, 17q et 22q et de pertes des 6q, 10p et 13q [19, 51, 52].

Mutations ponctuelles observées dans les LTP-NS

Les mutations de TET2 sont identifiées chez 20 à 40 % des patients atteints de LTP-NS [22, 24–26] ; leur fréquence est particulièrement élevée, environ 60 %, dans le sous-groupe des LTP-NS de phénotype TFH [22].

Les mutations de DNMT3A sont retrouvées dans 15 à 25 % des cas LTP-NS [24, 25, 27].

La mutation RHOA G17V est retrouvée chez environ 20 % des patients [24, 25] et, compte tenu de son association aux mutations de TET2, elle est également plus fréquemment observée dans les LTP de phénotype TFH (≈ 60 %) [25].

L’observation d’anomalies moléculaires communes dans les lymphomes LAIT et LTP-NS de phénotype TFH renforce l’hypothèse d’une ontogenèse commune de ces deux entités (Figure 1) ; elle peut aussi suggérer que les LTP-NS TFH-like correspondent en réalité à des formes de LAIT riches en cellules tumorales.

À la différences des LAIT, aucune mutation d’IDH2 n’est observée dans les LTP-NS [24, 25, 28]. FYN et CD58 sont mutés chez respectivement 6 % et 9 % des patients [24] et, de façon plus anecdotique, des mutations de ATM, CDKN2A, PRKD2, RHOT2 et SMARCAL1 sont rapportées, mais leur fréquence est inférieure à 2 % [24].

Les mutations identifiées dans les LTP-NS sont rapportées dans le Tableau II .

Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK+ et ALK−

LAGC ALK+

Les LAGC ALK+ touchent principalement des enfants et de jeunes adultes et se caractérisent cliniquement par de nombreuses adénopathies, des atteintes extra-ganglionnaires fréquentes (peau, os et tissus mous) et la présence de symptômes généraux (fièvre, perte de poids, sueurs nocturnes).

Les cellules tumorales sont des cellules de très grande taille, de phénotype ALK+CD30+EMA+, avec un profil CD3- ou CD3+ et une perte fréquente des antigènes lymphocytaires T, alors qu’elles expriment les molécules des grains cytotoxiques4 comme TIA-1, granzyme B et perforine [3].

Sur le plan cytogénétique, les LAGC ALK+ se caractérisent par une translocation impliquant le gène ALK (localisé en 2p23) qui signe le diagnostic. La première décrite, qui est également la plus fréquente, est la translocation t(2;5)(p23;q35) qui fusionne le gène ALK au gène NPM codant la nucléophosmine [53, 54]. D’autres partenaires d’ALK ont par la suite été rapportés [15, 17, 55] (Tableau III). Outre les translocations impliquant le gène ALK, les LAGC ALK+ peuvent présenter d’autres anomalies cytogénétiques telles que des pertes en 4q13-q28, 6q13-q22, 11q14-q23, et 13q, et/ou des gains en 7p11-pter et du chromosome 17 [50, 52, 56–58].

Les réarrangements de ALK entraînent une activation constitutive de la tyrosine kinase ALK [17], qui conduit à l’activation de multiples voies de signalisation telles que PI3K/AKT/mTOR, JAK/STAT3, ou encore RAS/ERK [59], avec pour conséquences une diminution de l’apoptose et une prolifération accrue des cellules tumorales.

L’activation de STAT3 semble jouer un rôle central dans la pathogenèse des LAGC ALK+ [60]. En effet, l’activité oncogénique de cellules ALK+ nécessite la mise en place d’un programme transcriptionnel relayé par STAT3 [61, 62]. Une signature STAT3 peut donc être utilisée pour distinguer les LTP-NS des LAGC ALK+ [59, 62]. L’expression de STAT3 est également sous le contrôle d’un groupe de microARN (cluster 17-92) qui pourrait constituer une cible thérapeutique chez les patients ALK+ [63].

