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Home All issues Volume 39 / No 3 (Mars 2023) Med Sci (Paris), 39 3 (2023) 265-270 Full HTML
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Issue
Med Sci (Paris)
Volume 39, Number 3, Mars 2023
Néphrologie pédiatrique : de grandes avancées et un futur rempli d’espoir
Page(s) 265 - 270
Section M/S Revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2023033
Published online 21 March 2023

© 2023 médecine/sciences – Inserm

Licence Creative CommonsArticle publié sous les conditions définies par la licence Creative Commons Attribution License CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), qui autorise sans restrictions l'utilisation, la diffusion, et la reproduction sur quelque support que ce soit, sous réserve de citation correcte de la publication originale.

Vignette (© iStock).

Épidémiologie

On estime que la maladie rénale chronique (MRC) touche environ 15 % de la population mondiale et son incidence est en constante augmentation [1]. Elle n’épargne pas la population pédiatrique, touchant environ 1 % des enfants [2], mais ce chiffre semble être sous-estimé compte tenu de l’absence de dépistage systématique de la MRC chez l’enfant à travers le monde. Malgré les efforts des praticiens, la MRC reste grevée d’un pronostic sombre et d’une morbi-mortalité importante, notamment d’origine cardiovasculaire, et ce, d’autant plus que la MRC est avancée [3]. La progression de la MRC, aux stades les plus avancés, est également synonyme de dégradation de la qualité de vie des patients et de leur famille, mais aussi d’un coût socio-économique non négligeable pour la société. Il est donc essentiel de comprendre les mécanismes qui sous-tendent la progression de la maladie rénale chronique afin de stopper l’évolution de la maladie avant d’avoir recours à des traitements de suppléance rénale (hémodialyse, dialyse péritonéale, greffe rénale).

Physiopathologie

Les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine de la progression de la MRC ne sont pas encore totalement connus, mais il est clair qu’il existe des variations interindividuelles dans la rapidité d’évolution de la maladie. En effet, on peut identifier deux profils d’évolution parmi les patients présentant une MRC : certains patients, appelés « fast progressor » (MRC à évolution rapide), ont un profil d’évolution rapide, c’est-à-dire aboutissant rapidement à l’insuffisance rénale chronique (IRC) terminale ; d’autres patients, appelés « slow progressor » (MRC à évolution lente), ont un profil d’évolution plus lent, et n’auront pas besoin de traitement de suppléance ou n’en auront besoin que seulement très tardivement dans l’histoire de la maladie [4]. Ces données suggèrent qu’il existerait donc des voies de signalisation favorisant la progression de la MRC et d’autres qui protégeraient de l’apparition des lésions au sein du parenchyme rénal [5]. Ces lésions sont globalement homogènes quelle que soit la cause de la MRC (ou l’atteinte rénale initiale), ce qui suggère des mécanismes moléculaires communs lors de la progression de la maladie. Ces lésions sont réparties dans les différents secteurs du parenchyme rénal et comprennent des lésions glomérulaires, tubulaires, interstitielles et vasculaires.

Lésions glomérulaires (Figure 1A, B)

La lésion typique de la MRC au niveau glomérulaire est la glomérulosclérose, une accumulation de matrice extracellulaire au niveau du mésangium, ou la hyalinose segmentaire et focale, définie par la présence de synéchie1 entre la capsule et les capillaires glomérulaires. La majorité des études montrent que la glomérulosclérose est essentiellement due à l’altération de la barrière glomérulaire et, notamment, à des lésions podocytaires de type apoptotique [6]. En effet, les podocytes, en participant à la barrière de filtration glomérulaire, sont en première ligne pour répondre à l’augmentation des contraintes exercées sur les néphrons sains restants lors de la progression de la MRC. Une perte podocytaire a d’ailleurs été observée dans des modèles expérimentaux [7] et chez l’homme [8]. Certaines mutations touchant des gènes spécifiques du podocyte sont par ailleurs à l’origine de véritables lésions de hyalinose segmentaire et focale et d’une MRC [9], ce qui renforce le rôle du podocyte dans la progression de la MRC. Mais, récemment, d’autres cellules glomérulaires, comme les cellules épithéliales pariétales (PEC) glomérulaires, ont été impliquées dans la progression de la MRC [10].

thumbnail Figure 1.

