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Home All issues Volume 41 (Novembre 2025) Hors série n° 2 Med Sci (Paris), 41 (2025) 6-13 Full HTML
Free Access
Issue
Med Sci (Paris)
Volume 41, Novembre 2025
Les Cahiers de Myologie
Page(s) 6 - 13
Section Mise au point
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2025169
Published online 28 November 2025

© 2025 médecine/sciences – Inserm

Vignette : Un gène peut entraîner diverses atteintes, touchant le motoneurone, le nerf périphérique ou le muscle, y compris des formes mixtes qualifiées de « neuromyopathiques ». (Créé avec BioRender)

Introduction

Les maladies neuromusculaires héréditaires regroupent un vaste ensemble d’affections génétiques caractérisées par une atteinte du muscle, du nerf périphérique, ou parfois des deux. Traditionnellement, les myopathies héréditaires telles que les dystrophies musculaires, les myopathies congénitales et les myopathies métaboliques étaient distinguées des neuropathies héréditaires, comme la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT). Cependant, cette distinction est mise à mal par la reconnaissance croissante de formes chevauchantes dans lesquelles les atteintes musculaires et nerveuses coexistent et s’entremêlent.

Ce chevauchement peut se manifester de plusieurs manières : cliniquement, par la coexistence de signes neurogènes (amyotrophie distale, aréflexie, troubles de la conduction nerveuse) et myogènes (faiblesse proximale, élévation des créatines phosphokinases (CPK) circulantes, anomalies structurales musculaires), électrophysiologiquement par une association de signes de dénervation et de myopathie, et surtout du point de vue génétique. En effet, des mutations de plusieurs gènes sont aujourd’hui reconnues comme responsables de tableaux mixtes, à la fois neuropathiques et myopathiques.

Un exemple emblématique de ce chevauchement est représenté par les maladies mitochondriales, un groupe hétérogène de maladies multi-systémiques consécutives à des anomalies de l’ADN mitochondrial ou nucléaire et présentant fréquemment une atteinte neuromusculaire. On citera entre autres le syndrome MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy with Lactic Acidosis and Stroke-like episodes) ou le MERRF (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers), associant faiblesse musculaire, intolérance à l’effort et neuropathies sensitives et motrices [1]. Ce chevauchement génétique entre myopathies et neuropathies peut également être illustré par le gène LMNA codant les lamines A/C de l’enveloppe nucléaire et le gène DNM2 codant la dynamine 2 principalement impliquée dans l’endocytose et le trafic membranaire intracellulaire, qui sont à l’origine, en fonction des mutations, d’une neuropathie de type CMT ou d’une myopathie [2, 3]. Ce chevauchement reflète la complexité de la physiopathologie des maladies neuromusculaires héréditaires, où une mutation dans un même gène peut affecter différemment les cellules nerveuses et musculaires, en fonction de leur métabolisme, de leur dépendance énergétique ou de leur structure cytosquelettique. De plus, la manifestation initiale de ces affections peut se limiter exclusivement au nerf périphérique ou au muscle, ce qui pose des défis significatifs en matière de diagnostic. L’électromyogramme (EMG), la biopsie musculaire, les études de conduction nerveuse, l’analyse génétique et parfois l’imagerie musculaire par IRM (Imagerie par résonance magnétique) deviennent alors des outils essentiels pour poser un diagnostic précis.

Ainsi, dans un contexte de médecine de précision, il devient crucial de mieux reconnaître ces formes chevauchantes. Ceci participe de la caractérisation des maladies neuromusculaires héréditaires, indispensable pour éviter des errances diagnostiques, mais aussi pour optimiser les stratégies thérapeutiques, le suivi et le conseil génétique.

Concepts de chevauchement clinique, électrophysiologique, histologique et moléculaire

Le chevauchement entre myopathie et neuropathie, voire la reconnaissance de symptômes affectant d’autres organes, part d’un constat clinique et/ou électromyographique. La présence simultanée de symptômes neuropathiques et myopathiques peut représenter un défi pour le clinicien, car elle modifie les critères diagnostiques habituellement utilisés. En effet, chez un même patient, peuvent coexister des signes cliniques évocateurs de myopathie (faiblesse proximale, ptosis, ophtalmoplégie, myalgies, voire rhabdomyolyse) et de neuropathie (hypoesthésie, crampes, amyotrophie des muscles intrinsèques des mains et/ou des pieds). Le clinicien doit alors déterminer s’il s’agit d’une seule maladie ou de deux pathologies distinctes.

