Accès gratuit
Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 29, Numéro 6-7, Juin–Juillet 2013
Page(s) 597 - 606
Section M/S Revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2013296012
Publié en ligne 12 juillet 2013

© 2013 médecine/sciences – Inserm

Vignette (Photo © Inserm - Lois Miraucourt).

TRPV1 et transmission du message douloureux

TRPV1 : un récepteur nociceptif plurimodal

TRPV1 (transient receptor potential vanilloid type 1) est un canal ionique non sélectif qui, en réponse à un stimulus, induit un courant entrant de cations, principalement calcium et sodium, qui entraîne une dépolarisation de la cellule. Il fait partie de la superfamille des TRP (transient receptor potential) et il est le premier d’une sous-famille de récepteurs/canaux TRP sensibles aux vanilloïdes : les TRPV [1].

TRPV1 est un homotétramère dont chaque sous-unité présente plusieurs sites de phosphorylation pour la PKA (protein kinase A), la PKC (protein kinase C) et la CaMkII (Ca2+/calmodulin-dependent kinase II), ainsi que de nombreux sites de glycosylation [2]. Ces domaines jouent un rôle crucial dans la régulation de l’activité de TRPV1.

Ce récepteur est exprimé par les neurones sensitifs des ganglions rachidiens dorsaux et trigéminaux qui sécrètent du CGRP (calcitonin gene-related peptide) et de la substance P, deux neuropeptides. Des afférences sensitives positives pour TRPV1 ont été identifiées dans la vessie, le tractus gastro-intestinal et la peau [3].

L’état du canal est modulé par deux types de molécules : les agents qui favorisent son ouverture du canal, dits activateurs, et les agents qui induisent sa fermeture ou empêchent son ouverture, dits inhibiteurs.

Agents activateurs

TRPV1 est stimulé par des facteurs agissant directement sur le canal, tels qu’une température ressentie comme douloureuse (> 43 °C), un milieu extracellulaire acide, ou la fixation de vanilloïdes comme la capsaïcine, composé extrait du piment, ou la résinifératoxine (RTX), isolée à partir du latex de Euphorbia resinifera. Des molécules endogènes activatrices de TRPV1 ont aussi été identifiées : les endovanilloïdes qui regroupent les produits de la 12-lipoxygénase et l’anandamide [4].

TRPV1 peut être activé de façon indirecte par des facteurs de croissance, certains lipides et de nombreuses molécules de l’inflammation [5]. L’activation indirecte de TRPV1 aboutit à l’augmentation de la probabilité d’ouverture du canal, soit par la diminution du seuil d’activation à la chaleur, soit par la levée de l’inhibition de PIP2 (phosphatidylinositol 4,5-biphosphate). La diminution du seuil d’activation à la chaleur implique des phénomènes de phosphorylation par la PKA et la PKC. La levée de l’inhibition est associée à des facteurs stimulant l’enzyme PLC (phospholipase C) qui hydrolyse le PIP2. Cependant, ces deux effets ne sont pas indépendants l’un de l’autre, et la régulation de TRPV1 par PIP2 reste complexe. PIP2 serait ainsi impliqué dans deux phénomènes antagonistes : la sensibilisation (inhibiteur) et la désensibilisation (activateur) de TRPV1 [6]. Les molécules qui induisent une activation indirecte de TRPV1 incluent le NGF (nerve growth factor) et les médiateurs inflammatoires, tels que les bradykinines, la sérotonine, l’histamine, les prostaglandines ou l’ATP. TRPV1 a ainsi été désigné comme un intégrateur des signaux nociceptifs (Figure 1).

thumbnail Figure 1.