Lésions histologiques caractéristiques de MRC humaine observées sur lames avec coloration au trichrome de Masson. A. Image de glomérule normal. B. Glomérule anormal siège d’une importante glomérulosclérose avec infiltration de tissu fibreux (en vert) et altération de la barrière podocytaire. C. Image de tissu tubulo-interstitiel normal avec aspect jointif des tubules rénaux et absence d’infiltration interstitiel. D. Zone de fibrose atrophique tubulo-interstitielle (FI-AT) avec infiltrat fibrotique (en vert) de l’interstitium et destruction des tubules rénaux. E. Image de vaisseau de moyen calibre (artériole rénale) normal. F. Vue d’une artériole rénale siège d’une angiosclérose marquée par un épaississement fibrotique de l’épaisseur intima-média signant la lésion vasculaire typique de MRC (agrandissement).

Lésions tubulaires (Figure 1C, D)

Au niveau tubulaire, la MRC se caractérise par une atrophie et une dédifférenciation des cellules tubulaires. Il s’y associe aussi une augmentation de leur prolifération pouvant aboutir, à terme, à une dilatation tubulaire. Cela peut provoquer une aggravation de la réduction néphronique et donc accélérer la progression de la MRC [11]. La prolifération des cellules tubulaires est un évènement cellulaire qui, bien qu’essentiel en situation aiguë, en réponse à une agression rénale, serait délétère au cours de la MRC. L’inhibition de la prolifération tubulaire chez la souris protège en effet contre le développement de lésions rénales chroniques [12]. Il existe en parallèle de cette augmentation de la prolifération tubulaire une augmentation de l’apoptose des cellules. Une augmentation de la desquamation de cellules tubulaires au cours de la MRC, principalement due à une apoptose de ces cellules, a été décrite depuis de nombreuses années [13]. D’autres altérations des cellules tubulaires ont été observées au cours de la progression de la MRC, notamment une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) partielle [14], correspondant à l’expression de marqueurs fibroblastiques par les cellules tubulaires rénales, ou des modifications du métabolisme des acides gras [15] ou du métabolisme mitochondrial [16].

Lésions interstitielles (Figure 1C, D)

L’interstitium est le compartiment rénal qui va être le siège du développement de la fibrose rénale et donc le facteur le plus important de progression de la MRC, puisque celle-ci aboutit à la destruction du parenchyme rénal. L’augmentation de cette fibrose se traduit par un accroissement du nombre de myofibroblastes, des cellules spécialisées dans la synthèse de matrice extracellulaire, avec pour conséquence le recrutement de fibroblastes et leur activation en myofibroblastes, qui vont alors exprimer l’α-SMA (α-smooth-muscle actin) [17]. L’α-SMA est le principal marqueur de l’activation myofibroblastique. Cette protéine est à l’origine de l’accumulation de myofilaments, appelés fibres de stress, précurseurs de la fibrose rénale. Ces fibres de stress sont en effet indispensables à la communication entre les myofibroblastes et la matrice extra-cellulaire lors de stress mécaniques.

L’origine des myofibroblastes a longtemps été débattue. En effet, il a longtemps été suggéré que les fibroblastes interstitiels dérivaient de cellules rénales résidentes qui se transdifférenciaient avec, par exemple, l’hypothèse que les cellules tubulaires [18] ou les cellules endothéliales [19] subissent une TEM et expriment des facteurs fibroblastiques. Mais cette idée a été réfutée, car des expériences de « fate tracing » n’ont pas permis de révéler la migration de cellules tubulaires transdifférenciées dans l’interstitium [14, 20]. Il apparaît donc que l’origine des myofibroblastes rénaux serait liée à l’activation de fibroblastes résidents ou de péricytes2 [14]. Deux études récentes vont mettre un terme au débat avec la mise en évidence in vivo que les cellules tubulaires subissaient une TEM partielle [21, 22]. Dans une situation de MRC, les cellules tubulaires peuvent donc perdre leurs marqueurs de différenciation épithéliale, et exprimer des marqueurs fibroblastiques. L’inhibition de cette TEM partielle des cellules tubulaires (par invalidation de facteurs de transcription indispensables, comme Twist ou Snail-1) permet d’ailleurs de protéger du développement de la fibrose rénale. Ce ne sont donc pas les cellules tubulaires dédifférenciées qui vont coloniser l’interstitium, mais ces cellules vont secréter des facteurs qui vont activer et recruter les myofibroblastes, et ainsi induire la synthèse de matrice extracellulaire [21].