L’activation des voies ERK et mTOR entraîne la transcription des gènes codant les facteurs Jun et JunB, qui conduit à la surexpression dans certains cas du PDGFRβ. L’inhibition du PDGFRβ par l’imatinib5 augmente la survie des souris transgéniques NPM-ALK et agit en synergie avec les inhibiteurs de ALK [64].

L’expression de NPM-ALK est associée à une répression du gène codant le miARN miR-29a, ce qui conduit à la surexpression de la protéine antiapoptotique MCL-1. Ainsi, la surexpression de miR-29a entraîne une réduction de la croissance tumorale dans un modèle de xénogreffe [65].

Enfin, le crizotinib, qui est un inhibiteur de ALK ayant montré son efficacité dans le traitement des formes avancées de cancers du poumon à petites cellules ALK+ [66], semble intéressant sur le plan thérapeutique [67, 68].

Tableau III.

Translocations impliquant le gène ALK rapportées chez les patients avec lymphome anaplasique à grandes cellules. Les données correspondent aux références [17, 55].

LAGC ALK−

Présentation clinique et caractéristiques des cellules tumorales

Par comparaison avec les LAGC ALK+, les LAGC ALK- affectent des individus plus âgés, et les atteintes extra-ganglionnaires sont moins fréquentes.

Les cellules tumorales ont un aspect morphologique et phénotypique (CD30+) identique à celui des cellules ALK+ des LAGC, si ce n’est qu’elles sont ALK-. Les antigènes pan-T sont un peu plus souvent exprimés dans les tumeurs ALK- que dans les tumeurs ALK+.

Les analyses transcriptomiques révèlent une signature moléculaire commune entre les lymphomes LAGC ALK+ et ALK, mais elles identifient également un panel de gènes spécifiques à chacun de ces deux sous-types [62, 69, 70] : les LAGC ALK+ expriment HIF1α, IL10, H-ras/K-ras, alors que les LAGC ALK- sont associés à une signature PI3kinase [42]. Les données de transcriptome permettent actuellement de distinguer facilement les LAGC ALK- des LTP-NS par une forte expression, par les premiers, de Myc et des gènes cibles d’IRF4, ainsi qu’une activation de la voie de signalisation mTOR [42, 71].

Réarrangements chromosomiques du locus 6p25

Un réarrangement récurrent du locus 6p25 est présent chez environ 25 % des patients atteints de LAGC ALK-, que les lymphomes soient de type systémique ou cutané6. Cette translocation affecte dans 1/3 des cas le gène IRF4 et dans 2/3 des cas le gène DUSP22 [50, 56, 57]. Le facteur de transcription IRF4/MUM1 est connu pour être un important régulateur de la différenciation lymphoïde normale, fortement exprimé dans les plasmocytes et les lymphocytes T activés [72]. Dans la majorité des translocations impliquant IRF4, le partenaire n’est pas identifié et l’expression d’IRF4 ne semble pas dérégulée [73]. En revanche, quand le gène affecté en 6p25 est DUSP22, son partenaire se situe dans plus de la moitié des cas en 7q32.3, à proximité du site fragile FRA7H et du gène codant pour le microARN MIR-29. La translocation (6;7)(p25.3;q32.3) conduit à la sous-expression de DUSP22 et à la surexpression de MIR-29 [73]. Il a également été montré que la présence d’un réarrangement de DUSP22 définit un sous-groupe distinct de LAGC ALK- associés à un bon pronostic [74]. Les réarrangements du locus 6p25 ne surviennent qu’occasionnellement dans les autres entités de LTP [50, 56, 57, 73], et leur détection peut donc aider au diagnostic différentiel, en particulier pour certaines lymphoproliférations CD30+ de la peau.

Une autre translocation, moins fréquente que la précédente, a été décrite dans les LAGC ALK-. Il s’agit de réarrangements impliquant le gène TP63, qui sont observés dans 8 % des cas et associés à un mauvais pronostic [74]. Les deux types d’anomalies – du locus 6p25 et de TP63 – sont mutuellement exclusives.