Régulation du canal TRPV1. À la suite d’une lésion tissulaire, la production et l’accumulation de composants inflammatoires dans le tissu induisent une activation et une sensibilisation de TRPV1. Les médiateurs inflammatoires et le NGF activent ou potentialisent l’activité de TRPV1 via des messagers secondaires, ce qui conduit à la pérennisation de la douleur. L’histamine (libérée par les mastocytes) potentialise l’ouverture de TRPV1 par des phénomènes de phosphorylation ainsi que par la formation de produits de la lipoxygénase (12-HPETE). Les bradykinines activent indirectement TRPV1 en levant l’inhibition induite par PIP2 et via la production de métabolites de l’acide arachidonique (12-HPETE et LTB4). Les protéases sécrétées par les mastocytes (tryptase) et par les cellules épithéliales (trypsine) activent PAR2 par clivage et sensibilisent TRPV1 via l’activation et la translocation de PKCε et de PKA. L’ATP, via le récepteur purinergique P2Y2, joue un rôle important dans la thermo-nociception. Les cannabinoïdes et l’anandamide inhibent le courant induit par l’activation de TRPV1 en présence de médiateurs inflammatoires. La fixation de NGF sur son récepteur TrkA potentialise l’activité de TRPV1 : par phosphorylation via la PI3K, par l’hydrolyse de PIP2 et par l’augmentation du nombre de récepteurs de la membrane via l’activation de p38 MAP kinase. B2 : bradykinin receptor 2 ; CB1 : cannabinoid receptor 1 ; DAG : diacylglycérol ; 12-HPETE : acide 12-hydropéroxyéicosanoïque ; HR1 : histamine receptor 1 ; 5-HT4 : hydroxytryptamine (serotonin) receptor 4 ; IP3 : inositol triphosphate ; LTB4 : leucotriène B4 ; NGF : nerve growth factor ; PAR2 : protease activated receptor 2 ; PGE2 : prostaglandine E2 ; PI3K : phosphoinositide 3-kinase ; PIP2 : phosphatidylinositol 4,5-biphosphate ; PKA : protéine kinase A ; PKC : protéine kinase C ; PLC : phospholipase C ; P2Y2 : P2Y purino-receptor 2 ; RE : réticulum endoplasmique.

Agents inhibiteurs

En conditions physiologiques, l’influx entrant de Ca2+ induit par l’ouverture de TRPV1 serait impliqué dans la mise en place d’un rétrocontrôle négatif en partie responsable de la désensibilisation de TRPV1 par la capsaïcine. Les deux protagonistes de ce phénomène sont la calmoduline et la calcineurine [7]. Par la technique de patch-clamp, il a été montré que le complexe Ca2+/calmoduline inhibe le courant induit par la capsaïcine d’une façon dépendante du calcium [8]. En présence de calcium, certains cannabinoïdes inhibent in vitro le courant calcique et l’exocytose de neuropeptides induits par la capsaïcine via une voie de transduction impliquant la calcineurine [7]. L’activation du récepteur SSTR4 (somatostatin receptor 4) induit un effet analgésique par une régulation négative de TRPV1 [9]. Lors d’une inflammation, l’activation des récepteurs opioïdes µ inhibe les courants induits par TRPV1 via des voies de transduction impliquant des protéines Gi/o et l’AMPc [10].

Transmission et intégration du message douloureux – Bases neuroanatomiques

Les afférences sensitives exprimant TRPV1 sont les fibres Aδ et C. Les fibres Aδ sont des petites fibres, faiblement myélinisées, véhiculant l’information douloureuse de type épicritique1 ; les fibres C, non myélinisées, véhiculent la douleur lente et diffuse de la périphérie vers la moelle épinière. Les corps cellulaires des neurones nociceptifs se situent dans les ganglions rachidiens dorsaux (neurone en T). Le message douloureux est principalement véhiculé par la voie spinothalamique et par l’intermédiaire de deux relais : corne dorsale de la moelle épinière et thalamus. Les fibres spinales croisent la ligne médiane et se dirigent vers la corne antérieure et latérale de la moelle épinière. La voie spinothalamique remonte jusqu’au thalamus où s’effectue le deuxième relais (Figure 2).

thumbnail Figure 2.

