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Home All issues Volume 40 / No 5 (Mai 2024) Med Sci (Paris), 40 5 (2024) 445-453 Full HTML
Open Access
Issue
Med Sci (Paris)
Volume 40, Number 5, Mai 2024
Page(s) 445 - 453
Section M/S Revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2024058
Published online 31 May 2024

© 2024 médecine/sciences – Inserm

Licence Creative CommonsArticle publié sous les conditions définies par la licence Creative Commons Attribution License CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), qui autorise sans restrictions l'utilisation, la diffusion, et la reproduction sur quelque support que ce soit, sous réserve de citation correcte de la publication originale.

Vignette (© Cécile Alanio).

L’immunothérapie a connu un essor remarquable au cours de la dernière décennie, notamment dans le domaine anti-tumoral [1]. Ceci fait suite à la mise en évidence d’un rôle important du système immunitaire dans le contrôle et l’éradication des tumeurs [2]. Une meilleure compréhension des mécanismes en jeu a permis le développement successif de stratégies vaccinales, d’anticorps monoclonaux interférant avec les points de contrôle immunitaire, ou encore de la thérapie cellulaire [3,4] (→).

(→) Voir la Synthèse de V. Catros, m/s n° 4, avril 2019, page 316

Cette dernière a émergé au gré des innovations techniques pour aboutir à l’autorisation de l’administration des lymphocytes T CAR (en anglais, CAR-T cells, CAR pour chimeric antigen receptor) par la FDA (Food and Drug Administration) en 2017 dans les leucémies B [5]. Malgré une efficacité notable dans ces maladies, des progrès sont nécessaires pour améliorer l’efficacité à long terme et la tolérance de cette thérapie, notamment dans les tumeurs solides [6]. Cette synthèse a pour objet de détailler les stratégies d’optimisation de l’efficacité et de la sécurité des thérapies par cellules CAR-T (désignées par CAR-T dans la suite du texte).

Les CAR-T

Les CAR-T sont des lymphocytes T isolés à partir d’un prélèvement de sang du malade (aphérèse), multipliés et modifiés ex vivo pour exprimer un récepteur spécifique de la tumeur, et réinjectés par voie intraveineuse au même malade pour y exercer leur activité anti-tumorale [5]. Cette stratégie repose sur la capacité des lymphocytes T à être cytotoxiques, c’est-à-dire à lyser les cellules tumorales après avoir été activés. Contrairement à l’activation classique des cellules T via le complexe TCR (T cell receptor) présent à leur surface, les CAR-T s’activent via un récepteur artificiel constitué d’un fragment d’anticorps, également exprimé à leur surface, et qui se lie à une molécule de surface sur la cellule tumorale (la cible) (Figure 1). Ce récepteur contient un domaine transmembranaire, qui l’ancre dans la membrane lipidique du lymphocyte T, et une région intracellulaire activatrice. Celle-là a initialement inclus le domaine activateur de la chaîne zeta du complexe moléculaire CD3 (CD3z) ou, plus rarement, de la chaîne g des RFcgI (chaîne g des récepteurs des fragments Fc des immunoglogulines de type I) et RFcgIIIa (chaîne g des récepteurs des fragments Fc des immunoglogulines de type IIIa). Elle a été rendue plus complexe lorsque des domaines de molécules de co-activation du TCR ont été ajoutés afin de simuler au mieux une liaison du TCR et de déclencher la cascade de phosphorylation et d’activation du lymphocyte T [7]. Schématiquement, on distingue : les CAR-T de première génération, comprenant uniquement le domaine activateur de la chaîne z du CD3 ou, plus rarement, de la chaîne g des RFcgI et RFcgIIIa dans la région intracellulaire ; les CAR-T de seconde génération, comprenant le domaine activateur de la chaîne z du CD3 et un domaine de costimulation dérivé de CD28 ou de CD137 (ou 4-1BB), ou encore d’ICOS (inducible co-stimulator) ou d’OX-40 (CD134) ; et les CAR-T de troisième génération qui comportent l’ensemble de ces éléments (domaines activateurs de la chaîne CD3z, de CD28 et de 4-1BB) dans leur région intracellulaire. Actuellement, les CAR-T utilisées en clinique (Yescarta®, Kymriah®) sont des CAR-T de deuxième génération. Le domaine dérivé de CD28 a montré son efficacité pour obtenir une réponse anti-tumorale rapide [8], tandis que le domaine dérivé de 4-1BB s’est avéré être associé à une plus grande persistance des CAR-T après leur injection [9].