Des aberrations chromosomiques sont détectées dans deux tiers des cas et diffèrent de celles observées chez les patients ALK+ : il s’agit de gains en 1q41-qter, 5q, 6p, 7p, 8q, 12q, et 17q et de pertes en 6q21-q22, 17 p13.3-p12 et 13q [48, 50, 54–56, 73]. Les pertes des régions 17 (25 %), où se situe le gène TP53, et 6q21 (19 %), qui contient les gènes PRDM1 et ATG5, sont les plus fréquentes.

Inactivation de PRDM1/BLIMP1

En couplant analyse du statut des mutations et SNP (single nucleotide polymorphism) array, il apparaît que le gène PRDM1 est inactivé par délétion ou mutation dans 39 % des cas de LAGC ALK- (versus 3 % des cas de LAGC ALK+) [75, 76]. Cette inactivation est le plus souvent monoallélique, suggérant un possible effet d’haplo-insuffisance. Il n’a pas été observé de méthylation du promoteur de l’autre copie [75].

PRDM1/BLIMP1 est un répresseur transcriptionnel impliqué dans la régulation de la différenciation B [77]. Une inactivation de ce gène (mutations, délétions, répressions transcriptionnelles) est retrouvée chez 50 % des patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules de type activé [78–81], et son rôle suppresseur de tumeur a été formellement montré dans ces lymphomes diffus en utilisant des modèles murins d’invalidation de PRDM1 [80, 81]. Ce gène jouerait également un rôle important dans l’homéostasie T et la tolérance du soi [82, 83]. La réexpression de PRDM1 dans des lignées cellulaires avec une délétion 6q21 conduit à un arrêt de la prolifération cellulaire in vitro et à une diminution de la croissance tumorale dans des modèles de xénogreffe, indiquant que PRDM1 agit comme un gène suppresseur de tumeur [75].

La perte de la région 6q21 est significativement associée à la perte en 17p13.3-p12. Néanmoins, les mutations du gène TP53 sont rares chez les patients atteints de LAGC ALK- (elles ne concernent que 5 % des cas) [75, 76]. Les LAGC ALK- avec inactivation de PRDM1 et/ou perte en 17p se caractérisent par une survie globale inférieure à celle des autres groupes [75].

Autres altérations génétiques : activation de la voie STAT3

Enfin, des mutations de STAT3 et/ou de JAK1 ont récemment été rapportées chez 18 % des patients avec un LAGC ALK- systémique [76]. Les mutations de STAT3 ciblent un point chaud dans le domaine SH2 de la protéine, alors que les mutations de JAK1 affectent la glycine 1097 située dans le domaine kinase. Une co-occurence des 2 mutations est observée chez 38 % des patients porteurs de mutations. De nouvelles translocations impliquant les gènes NFkB2 ou NCOR2 d’une part, et TYK2 ou ROS1 d’autre part, ont été identifiées chez un peu moins de 20 % des patients et sont mutuellement exclusives des mutations de STAT3/JAK1 [76]. Ces anomalies moléculaires ont toutes en commun d’aboutir à une activation constitutive de la voie STAT3, ce qui leur confère un rôle transformant in vitro et in vivo. L’inhibition de la voie JAK/STAT3 semble donc être une stratégie thérapeutique prometteuse [76].

Les anomalies moléculaires identifiées dans les LAGC ALK- sont résumées dans le Tableau IV.

Tableau IV.

Anomalies identifiées dans les lymphomes anaplasiques à grandes cellules ALK-. Les données proviennent des références [56, 57, 73–76, 95].

Rôle du CD30

Les LAGC se caractérisent par l’expression du CD307 à la surface des cellules tumorales. Cette surexpression est en partie liée à l’activation des voies ERK et STAT3 [59]. Le rôle du CD30 dans la lymphomagenèse des LAGC n’est pas complètement éclairci. La liaison du CD30 à son ligand naturel (CD153) ou à des anticorps anti-CD30 conduit à une activation de la voie canonique, mais aussi alternative, de NFκB, d’où des effets divers de type prolifération, inhibition du cycle cellulaire, différenciation cellulaire et apoptose, qui dépendent de l’intensité et de la durée d’engagement du CD30 [59] .