Voies de la douleur. Les terminaisons sensitives libres de type C et Aδ exprimant TRPV1 sont stimulées par la chaleur (> 43 °C), un milieu acide, et les vanilloïdes. La résultante est un courant entrant dépolarisant qui génère un potentiel d’action et libère des neuropeptides au niveau central et périphérique. La substance P et le CGRP, libérés dans le milieu par les terminaisons libres des fibres sensitives de type C et Aδ dépolarisées, entraînent une vasodilatation et un œdème. Les kallikréines circulantes clivées en bradykinine (BK) et le NGF libéré par les fibroblastes et les cellules mononucléées activent et sensibilisent les petites fibres nociceptives. Le NGF induit une sensibilisation supplémentaire par la dégranulation des mastocytes et la libération de sérotonine (5-HT) et d’histamine. L’accumulation de neutrophiles et de lymphocytes dans le tissu lésé, associée à la présence de cytokines et de NGF, maintient l’état d’hypersensibilisation. Les neuropeptides relargués en périphérie par transport antidromique (dans le sens opposé à la normale) sont responsables de l’inflammation neurogène ou réflexe d’axone. ATP : adénosine triphosphate ; BK : bradykinine ; CGRP : calcitonine gene-related peptide ; 5-HT : sérotonine ; ME : moelle épinière ; NGF : nerve growth factor ; NK1 : neurokinine 1 (récepteur de la substance P) ; NMDA : N-méthyl-D-aspartate (récepteur du glutamate) ; AMPA : α-amino-3-hydroxy-5-méthylisoazol-4-propionate (récepteur du glutamate) ; SP : substance P.

Les informations concernant la localisation et l’identification du stimulus douloureux (nature et intensité) sont attribuées à ces projections somato-sensorielles. Une lésion tissulaire ou l’injection locale de capsaïcine induit une hyperalgésie primaire et secondaire, puis une allodynie, conséquence de la stimulation de TRPV1 [11]. Une hyperalgésie est une réponse exagérée à un stimulus normalement douloureux. L’allodynie est une douleur qui survient en réponse à un stimulus normalement indolore. L’hyperalgésie primaire correspond à la stimulation des nocicepteurs périphériques, fibres C et Aδ, et à la mise en place d’une cascade d’événements associés au développement d’une inflammation (Figure 2) conduisant à l’hypersensibilisation de la zone lésée. L’hyperalgésie secondaire et l’allodynie résultent de phénomènes plus centraux et mènent à une hypersensibilisation qui s’étend au-delà de la zone lésée [12].

Implication des TRPV1 dans la physiopathologie de la douleur

Douleurs chroniques

Dans de nombreux états pathologiques, les modifications du milieu environnant les terminaisons sensitives sont à l’origine d’une suractivation de TRPV1 et donc d’une hypersensibilisation des voies de la douleur.

Lors de douleurs prolongées induites chez le rongeur par une atteinte mécanique (compressions, sections) ou inflammatoire (agents chimiques) du nerf, la sensation de douleur est accompagnée d’une surexpression des TRPV1 par les fibres nerveuses de type C et Aδ. Cette surexpression a été confirmée chez l’homme au niveau de la peau au cours de mastite et lors de l’inflammation de l’œsophage ou de la vessie [13]. La surexpression de TRPV1 induit une sensibilisation des neurones afférents et, ainsi, une sensation douloureuse anormale. Paradoxalement, une sous-expression de TRPV1 au niveau de la peau peut aussi être associée à l’apparition de douleurs chroniques, ce qui est observé au cours de la neuropathie diabétique [14]. En présence d’une atteinte traumatique axonale, une activité perturbée des TRPV1 et un trouble des transports axonaux des neuromédiateurs nociceptifs vers la périphérie peuvent contribuer à l’apparition de douleurs chroniques [15]. Avec l’émergence des agonistes et des antagonistes de TRPV1, les études précliniques et cliniques confirment le rôle du récepteur à la capsaïcine dans la sensation douloureuse anormale au cours de neuropathies d’origine inflammatoire ou non inflammatoire [13].

Douleurs du tractus gastro-intestinal, cardiaques et migraineuses

TRPV1 est très exprimé par les neurones sensitifs du tractus gastro-intestinal. L’hypersensibilisation et l’augmentation de l’expression de ces récepteurs contribueraient à la physiopathologie des douleurs inflammatoires observées dans les pathologies de l’intestin ou du rectum, telles que la maladie de Crohn [13]. Une étude rapporte l’implication de fibres exprimant TRPV1 et innervant le péricarde dans l’apparition des réflexes sympathiques et dans la douleur thoracique observées au cours d’un épisode d’ischémie du myocarde [16]. L’anandamide2 [40], en tant qu’agoniste endogène de TRPV1 exprimé dans le système trigéminovasculaire3, induit une vasodilatation dépendante du CGRP. Ce phénomène serait impliqué dans la physiopathologie de la douleur migraineuse [17].