thumbnail Figure 1.

Comparaison entre la structure du TCR (à gauche) et du CAR (à droite), respectivement en interaction avec le CMH d’une cellule présentatrice d’antigène ou avec l’antigène spécifique d’une cellule tumorale. TCR : T-cell receptor ; CAR : chimeric antigen receptor ; CMH : complexe majeur d’histocompatibilité ; scFv : fragment variable simple chaîne (d’apr8s [5], © Thierry Jouault).

Les CAR-T peuvent également être équipées de gènes visant à modifier le microenvironnement tumoral ou à les rendre résistantes à l’immunosuppression induite par la tumeur. Ainsi, les TRUCK (T cells redirected for universal cytokine killing) sont conçues pour sécréter également des cytokines immunostimulantes, telles que l’IL(interleukine)-12 ou l’IL-18 [10]. D’autres CAR-T expriment 4-1BBL (le ligand de 4-1BB) dans le but de fournir un signal de costimulation aux lymphocytes T adjacents infiltrant la tumeur [11]. Les CAR-T peuvent également co-exprimer des récepteurs dominants négatifs (induisant une perte de fonction) de certains points de contrôle immunitaire (comme PD-1 [programmed death-1]) ou de cytokines immunosuppressives (TGF-β [transforming growth factor beta] notamment), qui les rendent résistantes à ces signaux inhibiteurs [12].

Importance des CAR-T en immunothérapie des cancers

Les cellules CAR-T dirigées contre la molécule CD19 ont été les premières à être approuvées par les autorités de santé. La molécule CD19 est une cible de choix du fait de son expression forte et homogène par les lymphocytes B et donc dans un grand nombre d’hémopathies B, et de sa faible expression par les autres cellules (l’aplasie B induite par les CAR-T peut être traitée par une supplémentation en immunoglobulines polyvalentes, ou IVIg [intravenous immunoglobulins]).

Aujourd’hui, différentes CAR-T anti-CD19 sont commercialisées pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique B [13,14] et de lymphomes B [14-17] en rechute / réfractaires. Des CAR-T dirigées contre le BCMA (B-cell maturation antigen) sont, quant à eux, indiquées pour le traitement du myélome [17-19]. Ces CAR-T ont montré une efficacité remarquable chez des patients en situation d’échec des traitements habituels. à titre d’exemple, la survie globale à deux ans des patients présentant un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) réfractaire et traités par axicabtagene ciloleucel (axi-cel, CAR-T anti-CD19) est de 54 % dans l’étude ZUMA-1 [15,19] alors qu’elle n’est que de 20 % dans l’étude SCHOLAR-1 chez des patients traités par chimiothérapie conventionnelle [20,21].

Des CAR-T dirigées contre d’autres cibles sont également développées afin de traiter les hémopathies lymphoïdes T [22], les hémopathies myéloïdes et les tumeurs solides [23-25]. Mais malgré des résultats très encourageants, 40 à 70 % des patients présentent une résistance au traitement par CAR-T. Cette résistance peut être soit primaire (absence de réponse) soit secondaire (réponse suivie d’une rechute).