L’utilisation d’anticorps anti-CD30 non conjugués a été relativement décevante. En revanche, le brentuximab, qui couple un anticorps anti-CD30 à un alcaloïde de la pervenche, est efficace chez les patients réfractaires ou en rechute [84].

Conclusion

Les différentes entités de LTP étaient antérieurement principalement définies sur des aspects anatomopathologiques. L’identification de la parenté des cellules tumorales avec des cellules normales a permis de proposer de nouveaux marqueurs d’intérêt diagnostique. La détection d’anomalies génétiques récurrentes dans certains sous-types aboutira probablement à l’intégration de critères moléculaires dans la future classification de ces lymphomes.

Les résultats publiés ces dernières années sur les LAIT et LTP-NS ont fait évoluer le modèle communément admis de lymphomagenèse dans lequel la cellule tumorale dérivait classiquement d’une cellule mature déjà différenciée. Ils suggèrent en effet que des altérations moléculaires importantes pour la transformation surviennent précocement, probablement au niveau d’une cellule souche hématopoïétique. Ce modèle est également proposé dans les hémopathies myéloïdes [85–88], et d’autres tumeurs lymphoïdes matures, comme la leucémie à tricholeucocytes [89], la leucémie chronique lymphoïde [90, 91] et la leucémie/lymphome T de l’adulte HTLV1+ [92–94] qui semblent suivre un schéma similaire.

À l’ère des thérapies ciblées (Tableau V), il est indispensable de revoir les stratégies thérapeutiques utilisées dans les LTP en privilégiant désormais un traitement « à la carte » adapté aux anomalies moléculaires détectées chez chaque patient. Ceci devient maintenant possible grâce aux analyses globales, qui ont permis l’identification de nouvelles cibles. Ces traitements ciblés supposent une bonne compréhension de la tumeur, comprenant l’ordre d’apparition des mutations et les mécanismes d’action des protéines mutées.

Tableau V.

Anomalies moléculaires spécifiques détectées dans les LAIT, LTP-NS et LAGC et thérapies ciblées correspondantes.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Glossaire

ALK : : anaplastic lymphoma kinase

ASCL2 : : achaete-scute family BHLH transcription factor 2

ATG5 : : autophagy related 5

ATM : : ataxia-telangiectasia mutated

CCR4 : : chemokine (C-C motif) receptor 4

CCL3 : : chemokine (C-C motif) ligand 3

CXCR3, CXCR7 : : C-X-C chemokine receptor type 3, type 7

CCND3 : : cycline D3

CDKN2A : : cyclin-dependent kinase inhibitor 2A

CMAF : : musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog

DNMT3A : : DNA (cytosine-5-)-methyltransferase 3 alpha

DUSP22 : : dual specificity phosphatase 22

EBV : : Epstein Barr virus

EMA : : epithelial membrane antigen

EP300 : : E1A binding protein P300

ETV6 : : Ets variant 6

FRA7H : : fragile site, aphidicolin type, common, fra(7)(q32.3)

HIF1α : : hypoxia-inducible factor 1alpha

ICOS : : inducible T-cell costimulator

IDH2 : : isocitrate dehydrogenase

IFN α/β/γ : : interféron α/β/γ

ITK : : IL-2-inducible T cell kinase

IL18RA : : interleukin 18 receptor alpha

IRF4 : : interferon regulatory factor 4

JAK2 : : Janus kinase 2

LAGC : : lymphome anaplasique à grandes cellules

LAIT : : lymphome angio-immunoblastique T

LTP : : lymphome T périphérique

LTP-NS : : lymphome T périphérique non spécifié

MCL-1 : : myeloid cell leukemia 1

NCOR2 : : nuclear receptor corepressor 2

NPM : : nucléophosmine

PTCL : : peripheral T cell lymphoma

PD1 : : programmed cell death 1

PDGFRα, PDGFRβ : : platelet-derived growth factor receptor, alpha or beta polypeptide