Neuropathies sensitives induites par la capsaïcine ou la résinifératoxine

De plus en plus, l’aspect douloureux des neuropathies est pris en compte dans la mise en place des traitements et l’amélioration de la qualité de vie des patients. Les douleurs neuropathiques sont en partie liées à l’atteinte des petites fibres exprimant TRPV1. Il existe aujourd’hui une variété de modèles animaux de neuropathies périphériques – incluant les neuropathies diabétiques, inflammatoires ou médicamenteuses – comparables aux pathologies humaines. Parmi ceux-ci, on trouve les modèles de neuropathie induite par la capsaïcine ou la RTX.

La capsaïcine et la RTX induisent rapidement des douleurs de type brûlures, irritations, puis une perte de sensibilité (quelques secondes à quelques minutes après l’application topique). L’excitation répétée des neurones nociceptifs par ces agonistes induit une inactivation des fibres sensitives (quelques semaines à quelques mois) durant laquelle les récepteurs ne répondent plus à aucun stimulus. Selon la dose et le mode d’administration, cette inactivation peut être réversible ou irréversible [18]. Ce phénomène – appelé désensibilisation – offre un potentiel thérapeutique dans la prise en charge des douleurs. À des doses neurotoxiques chez le rongeur, l’administration de vanilloïdes entraîne une dégénérescence des fibres nociceptives ; ce phénomène est observé notamment au cours des neuropathies sensitives chez l’homme [19]. Ces deux effets de la capsaïcine (Tableau I) et de la RTX (Tableau II), l’excitation et la désensibilisation, sont mis à profit pour l’établissement de modèles animaux de neuropathie des petites fibres. L’hypoalgésie thermique (en réponse à un stimulus > 50 °C) et l’allodynie mécanique induite par les vanilloïdes sont similaires aux symptômes des patients atteints de neuropathies périphériques, c’est-à-dire une perte ou un gain de réponse aux stimulus thermiques et mécaniques.

Tableau I.

Modèles animaux de douleurs neuropathiques induites par la capsaïcine. ** Nombre de léchages et morsures de la patte traitée sur 3 min suivant l’injection. GRD : ganglions rachidiens dorsaux ; VA : voie d’administration ; ME : moelle épinière ; SC : sous-cutanée ; souris ddY : Deutschland-Denken-Yoken, lignée non consanguine ; i.pl. : intraplantaire ; CGRP : calcitonin gene-related peptide.

Tableau II.

Modèles animaux de douleurs neuropathiques induites par la résinifératoxine. DFNIE : densité en fibres nerveuses intra-épidermiques ; GRD : ganglions rachidiens dorsaux ; VA : voie d’administration ; ME : moelle-épinière ; SC : sous-cutanée ; souris ICR : imprinting control region, lignée albinos non consanguine ; i.pl. : intraplantaire ; i.p. : intrapéritonéale ; CGRP : calcitonin gene-related peptide ; SP : substance P.

Les agonistes et les antagonistes des TRPV1 en préclinique dans le traitement des douleurs neuropathiques

Les agonistes

La capsaïcine et la RTX ont montré des effets pharmacologiques intéressants dans le traitement des douleurs neuropathiques chez l’animal, et plus particulièrement chez le rongeur (Tableau III).

Tableau III.

Effets des agonistes et antagonistes de TRPV1 sur la température corporelle et les modèles animaux de douleurs. in vitro et/ou in vivo. ** TC : température corporelle ; effet sur la température corporelle à dose thérapeutique. ACF : adjuvant complet de Freund. Profil A : antagonistes qui inhibent les courants induits par la capsaïcine, la chaleur, les lipides endogènes pour A-1106625 ou un pH acide (< 5). Profil B : antagonistes qui bloquent les courants induits par la capsaïcine, la chaleur ou les lipides endogènes pour A-1165442, et inhibent partiellement ou faiblement l’activation par un pH < 5. Profil C : molécules qui inhibent l’activation par la capsaïcine, potentialisent l’activation par un pH < 5 et qui sont sans effet sur l’activation par la chaleur. Profil D : molécules qui inhibent l’activation par la capsaïcine et potentialisent l’activation par un pH < 5 et la chaleur [28]. Pour la définition du profil voir [29].