Le Tableau I résume les principaux mécanismes de résistance aux CAR-T, qui peuvent être liés aux caractéristiques intrinsèques des CAR-T ou aux caractéristiques de la tumeur. Les principales stratégies pour optimiser les traitements par CAR-T sont présentées dans la Figure 2, l’enjeu étant d’augmenter l’efficacité des CAR-T tout en améliorant leur sécurité.

Tableau I

Synthèse des principaux mécanismes de résistance aux CAR-T.

thumbnail Figure 2.

Représentation schématique des enjeux et stratégies pour l’optimisation des traitements par CAR-T.

Optimisation de l’efficacité

Une « bonne » cible

Le premier élément qui conditionne l’efficacité des CAR-T est le fait qu’elles expriment un récepteur chimérique se liant à une « bonne » cible. Une « bonne » cible est idéalement exprimée uniquement par les cellules tumorales et pas par les tissus sains (pour éviter des effets indésirables sur des tissus normaux), avec une expression stable, forte et homogène à la surface de toutes les cellules tumorales (y compris les cellules métastatiques présentes dans d’autres tissus), afin d’être repérée par les lymphocytes T [7,26]. Idéalement, elle devrait être indispensable à la survie ou à la prolifération de la cellule tumorale pour que celle-ci ne puisse s’échapper en arrêtant de l’exprimer [7,26,27].

En pratique, l’ensemble de ces conditions sont rarement réunies. En raison de son expression forte par les cellules malignes, le CD19 a été et reste la première cible des CAR-T. La molécule CD19 est exprimée par les lymphocytes B normaux et les lymphocytes B cancéreux dans le contexte des leucémies lymphoïdes B ou des lymphomes B. L’utilisation des CAR-T anti-CD19 entraîne donc non seulement une éradication des cellules B tumorales, mais aussi une aplasie des lymphocytes B, en général. Par ailleurs, le CD19 n’étant pas indispensable à la cellule lymphomateuse, des mécanismes d’échappements CD19 « négatifs » apparaissent, entraînant la perte de contrôle des CAR-T sur la maladie [28]. Pour pallier ce problème récurrent dans les essais cliniques impliquant les CAR-T, il est maintenant possible de créer des CAR-T qui expriment deux récepteurs chimériques distincts ayant des cibles différentes, CD19 et CD22 par exemple [28,29]. Ces CAR-T dites bicistroniques sont de plus en plus utilisés dans les essais cliniques, notamment ceux visant des tumeurs solides.

D’autres cibles sont utilisées en clinique, comme le BCMA (B-cell maturation antigen) dans le myélome [31], le GD2 (disialoganglioside) dans les cancers cérébraux et le neuroblastome [33], la mésothéline dans les cancers du pancréas [34], ou l’EGFRvIII (epidermal growth factor receptor variant III) dans le glioblastome [35]. Toutes ces cibles présentent des limitations, soit d’échappement, soit d’expression par les tissus sains. De nombreuses recherches sont donc en cours pour identifier des cibles optimales.

Optimisation génétique

L’expression du récepteur artificiel chimérique dans les CAR-T repose sur l’utilisation de vecteurs viraux (gamma-rétrovirus ou lentivirus) véhiculant l’ADN complémentaire (ADNc) codant le CAR [36]. Les rétrovirus sont des particules enveloppées qui contiennent un génome à ARN simple brin. Une grande partie du génome viral peut être remplacé par le transgène, qui s’intègre de façon permanente dans le génome de la cellule transduite. Le risque des rétrovirus demeure leur possible intégration à proximité de promoteurs oncogéniques et la transformation maligne des cellules transduites. La transduction par un vecteur lentiviral est donc une approche de plus en plus utilisée (Figure 3). Comme pour les rétrovirus, la plus grande partie de leur génome peut être remplacée par le transgène d’intérêt, celui-ci étant aussi intégré de façon stable dans le génome de la cellule cible. Les lentivirus ne nécessitent pas de division cellulaire pour transduire les cellules cibles, ce qui élargit leur spectre d’application, et ils s’intègrent plus fréquemment dans des régions activement transcrites, mais sans cibler préférentiellement des promoteurs. En revanche, leur production à grande échelle reste difficile.

thumbnail Figure 3.

