Rôle de la thrombospondine-1 dans le développement des maladies rénales

Role of thrombospondin-1 in the development of kidney diseases

Service néphrologie et dialyse, Inserm UMRS 702, hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France

^* jean-jacques.boffa@tnn.aphp.fr

Résumé

La thrombospondine-1 (TSP-1) est une glycoprotéine matricielle de 450 kDa qui possède des propriétés anti-angiogéniques, pro-apoptotiques et immunomodulatrices. Il s’agit aussi d’un activateur endogène majeur du facteur profibrosant TGF-β (transforming growth factor-β). Son expression, très faible dans le parenchyme sain, augmente significativement après une agression rénale. L’inhibition de ses différents domaines par des anticorps ou peptides spécifiques, le blocage de son expression par des oligonucléotides antisens et l’utilisation de souris knock-out ont permis d’éclaircir le rôle de la TSP-1 dans des modèles expérimentaux de néphropathie. Ces études ont montré son effet délétère sur la réparation du tissu rénal en favorisant le développement de la fibrose, la raréfaction capillaire et le recrutement des cellules inflammatoires. Ainsi, la TSP-1 représente une cible thérapeutique potentielle pour la prise en charge des maladies rénales chroniques.

Abstract

Thrombospondin-1 (TSP-1) is a 450-kDa matricellar glycoprotein. By its various domains, it can interact with various partners and exhibit anti-angiogenic, pro-apoptotic and immunomodulatory activities. TSP-1 is also a major endogenous activator of the pro-fibrotic growth factor TGF-β. In healthy adult renal parenchyma, TSP-1 expression is very scarce and limited to Bowman’s capsule and interstitium. During nephropathies, many cell types can express or secrete TSP-1 (mesangial, endothelial, smooth muscle, tubular cells, podocytes and fibroblasts) depending on the nature of injury and the evolutive stage of the disease. Inhibition of the different domains of TSP-1 using specific antibodies or peptides, blockade of TSP-1 expression by antisense oligonucleotides and use of knock-out mice, allowed to identify the role of TSP-1 in various models of experimental nephropathy. All these studies demonstrated a deleterious effect of TSP-1 on renal repair by inducing TGF-β and fibrosis, decreasing VEGF and capillary density, and enhancing inflammatory cells recruitment. Thus, TSP-1 represents a potential therapeutic target for the management of chronic kidney diseases.