Il a été observé dans plusieurs modèles animaux que l’application répétée de capsaïcine induit une désensibilisation du récepteur/canal et une analgésie [20]. L’application directe d’une solution de capsaïcine à 1 % sur un nerf périphérique chez le rat, bloque les réponses nociceptives des fibres C et, plus faiblement, celles des fibres Aδ, sans modifier la conduction des grosses fibres Aβ [21]. Une solution de capsaïcine ou de RTX appliquée sur le nerf produit une hypoalgésie à la chaleur et une hypoalgésie mécanique réversibles, et prévient l’inflammation neurogène [22, 23]. L’administration intra-articulaire de RTX réduit d’une façon dépendante de la dose les comportements douloureux et l’œdème du genou liés à l’inflammation dans un modèle expérimental d’arthrite du genou provoquée par une injection de carrageenan [24]. Parmi les agonistes, de nouvelles molécules de plus en plus efficaces font leur apparition. Le Palvanil, un modulateur positif ou agoniste partiel de TRPV1, induit une diminution des douleurs neuropathiques (modèle SNI, spared nerve injury) et inflammatoires (injection intraplantaire de formaline ou de carrageenan) ; ses effets secondaires – comme ceux qui sont associés aux agonistes de TRPV1 (bronchoconstriction et hypothermie) – sont plus atténués que ceux qu’engendre la capsaïcine [25]. Le Palvanil ouvre ainsi la voie à l’utilisation des petites molécules agonistes dans le traitement local des douleurs chroniques.

Les antagonistes

L’effet analgésique induit par les vanilloïdes a fait de TRPV1 une cible pour le traitement de la douleur, et l’industrie pharmaceutique s’est lancée dans la conception de molécules antagonistes de TRPV1. Le premier antagoniste de TRPV1 qui a été identifié est la capsazépine. Il s’agit d’un analogue synthétique de la capsaïcine, qui a été abondamment utilisé pour l’étude de la pharmacologie de TRPV1. Un autre antagoniste de TRPV1, l’iodo-résinifératoxine (I-RTX), est un dérivé de la RTX 20 fois plus puissant que la capsazépine [26]. Les antagonistes de TRPV1 inhibent les comportements douloureux dans les modèles animaux de neuropathies (section partielle du nerf sciatique), d’inflammation (injection intraplantaire d’adjuvant complet de Freund) et de cancer osseux (Tableau III). D’autres molécules antagonistes de TRPV1 révèlent l’implication de TRPV1 dans la thermorégulation. Bien que les souris TRPV1-/- ne présentent pas de variation de la température corporelle basale [27], les agonistes de TRPV1 induisent une hypothermie [28], tandis que le blocage de ce récepteur produit une hyperthermie. Gavva [28] fait le lien entre les différents profils d’antagonistes, leur effet sur la température corporelle et leur efficacité dans des modèles animaux d’exploration de la douleur (Tableau III).

Le premier groupe comprend les antagonistes qui bloquent les courants induits par la capsaïcine, la chaleur et les protons (profil A). La majorité des composés de profil A, dits de première génération, entraînent une hyperthermie chez l’animal. D’autres catégories d’antagonistes ont vu le jour : les antagonistes partiels ou modulateurs de TRPV1 (profils B, C et D). Les modulateurs de profil B et C permettent une analgésie moindre dans certains modèles de douleurs sans provoquer d’hyperthermie.

Études cliniques et perspectives thérapeutiques

Les agents thérapeutiques actuels, tels que les antidépresseurs, les antiépileptiques, ainsi que les inhibiteurs des canaux sodiques dépendants du voltage ou encore les opioïdes, ont prouvé leur efficacité dans la prise en charge des douleurs neuropathiques [30]. En raison des résistances aux traitements, de la chronicité et de la symptomatologie, certaines douleurs neuropathiques restent réfractaires aux traitements dits classiques. Parmi les molécules analgésiques émergentes, les agonistes et les antagonistes de TRPV1 ont fait leur entrée en pratique clinique.