Lésions vasculaires (Figure 1E, F)

Le rein est un organe richement vascularisé. L’altération des vaisseaux est un bon marqueur de la progression de la MRC puisque, quelle que soit la cause de la maladie rénale initiale, on observe une dégradation de l’architecture des petits et des moyens vaisseaux au sein du parenchyme rénal, notamment à cause de l’hypertension artérielle. Notons que l’hypertension artérielle est souvent une conséquence de la MRC mais qu’elle peut également en être un facteur aggravant. De nombreux capillaires péri-tubulaires permettent la vascularisation des tubules rénaux, et lors de la progression de la MRC, les tissus fibreux résultant du développement de la fibrose interstitielle, pourront comprimer ces capillaires, et donc aboutir à une hypoxie. De plus, en éloignant les structures les unes des autres, cette fibrose interstitielle peut contribuer à une certaine raréfaction vasculaire, pouvant également favoriser l’hypoxie tissulaire [23]. L’hypoxie a ainsi été impliquée dans la progression de la MRC. Les liens entre hypoxie et progression de la MRC pourrait reposer sur une stabilisation du facteur de transcription HIF1-α (hypoxia-inductible factor 1-alpha), comme cela a été montré dans des modèles murins de MRC [23]. L’invalidation du gène codant ce facteur spécifiquement dans les cellules tubulaires permet de protéger de la progression de la MRC dans différents modèles de fibrose [24]. Néanmoins, HIF1-α n’est pas stabilisé uniquement par l’hypoxie, et il est possible que d’autres mécanismes et ou voies moléculaires soient impliqués dans son effet délétère, indépendamment de l’hypoxie.

Pourquoi la MRC progresse-t-elle inexorablement ?

La théorie du « over-work »3 néphronique

Un des piliers de la physiopathologie de la MRC est l’observation, quelle qu’en soit l’étiologie initiale, d’un déclin progressif de la fonction rénale. Il est admis depuis longtemps qu’il existe un effet « seuil » de dégradation de la fonction rénale au-delà duquel l’évolution de la MRC aboutira inexorablement à l’insuffisance rénale chronique terminale nécessitant le recours à des traitements de suppléance rénale [25]. Cette hypothèse est fondée sur le phénomène de réduction néphronique qui est causée par l’atteinte rénale initiale.

Certaines études ont montré qu’en situation de réduction néphronique, on observe une augmentation de la pression intra-glomérulaire, à l’origine d’une augmentation du débit de filtration glomérulaire (DFG) par néphron [5, 26]. Ce mécanisme, observé chez l’animal et chez l’homme en situation de réduction néphronique [5], permet certes de maintenir un DFG global stable, mais le nombre de néphrons étant acquis à la naissance (la néphrogenèse est inexistante à l’âge adulte), cette situation n’est que temporaire. Les néphrons sains restants subissent en effet une hyperplasie et une hypertrophie conduisant à leur augmentation de volume, ce qui permet de compenser la perte de DFG initiale [27]. Mais l’augmentation de volume et de travail de chaque néphron aboutira à des stress métaboliques et mécaniques, qui, à leur tour, favoriseront leur dégradation : c’est ce qui est appelé l’« over-work » néphronique. Chez l’homme, cette théorie s’est montrée pertinente puisque l’évaluation systématique du DFG par néphron calculé chez des donneurs vivants de reins montre que, malgré un DFG global identique, l’augmentation du DFG par néphron est associée à un risque de progression vers la MRC [28].