Schéma d’un lentivirus CAR-T CD19. (selon BPS Bioscience, https://bpsbioscience.com/anti-cd19-car-lentivirus-cd19-scfv-cd8-4-1bb-cd3z-78600). LTR : long terminal repeat ; RRE : Rev-responsive element ; cPPT/CTS : central polypurine tract/central termination sequence ; IRES : IUnternal ribosome entry site ; PuroR : gène de résistance à la puromycine ; WPRE : Woodchuckhepatitis hirus posttranscriptional regulatory element ; 3’-UTR : 3’Untranslated region ; AmpR : gène de résistance à l’ampicilline ; VL et FL : chaînes légère et lourde des immunoglobulines, respectivement.

En France, le CAR CD19 (Yescarta®) est principalement utilisé. Ce CAR est produit avec comme vecteur, un gamma-rétrovirus, et contient un domaine CD28 de costimulation. Aux États-Unis, le CAR CD19 (Kymriah®), produit avec un lentivirus comme vecteur et contenant un domaine 4-1BB de costimulation, est utilisé. La majorité des CAR-T utilisés pour traiter des tumeurs solides sont construits en utilisant des lentivirus, exception faite du CAR CD19 ciblant les lymphocytes B.

L’essor du génie génétique permet de considérer de multiples approches pour améliorer l’efficacité des CAR-T en modifiant leur génome. Ainsi, de nombreuses stratégies thérapeutiques en cours de développement utilisent notamment la technique CRISPR/Cas9. Ces stratégies proposent, en particulier, d’introduire des modifications épigénétiques au sein des lymphocytes T transduits afin de favoriser leur différenciation en lymphocytes T effecteurs cytotoxiques à longue durée de vie [37,38].

Armer les CAR-T pour qu’elles naviguent dans le microenvironnement tumoral

Les CAR-T sont des cellules génétiquement modifiées conçues pour exprimer un récepteur chimérique. Mais il est possible de leur faire également exprimer d’autres éléments de régulation génique qui pourraient augmenter leur cytotoxicité et leur activité anti-tumorale. Cela semble particulièrement opportun dans les tumeurs solides, là où les CAR-T se heurtent à des obstacles pour pénétrer dans le tissu atteint, et ensuite naviguer dans le microenvironnement tumoral (TME), souvent hostile [39]. En effet, dans les tumeurs solides, le TME héberge bien souvent des cellules immunitaires qui produisent des cytokines immunosuppressives épuisant les CAR-T avant même qu’elles aient pu atteindre leur cible. Aussi, pour espérer armer les CAR-T contre cet environnement hostile et mieux lutter contre les tumeurs solides, il est nécessaire de connaître et de comprendre les obstacles que ces cellules sont susceptibles de rencontrer. C’est tout l’enjeu des études ancillaires qui analysent le devenir des CAR-T dans le sang périphérique et les tumeurs, au cours d’essais cliniques, pour identifier et éventuellement contrôler les mécanismes responsables de leur absence de réponse. S’appuyant sur ces observations et sur les possibilités offertes par le génie génétique, il serait ainsi possible de modifier les CAR-T afin de les rendre plus efficaces. De nombreuses stratégies sont en cours de développement [40,41]. C’est le cas, par exemple, des CAR-T anti-BCMA exprimant le récepteur CXCR4 (CXC motif chemokine receptor 4) dans le myélome multiple1 [42], des CAR-T n’exprimant pas le récepteur inhibiteur PD-1 [43], ou encore des CAR-T anti-PSMA (prostate-specific membrane antigen), dépourvus du gène codant le TGF-β (tumor growth factor) dans le cancer de la prostate [44]. L’émergence d’une solution universelle est cependant peu probable, et il est vraisemblable que des stratégies différentes devront être développées selon le type de cancer, voire en fonction de chaque patient. C’est souligner encore une fois l’intérêt de renforcer les études ancillaires pour personnaliser au mieux le traitement au bénéfice de la personne malade et, compte tenu des coûts de ces thérapies, au bénéfice de la société2.