La capsaïcine

La crème à base de capsaïcine est entrée dans la pratique clinique pour soulager les douleurs associées aux névralgies postherpétiques ou aux polyneuropathies diabétiques. L’absorption par la peau et la concentration en capsaïcine de ces crèmes se sont révélées insuffisantes pour générer une désensibilisation totale des terminaisons nerveuses [31]. Dans les années 1980, le NGX-4010, un patch occlusif à haute concentration en capsaïcine, a été développé par Noto et al. [32]. Ce patch (8 % de capsaïcine) est commercialisé en France depuis 2011 sous le nom de Qutenza® (NeurogesX) et est indiqué dans le traitement des douleurs neuropathiques non diabétiques, ainsi qu’aux États-Unis où il est prescrit dans le traitement des douleurs postzostériennes (consécutives à un zona) (Tableau IV). Les effets indésirables liés à l’application topique de capsaïcine (sensation de brûlure, rougeur voire œdème) nécessitent parfois l’application d’anesthésique local. Par exemple, une crème contenant de la capsaïcine et de la lidocaïne est commercialisée aux États-Unis (Axsaïn® ; Cephalon). Le NGX-4010 sera mis à l’étude par NHS Greater Glasgow & Clyde dans plusieurs essais cliniques à venir pour le traitement ou la prévention des douleurs neuropathiques associées à l’amputation d’un membre, à l’insuffisance rénale terminale ou à une fistule artério-veineuse.

Tableau IV.

Activateurs et bloqueurs de TRPV1 faisant l’objet d’essais cliniques en cours. Référence : http://www.clinicaltrials.gov. VIH : virus de l’immunodéficience humaine

D’autres modes d’administration de la capsaïcine sont à l’étude dans des essais cliniques de phase II et III. Ainsi, la cis-capsaïcine ou Civamide, administrée par voie intranasale traite la crise migraineuse [33]. L’ALGRX-4975 ou Aldea (laboratoire Anesiva), une forme injectable de capsaïcine, est en phase de commercialisation (essais cliniques de phase II et III validés) pour le traitement des douleurs neuropathiques liées à une lésion de nerfs, ainsi que dans la prise en charge des douleurs arthrosiques et tendineuses [34].

La résinifératoxine (RTX)

La RTX a été identifiée en 1989 par Szallasi et Blumberg [35] comme un analogue de la caspaïcine présentant le même spectre d’activité pharmacologique. Son efficacité en traitement local dans les études précliniques (injections sous-cutanée, intraganglionnaire et intrathécale) permet d’envisager des essais cliniques. Deux études pilotes sont en cours : l’injection intrathécale de RTX dans la prise en charge des douleurs cancéreuses en soins palliatifs [36] et l’injection intravésicale dans le traitement du syndrome de la vessie douloureuse et de la cystite [37].

Les antagonistes des TRPV1

En 2009, au moins sept laboratoires conduisaient des études cliniques sur des antagonistes oraux de TRPV1 : GlaxoSmithKline, Amgen, Merk-Neurogen, Abbot, Eli-Lilly-Glenmark, AstraZeneca et Japan Tobacco. Le problème majeur de cette classe d’analgésique est l’altération de la température corporelle. Par exemple, l’hyperthermie générée chez l’homme par AMG517 (laboratoire Amgen) et ABT-102 (laboratoire Abbott) a provoqué l’arrêt en phase I de ces études. Le potentiel hyperthermique de ces molécules varie selon leur structure et leur profil pharmacologique. Le SB-705498 (laboratoire GlaxoSmithKline) ne provoque pas d’hyperthermie chez l’homme et fait l’objet d’une étude en phase II dans le traitement des douleurs inflammatoires et des douleurs associées aux migraines. Dans le traitement des douleurs dentaires, le laboratoire Merk-Neurogen a débuté une étude de phase II sur l’efficacité de MK-2295 (Tableau IV).

Le nombre de molécules agonistes, antagonistes ou modulatrices de TRPV1 ne cesse d’augmenter et de plus en plus d’études précliniques démontrent leur potentiel analgésique. La propriété paradoxale de TRPV1 est que la stimulation comme l’inhibition de son activité peuvent entraîner une analgésie. Les agonistes induisent une suractivation de TRPV1 conduisant à faibles doses à une désensibilisation du canal, et à fortes doses à une dégénérescence des fibres nociceptives. Les antagonistes bloquent l’activité de TRPV1.