La théorie de l’adaptation podocytaire

La réduction néphronique induit également une augmentation du débit sanguin rénal et, de fait, une augmentation de la pression intra-glomérulaire [5]. Les contraintes mécaniques subies par les podocytes conduisent à une altération de la barrière de filtration qui se traduit par l’apparition d’une micro-albuminurie et d’une protéinurie qui favorisent la progression de la MRC [29]. Le stress mécanique s’appliquant sur le podocyte provoque la modification de son cytosquelette et l’initiation de différents programmes d’adaptation à ce stress. Parmi ces programmes, l’activation de la voie de signalisation mTOR (mammalian target of rapamycin) / AKT (protéine kinase B) est essentielle. Elle va enclencher des voies de signalisation de prolifération, de migration, de réarrangement du cytosquelette, mais également de survie cellulaire via des signaux anti-apoptotiques [30] (Figure 2). L’activation d’AKT24 par le complexe mTORC2, mais pas d’AKT1, joue un rôle majeur dans la stabilité podocytaire dans un contexte de réduction néphronique chirurgicale [31]. L’utilisation des inhibiteurs de mTORC lors d’une greffe rénale, se fait d’ailleurs au prix de l’apparition d’une protéinurie et de lésions podocytaires [31]. La protéinurie n’est pas seulement un marqueur de la progression de la MRC mais également un facteur aggravant de l’apparition de lésions rénales chroniques [32]. C’est d’ailleurs le premier facteur de risque de présenter un profil d’« évolution rapide » vers l’IRC terminale, comparativement au profil dit « à progression lente » [4]. La protéinurie est en effet directement toxique pour les cellules tubulaires rénales, ce qui peut indirectement causer l’apparition d’une inflammation au sein du parenchyme rénal puis la fibrose interstitielle, via la sécrétion de facteurs pro-inflammatoires, tels que l’endothéline 1, MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1, ou CCL2 [C-C motif chemokine ligand 2]), RANTES (regulated upon activation, normal T cell expressed and presumably secreted, ou CCL5) ou certains composants du complément [33]. La « toxicité » tubulaire de la protéinurie peut également être expliquée par un stress du réticulum endoplasmique dans les cellules tubulaires via la protéine LCN2 (lipocalin 2) [34]. LCN2 a aussi été décrite comme un biomarqueur de la progression de la MRC [35] et l’inactivation du gène codant la LCN2 diminue les lésions tubulo-interstitielles induites par le stress du réticulum endoplasmique chez des souris protéinuriques [34].

thumbnail Figure 2.

Schéma simplifié de la cascade de signalisation dépendant de l’activation de la voie de signalisation AKT/mTOR. PI3K : phosphoinositide 3-kinase ; AKT : protéine kinase B ; GBL : G protein beta subunit-like ; S6K1 : S6 kinase 1 ; 4EBPA : eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1; mLST8 : mTOR-associated protein, LST8 homolog ; PKA : protéine kinase A ; mTOR : mammalian target of rapamycin.

Réduction néphronique et voie de l’EGFR

Pour caractériser les mécanismes à l’origine de la progression de la MRC, le développement de modèles animaux est une étape essentielle. Le premier modèle murin de progression de la MRC a été un modèle de réduction néphronique chirurgicale réalisée chez le rat, par néphrectomie subtotale [36]. Ce modèle repose sur l’exérèse chirurgicale des cinq-sixièmes du parenchyme rénal total. Il a été adapté chez la souris avec l’exérèse des trois-quarts du parenchyme rénal. Ce modèle murin qui reproduit, à distance de la néphrectomie, toutes les lésions histologiques glomérulaires, tubulaires et interstitielles de la MRC, a permis, durant les cinquante dernières années, la découverte de voies de signalisation cruciales pour la progression de la MRC et a été à l’origine du développement de thérapeutiques aujourd’hui incontournables dans la néphroprotection, comme l’utilisation d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine [37]. Ce modèle a également permis de révéler que la prolifération cellulaire jouait un rôle majeur dans la progression de la MRC. En effet, si elle est indispensable pour la réparation du parenchyme rénal après une agression aiguë, la prolifération cellulaire peut s’avérer délétère dans le cadre de la MRC [5]. Les facteurs de croissance pourraient jouer un rôle clé dans les mécanismes de prolifération à l’origine des lésions rénales [38], notamment la voie activée par le récepteur de l’EGF (epidermal growth factor receptor ou EGFR) (Figure 3). L’activation de ce récepteur tyrosine kinase par ses ligands induit une cascade de phosphorylation intracellulaire et l’activation de plusieurs voies de signalisation dont la voie impliquant AKT [39] (Figures 2 et 3). L’EGFR est également activé par l’angiotensine II, une protéine connue pour favoriser la progression de la MRC [40]. Le rôle délétère de l’EGFR a été confirmé dans plusieurs modèles expérimentaux de MRC, notamment dans le modèle de réduction néphronique chirurgicale [41]. Cibler la voie de l’EGFR apparaît ainsi comme une possibilité thérapeutique innovante pour limiter la progression de la MRC. Néanmoins, il semble impossible, compte tenu du nombre considérable d’effets secondaires potentiels, de bloquer par des inhibiteurs enzymatiques l’activité tyrosine kinase de l’EGFR à long terme.