Optimisation de la sécurité

Effets indésirables

Plusieurs risques sont inhérents à la thérapie CAR-T (Tableau II). Le premier est celui d’un effet « on-target / off-tumor »3, dû à l’expression de la cible par d’autres cellules que les cellules tumorales. Cet effet est réel et a entraîné l’interruption d’un certain nombre d’essais cliniques à la suite du décès des patients [45,46]. C’est pour ces raisons que la recherche de cibles les plus spécifiques de la tumeur est l’une des priorités de la recherche biomédicale actuelle. D’autres effets toxiques peuvent également survenir. En effet, les traitements par CAR-T s’accompagnent fréquemment de toxicités aiguës, dont les plus fréquentes sont le syndrome de relargage de cytokines (CRS, cytokine release syndrome) et la toxicité neurologique (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS). Un consensus a récemment été obtenu pour quantifier leur sévérité [47].

Tableau II

Effets indésirables des CAR-T (d’aprés [46]).

Le CRS survient lorsque les CAR-T s’activent et prolifèrent après reconnaissance de leur cible. Cette activation est associée à la libération par le lymphocyte T modifié de différentes cytokines et chimiokines pro-inflammatoires (IFN [interféron]-γ, IL-6, etc.) qui stimulent les cellules de l’immunité innée, comme les macrophages, qui, en retour, sécrétent également des médiateurs solubles qui entretiennent le CRS [48,49]. Cliniquement, le CRS se manifeste le plus souvent par de la fièvre, une hypotension, et/ou une hypoxie, mais il peut altérer tous les organes et mettre rapidement en jeu le pronostic vital du patient.

La physiopathologie de l’ICANS est moins bien connue. Elle pourrait être liée aux CAR-T qui sont retrouvées dans le liquide cérébro-spinal, à la libération de cytokines pro-inflammatoires qui contribuent notamment à l’activation des cellules endothéliales, à l’augmentation de la perméabilité vasculaire et à l’altération de la barrière hémato-encéphalique (BHE) [49,50]. Les symptômes décrits sont très variés, pouvant aller d’une simple confusion au coma.

Des approches pour minimiser les risques

Les complications, telles que le CRS, dépendent de la quantité de CAR-T qui sont injectées au patient. Des études récentes montrent qu’en diminuant cette dose, il est possible d’améliorer le profil de sécurité des injections de CAR-T [51]. C’est tout l’intérêt des injections locorégionales, qui semblent avoir une bonne efficacité dans certaines indications, par exemple dans le glioblastome [30], avec une moindre toxicité générale.

Enfin, pour limiter ou contrôler la toxicité des CAR-T, certaines constructions incluent une expression conditionnelle du CAR (récepteurs synNotch4) ou encore un interrupteur de sécurité (safety switch), en introduisant un gène suicide ou un gène codant une molécule permettant de cibler et d’éliminer les CAR-T. Certains CAR-T sont, par exemple, modifiées génétiquement pour exprimer un mimotope5 [3] du CD20 ou de l’EGFR (epithelial growth factor receptor), ce qui permet leur élimination par des anticorps monoclonaux spécifiques, respectivement le rituximab et le cétuximab.