PRDM1 : : PR domain containing 1, with ZNF domain

PRKD2 : : protein kinase D2

RHOT2 : : ras homolog family member T2

ROS1 : : ROS proto-oncogene 1

SAP : : signalling lymphocyte activation molecule (SLAM)-associated protein

SMARCAL1 : : SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily A-like 1

STAT3 : : signal transducer and activator of transcription 3

SYK : : spleen tyrosine kinase

TBX21 (ou TBET) : : T-box 21

TCR : : T cell receptor

TET2 : : ten-eleven translocation (methylcytosine dioxygenase 2)

TFH : : lymphocytes T folliculaires helper

TIA-1 : : T-cell intracellular antigen-1

TNFSF9 : : tumor necrosis factor (ligand) superfamily, member 9

mTOR : : mammalian target of rapamycin

TYK2 : : tyrosine kinase 2

Remerciements

Lucile Couronné a été financée pendant sa thèse par un poste d’accueil Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale) et pendant son post-doctorat par une bourse de l’ITMO (Institut multi-organismes cancer) et de l’INCa (Institut national du cancer). Les travaux effectués dans les laboratoires des auteurs ont été financés par l’Inserm, le CNRS, la Ligue nationale contre le cancer (équipe labellisée pour OB), la fondation ARC et la fondation pour la recherche médicale.

1

Lucile Couronné, Christian Bastard, Philippe Gaulard, Olivier Hermine, Olivier Bernard. Aspects moléculaires des lymphomes T périphériques (2) : lymphome NK/T extra-ganglionnaire de type nasal, leucémie/lymphome T de l’adulte HTLV1+, lymphome T associé à une entéropathie. Med Sci (Paris) 2015 ; 31 (sous presse).

2

Les abreviations sont definies dans le Glossaire.

3

Voir à ce propos le numéro thématique « Microenvironnements tumoraux : conflictuels et complémentaires » publié par médecine/sciences en avril 2014 (vol. 30, n° 4).

4

Les grains cytotoxiques sont contenus dans les lymphocytes cytotoxiques ou les cellules tueuses et leur contenu est libere lors de la reconnaissance d’une cellule cible.

5

L’imatinib (ou Glivec) est un inhibiteur pharmacologique qui entre en competition avec l’adenosine triphosphate (ATP) dans la poche des kinases BCR-ABL (leucemie myeloide chronique), ckit, PDGFRα.

6

Le LAGC peut apparaitre seulement dans la peau (LAGC primitif cutane) ou dans divers organes du corps (LAGC primitif systemique).

7

Antigene appartenant a la famille des recepteurs du TNF (TNFRSF8), initialement decrit a la surface de cellules de Sternberg (maladie de Hodgkin), puis ulterieurement dans les proliferations T.

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Liste des tableaux

Tableau I.

Prévalence des principales entités de lymphomes T périphériques.

Dans le texte
Tableau II.

Mutations identifiées dans les LAIT et LTP-NS. Les données de ce tableau correspondent aux références [22–28, 30]. ND : non déterminé ; TNF : tumor necrosis factor.

Dans le texte
Tableau III.

Translocations impliquant le gène ALK rapportées chez les patients avec lymphome anaplasique à grandes cellules. Les données correspondent aux références [17, 55].

Dans le texte
Tableau IV.

Anomalies identifiées dans les lymphomes anaplasiques à grandes cellules ALK-. Les données proviennent des références [56, 57, 73–76, 95].

Dans le texte
Tableau V.

Anomalies moléculaires spécifiques détectées dans les LAIT, LTP-NS et LAGC et thérapies ciblées correspondantes.

Dans le texte

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Modèle de lymphomagenèse des LAIT et LTP-NS TFH-like. CSH : cellule souche hématopoïétique. M : myéloïde ; L : lymphoïde ; LyT : lymphocyte T.
Dans le texte

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