L’action des agonistes serait plus adaptée pour soulager des douleurs continues, telles qu’on les observe au cours des neuropathies diabétiques ou postzostériennes, et induire une analgésie prolongée. L’action des antagonistes serait intéressante pour soulager des douleurs transitoires, douleurs dentaires ou crise migraineuse par exemple. Lorsqu’ils sont administrés par voie systémique, les agonistes induisent une hypothermie et les antagonistes une hyperthermie. L’hyperthermie secondaire à l’administration d’antagonistes de TRPV1 est un frein à l’avancée des essais cliniques. Aujourd’hui, quelques molécules antagonistes sont en cours d’essais de phase I ou II, mais leur efficacité dans le traitement des douleurs neuropathiques chez l’homme reste à prouver. En application locale, certains agonistes ne génèrent pas d’hypothermie, et l’analgésie qu’ils entraînent est suffisante dans la prise en charge des douleurs neuropathiques chez l’homme (dont la distribution spatiale est souvent limitée) (Tableau IV).

Les rôles de TRPV1 dans le maintien de la température corporelle et dans la plasticité synaptique du système nerveux central ne sont pas encore clairement établis [38]. De plus, une étude récente rapporte que la molécule AMG9810, un antagoniste de TRPV1, provoque l’apparition de tumeurs cutanées lorqu’il est appliqué localement chez la souris [39]. Bien qu’il soit établi que TRPV1 est une cible pharmacologique potentielle dans le traitement des douleurs neuropathiques, mieux connaître ses autres fonctions reste important dans l’état actuel des études précliniques et cliniques pour maîtriser l’utilisation thérapeutique future de ses agonistes, antagonistes et modulateurs.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.


1

Ces fibres sont responsables de la sensation douloureuse initiale et bien localisée dite épicritique, de type piqûre

2

N-arachidonoyléthanolamide ou AEA, un neurotransmetteur cannabinoïde endogène.

3

Le système trigémino-vasculaire est constitué du ganglion trijumeau, d’autres noyaux cérébraux et des vaisseaux des méninges.

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Liste des tableaux

Tableau I.

Modèles animaux de douleurs neuropathiques induites par la capsaïcine. ** Nombre de léchages et morsures de la patte traitée sur 3 min suivant l’injection. GRD : ganglions rachidiens dorsaux ; VA : voie d’administration ; ME : moelle épinière ; SC : sous-cutanée ; souris ddY : Deutschland-Denken-Yoken, lignée non consanguine ; i.pl. : intraplantaire ; CGRP : calcitonin gene-related peptide.

Tableau II.

Modèles animaux de douleurs neuropathiques induites par la résinifératoxine. DFNIE : densité en fibres nerveuses intra-épidermiques ; GRD : ganglions rachidiens dorsaux ; VA : voie d’administration ; ME : moelle-épinière ; SC : sous-cutanée ; souris ICR : imprinting control region, lignée albinos non consanguine ; i.pl. : intraplantaire ; i.p. : intrapéritonéale ; CGRP : calcitonin gene-related peptide ; SP : substance P.

Tableau III.

Effets des agonistes et antagonistes de TRPV1 sur la température corporelle et les modèles animaux de douleurs. in vitro et/ou in vivo. ** TC : température corporelle ; effet sur la température corporelle à dose thérapeutique. ACF : adjuvant complet de Freund. Profil A : antagonistes qui inhibent les courants induits par la capsaïcine, la chaleur, les lipides endogènes pour A-1106625 ou un pH acide (< 5). Profil B : antagonistes qui bloquent les courants induits par la capsaïcine, la chaleur ou les lipides endogènes pour A-1165442, et inhibent partiellement ou faiblement l’activation par un pH < 5. Profil C : molécules qui inhibent l’activation par la capsaïcine, potentialisent l’activation par un pH < 5 et qui sont sans effet sur l’activation par la chaleur. Profil D : molécules qui inhibent l’activation par la capsaïcine et potentialisent l’activation par un pH < 5 et la chaleur [28]. Pour la définition du profil voir [29].