Le suivi des CAR-T au laboratoire

Le suivi immunologique des patients présentant une hémopathie maligne traités par CAR-T a récemment fait l’objet de recommandations du groupe CARTi et de la Société francophone de greffe de moelle et de thérapie cellulaire (SFGM-TC) [53]. Parmi ces recommandations, celles décrivant les facteurs prédictifs d’efficacité concernent la qualité des cellules au moment de l’aphérèse (et notamment leur contenu en lymphocytes T mémoires précoces CD45RA+ CCR7+) [53,54], leur amplitude d’expansion [54], et la persistance des CAR-T dans le temps [9,54]. Pour ce qui est de la toxicité, aucun marqueur prédictif n’a été validé pour la prédiction du CRS. Il est cependant décrit qu’une masse tumorale élevée, un pic d’expansion des CAR-T important et une injection de CAR-T contenant un domaine de co-stimulation CD28, sont des facteurs favorisant sa survenue. De la même façon, la survenue et la sévérité des ICANS sont corrélées à l’intensité du pic de prolifération et d’activation des CAR-T.

Schématiquement, le suivi immunologique des patients recevant des CAR-T peut être réalisé à partir du sang périphérique après administration des cellules, mais également dans le produit de perfusion, et dans les tissus (tumeur, liquide cérébro-spinal, moelle osseuse) (Tableau III). Les outils traditionnellement utilisés sont la cytométrie en flux, la PCR (polymerase chain reaction), et le dosage de cytokines et de facteurs solubles (Figure 4). L’identification par cytométrie en flux des CAR-T repose principalement sur l’utilisation d’anticorps reconnaissant le CAR, ou de protéines solubles biotinylées correspondant à la cible du CAR. L’analyse cinétique des CAR-T permet de déterminer quand les cellules deviennent détectables après leur injection, le pic d’expansion et leur persistance au cours du traitement. Les CAR-T peuvent également être quantifiées par PCR quantitative en temps réel (qPCR) ou par PCR digitale (ddPCR). Il est possible d’amplifier les séquences promotrices LTR (long terminal repeat) du vecteur viral, ou d’amplifier un fragment d’ADN spécifique de la partie scFv (fragment variable simple chaîne) du CAR. Par rapport à la qPCR, la ddPCR est plus sensible, plus spécifique et plus reproductible pour les faibles quantités. Elle permet une quantification absolue sans avoir recours à une gamme de référence.

Tableau III

Recommandations de suivi des CAR-T utilisés contre une hémopathie maligne. scRNAseq : séquençage de l’ARN sur cellule unique ; TCRseq : séquençage du TCR (T-cell receptor) ; NK : natural killer ; PCR : polymerase chain reaction ; MO : moelle osseuse ; LCS : liquide cérébrospinal (d’après [53]).

thumbnail Figure 4.

Outils pour le suivi des CAR-T au laboratoire (figure adaptée d’après [53], © Thierry Jouault).

En ce qui concerne les tumeurs solides, le suivi des malades est similaire, mais la question de l’infiltration des CAR-T dans la tumeur est essentielle, et justifie la réalisation d’études ancillaires plus poussées incluant notamment des techniques d’analyse de cellule unique qui vont permettre de suivre le cheminement des cellules administrées au patient, et un phénotypage détaillé des CAR-T pour définir leur qualité en terme d’activation, de différenciation, et d’épuisement. Ces techniques ne peuvent pas être utilisées en routine hospitalière, et relèvent donc d’un laboratoire de suivi immunologique translationnel, en lien étroit avec la clinique. De ces analyses émergera aussi l’identification de biomarqueurs qui peuvent être pertinents ultérieurement en pratique hospitalière [40].

Conclusion

Les approches fondées sur l’utilisation des lymphocytes CAR-T sont des thérapies cellulaires prometteuses, dont l’intérêt clinique, notamment en hématologie, n’est plus à démontrer. Leur application aux tumeurs solides nécessite des adaptations qui sont et seront réalisées grâce à une recherche translationnelle permettant d’identifier les résistances chez les malades, et de puiser ensuite dans la science fondamentale et le génie technologique les outils spécifiques qui permettront de mieux armer les cellules et d’augmenter leur efficacité. Ces thérapies comportent des risques, qui nécessitent aussi d’être contrôlés. Le défi est de trouver la délicate frontière entre efficacité et toxicité. L’application des CAR-T concerne désormais les maladies auto-immunes [55-57] (→) et fibreuses [58] (→) et implique le développement d’outils spécifiques.