thumbnail Figure 3.

Schéma simplifié représentatif des différentes voies de signalisation de l’EGFR (epidermal growth factor receptor). Voie des MAPK (mitogen-activated protein kinase) / JNK (c-Jun N-terminal Kinase) en jaune ; voie AKT (protéine kinase B) / mTOR (mammalian target of rapamycin) en orange ; voie JAK (Janus Kinase) / STAT (signal transducer and activator of transcription) en rose ; voie de la PLC (phospholipase C) en marron.

Conclusion

Les mécanismes responsables de la progression de la MRC sont encore mal compris et des études complémentaires restent nécessaires pour identifier les médiateurs responsables des effets délétères au niveau rénal. La réduction néphronique semble néanmoins un élément incontournable du processus pathologique. Les futures études devront donc s’appuyer sur des modèles expérimentaux de réduction néphronique afin de déterminer des cibles thérapeutiques potentielles et de développer de nouvelles thérapies pour la prise en charge des patients présentant une MRC.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

1

Un type d’adhérence de deux tissus au niveau d’un organe.

2

Les péricytes sont de cellules mésenchymateuses non différenciées. Ces cellules contractiles sont localisées au niveau de la lame basale des endothéliums.

3

Surmenage.

4

Il existe trois gènes de la famille Akt : Akt1, Akt2, et Akt3.

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Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Lésions histologiques caractéristiques de MRC humaine observées sur lames avec coloration au trichrome de Masson. A. Image de glomérule normal. B. Glomérule anormal siège d’une importante glomérulosclérose avec infiltration de tissu fibreux (en vert) et altération de la barrière podocytaire. C. Image de tissu tubulo-interstitiel normal avec aspect jointif des tubules rénaux et absence d’infiltration interstitiel. D. Zone de fibrose atrophique tubulo-interstitielle (FI-AT) avec infiltrat fibrotique (en vert) de l’interstitium et destruction des tubules rénaux. E. Image de vaisseau de moyen calibre (artériole rénale) normal. F. Vue d’une artériole rénale siège d’une angiosclérose marquée par un épaississement fibrotique de l’épaisseur intima-média signant la lésion vasculaire typique de MRC (agrandissement).
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thumbnail Figure 2.

Schéma simplifié de la cascade de signalisation dépendant de l’activation de la voie de signalisation AKT/mTOR. PI3K : phosphoinositide 3-kinase ; AKT : protéine kinase B ; GBL : G protein beta subunit-like ; S6K1 : S6 kinase 1 ; 4EBPA : eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1; mLST8 : mTOR-associated protein, LST8 homolog ; PKA : protéine kinase A ; mTOR : mammalian target of rapamycin.
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thumbnail Figure 3.

Schéma simplifié représentatif des différentes voies de signalisation de l’EGFR (epidermal growth factor receptor). Voie des MAPK (mitogen-activated protein kinase) / JNK (c-Jun N-terminal Kinase) en jaune ; voie AKT (protéine kinase B) / mTOR (mammalian target of rapamycin) en orange ; voie JAK (Janus Kinase) / STAT (signal transducer and activator of transcription) en rose ; voie de la PLC (phospholipase C) en marron.
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