Tableau IV.

Activateurs et bloqueurs de TRPV1 faisant l’objet d’essais cliniques en cours. Référence : http://www.clinicaltrials.gov. VIH : virus de l’immunodéficience humaine

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Régulation du canal TRPV1. À la suite d’une lésion tissulaire, la production et l’accumulation de composants inflammatoires dans le tissu induisent une activation et une sensibilisation de TRPV1. Les médiateurs inflammatoires et le NGF activent ou potentialisent l’activité de TRPV1 via des messagers secondaires, ce qui conduit à la pérennisation de la douleur. L’histamine (libérée par les mastocytes) potentialise l’ouverture de TRPV1 par des phénomènes de phosphorylation ainsi que par la formation de produits de la lipoxygénase (12-HPETE). Les bradykinines activent indirectement TRPV1 en levant l’inhibition induite par PIP2 et via la production de métabolites de l’acide arachidonique (12-HPETE et LTB4). Les protéases sécrétées par les mastocytes (tryptase) et par les cellules épithéliales (trypsine) activent PAR2 par clivage et sensibilisent TRPV1 via l’activation et la translocation de PKCε et de PKA. L’ATP, via le récepteur purinergique P2Y2, joue un rôle important dans la thermo-nociception. Les cannabinoïdes et l’anandamide inhibent le courant induit par l’activation de TRPV1 en présence de médiateurs inflammatoires. La fixation de NGF sur son récepteur TrkA potentialise l’activité de TRPV1 : par phosphorylation via la PI3K, par l’hydrolyse de PIP2 et par l’augmentation du nombre de récepteurs de la membrane via l’activation de p38 MAP kinase. B2 : bradykinin receptor 2 ; CB1 : cannabinoid receptor 1 ; DAG : diacylglycérol ; 12-HPETE : acide 12-hydropéroxyéicosanoïque ; HR1 : histamine receptor 1 ; 5-HT4 : hydroxytryptamine (serotonin) receptor 4 ; IP3 : inositol triphosphate ; LTB4 : leucotriène B4 ; NGF : nerve growth factor ; PAR2 : protease activated receptor 2 ; PGE2 : prostaglandine E2 ; PI3K : phosphoinositide 3-kinase ; PIP2 : phosphatidylinositol 4,5-biphosphate ; PKA : protéine kinase A ; PKC : protéine kinase C ; PLC : phospholipase C ; P2Y2 : P2Y purino-receptor 2 ; RE : réticulum endoplasmique.

Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Voies de la douleur. Les terminaisons sensitives libres de type C et Aδ exprimant TRPV1 sont stimulées par la chaleur (> 43 °C), un milieu acide, et les vanilloïdes. La résultante est un courant entrant dépolarisant qui génère un potentiel d’action et libère des neuropeptides au niveau central et périphérique. La substance P et le CGRP, libérés dans le milieu par les terminaisons libres des fibres sensitives de type C et Aδ dépolarisées, entraînent une vasodilatation et un œdème. Les kallikréines circulantes clivées en bradykinine (BK) et le NGF libéré par les fibroblastes et les cellules mononucléées activent et sensibilisent les petites fibres nociceptives. Le NGF induit une sensibilisation supplémentaire par la dégranulation des mastocytes et la libération de sérotonine (5-HT) et d’histamine. L’accumulation de neutrophiles et de lymphocytes dans le tissu lésé, associée à la présence de cytokines et de NGF, maintient l’état d’hypersensibilisation. Les neuropeptides relargués en périphérie par transport antidromique (dans le sens opposé à la normale) sont responsables de l’inflammation neurogène ou réflexe d’axone. ATP : adénosine triphosphate ; BK : bradykinine ; CGRP : calcitonine gene-related peptide ; 5-HT : sérotonine ; ME : moelle épinière ; NGF : nerve growth factor ; NK1 : neurokinine 1 (récepteur de la substance P) ; NMDA : N-méthyl-D-aspartate (récepteur du glutamate) ; AMPA : α-amino-3-hydroxy-5-méthylisoazol-4-propionate (récepteur du glutamate) ; SP : substance P.

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