(→) Voir la Synthèse de E. Desvaux et al., m/s n° 4, avril 2022, page 337

(→) Voir la Brève de A. Bayer et al., m/s hors série n° 1, décembre 2022, page 40

Liens d’intérêts

Cécile Alanio est consultant pour Biotherapy Partners. Marion Alcantara est consultant pour Novartis, Janssen, MSF et Kite/Gilead.

Lucille Lew-Derivry et Lamia Lamrani déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Remerciements

Les auteurs souhaitent remercier l’Agence nationale de la recherche (ANR) pour leur soutien financier dans le cadre du Programme d’investissement France 2030 (convention n° ANR-21-RHUS-0016), ainsi que l’Institut national du cancer, le ministère de la Santé et de la Prévention et l’Inserm. Ce travail a bénéficié également d’une aide de l’État gérée par l’ANR au titre de France 2030 portant la référence « ANR-22-BIOC-0001 ». Nous remercions également le CIC IGR-Curie 1428 et le Parker Institute for Cancer Immunotherapy. Nous souhaitons remercier tous les membres du laboratoire d’immunologie clinique et d’immunomonitoring et les membres de l’U932 et de CellAction à l’Institut Curie, Paris, France, pour leurs discussions enrichissantes.

2

La perfusion de CAR-T couôte entre 300 000 et 400 000 euros par patient.

3

Sur la cible mais hors tumeur.

4

Version modifiée du récepteur Notch qui permet le contrôle spatial de l’activation des CAR-T (ndlr).

5

Peptide qui imite la structure d’un épitope (Ndlr).

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Liste des tableaux

Tableau I

Synthèse des principaux mécanismes de résistance aux CAR-T.

Dans le texte
Tableau II

Effets indésirables des CAR-T (d’aprés [46]).

Dans le texte
Tableau III

Recommandations de suivi des CAR-T utilisés contre une hémopathie maligne. scRNAseq : séquençage de l’ARN sur cellule unique ; TCRseq : séquençage du TCR (T-cell receptor) ; NK : natural killer ; PCR : polymerase chain reaction ; MO : moelle osseuse ; LCS : liquide cérébrospinal (d’après [53]).

Dans le texte

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Comparaison entre la structure du TCR (à gauche) et du CAR (à droite), respectivement en interaction avec le CMH d’une cellule présentatrice d’antigène ou avec l’antigène spécifique d’une cellule tumorale. TCR : T-cell receptor ; CAR : chimeric antigen receptor ; CMH : complexe majeur d’histocompatibilité ; scFv : fragment variable simple chaîne (d’apr8s [5], © Thierry Jouault).
Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Représentation schématique des enjeux et stratégies pour l’optimisation des traitements par CAR-T.
Dans le texte
thumbnail Figure 3.

Schéma d’un lentivirus CAR-T CD19. (selon BPS Bioscience, https://bpsbioscience.com/anti-cd19-car-lentivirus-cd19-scfv-cd8-4-1bb-cd3z-78600). LTR : long terminal repeat ; RRE : Rev-responsive element ; cPPT/CTS : central polypurine tract/central termination sequence ; IRES : IUnternal ribosome entry site ; PuroR : gène de résistance à la puromycine ; WPRE : Woodchuckhepatitis hirus posttranscriptional regulatory element ; 3’-UTR : 3’Untranslated region ; AmpR : gène de résistance à l’ampicilline ; VL et FL : chaînes légère et lourde des immunoglobulines, respectivement.
Dans le texte
thumbnail Figure 4.

Outils pour le suivi des CAR-T au laboratoire (figure adaptée d’après [53], © Thierry Jouault).
Dans le texte

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