De même pour le neurophysiologiste, face au patient et au clinicien qui attendent une réponse claire, on lui demandera de se positionner entre atteinte myogène ou neurogène. En effet, cette dichotomie est enseignée aux étudiants en cours magistraux des différents diplômes universitaires desquels le terme « neuromyogène » a même été banni. Ce chevauchement électrophysiologique pose également un défi au clinicien qui doit alors déterminer dans quelle direction orienter les investigations futures.

Il existe des situations plus simples où la réponse peut être claire. En effet, certaines pathologies comme les maladies mitochondriales peuvent occasionner une neuropathie et des tracés myogènes sans équivoque. Néanmoins, si le tracé myogène se différencie du tracé neurogène par des potentiels d’unité motrice de faible amplitude, de durée courte et un recrutement précoce, on observe parfois dans des neuropathies sévères où les fibres musculaires sont très atrophiées ou peu nombreuses, des tracés polyphasiques de faible amplitude et un recrutement plutôt pauvre, voire même, en fonction de la position de l’aiguille, le tracé peut être tour à tour plutôt « myogène » ou pauvre avec un recrutement temporel et spatial. Dans ces formes chevauchantes, il peut véritablement coexister une atteinte neurogène dans certains muscles et une atteinte myogène dans d’autres. Il est également important de considérer la temporalité, car l’EMG peut évoluer : une neuropathie peut d’abord apparaître, suivie d’une atteinte myopathique, ou inversement.

Du point de vue histologique, la biopsie musculaire peut également être déroutante en montrant à la fois des caractéristiques d’une atteinte primaire du muscle (variabilité de taille des fibres, nécrose et régénération des fibres) et des caractéristiques d’atteinte neuropathique (atrophie angulaire, groupement de fibres de même type). De plus, certaines anomalies de structure peuvent être observées dans les deux types d’atteinte comme les bâtonnets, les vacuoles bordées ou les corps cytoplasmiques.

L’imagerie musculaire peut révéler des caractéristiques très distinctives. On citera pour exemple les neuropathies héréditaires de type CMT présentant une atrophie et un remplacement graisseux, souvent en mottes, avec des atteintes plus prononcées aux extrémités des membres. En revanche, dans les myopathies, cette atteinte peut concerner certains muscles spécifiques, de manière symétrique ou asymétrique, avec un remplacement graisseux apparaissant de manière irrégulière, souvent à l’emporte-pièce. Néanmoins, ce distinguo, introduit par l’imagerie musculaire de plus en plus pratiquée, peut aussi être mis à mal dans les formes chevauchantes.

Si de nos jours, les panels de gènes dédiés aux neuropathies et myopathies sont encore distincts, l’accès aux séquençages d’exomes et de génomes, de plus en plus répandus, mettent en exergue ces chevauchements entre gènes de myopathies, de neuropathies et d’autres pathologies hérédo-dégénératives. Ces chevauchements et la diversité des phénotypes reliés au même gène seront illustrés à travers quelques exemples.

Matrice extracellulaire

Dès les années 1990, avec la découverte du gène LAMA2 (Laminin Subunit Alpha 2) responsable de la dystrophie musculaire congénitale de type 1A, la possibilité d’impacts musculaires et neuronaux a été mise en lumière [4]. En particulier, les travaux de Michel Fardeau et collaborateurs ont permis d’impliquer le déficit en mérosine (laminine alpha-2 codée par le gène LAMA2) comme responsable d’une dystrophie musculaire rétractile sévère de l’enfant associée à une neuropathie périphérique et une leucopathie [5, 6].

La laminine alpha-2 est un composant de la matrice extracellulaire (MEC), qui est impliquée dans le maintien de la structure du muscle et du nerf périphérique. En effet, cette protéine est à la fois un élément clé de la stabilité mécanique du muscle en permettant aux fibres musculaires de se lier à la MEC, contribuant ainsi à leur cohésion et à leur résistance à l’effort physique (Figure 1) et un régulateur du développement des cellules de Schwann, notamment dans la formation, l’architecture et la fonction de la myéline.

thumbnail Figure 1.

Représentation schématique de la matrice extracellulaire (MEC) montrant les différentes protéines et leurs interactions. La protéine WARP (von Willebrand factor A-domain-related protein), codée par le gène VWA1 (Von Willebrand Factor A Domain Containing 1), relie le perlecan au collagène VI (COLVI), stabilisant ainsi la matrice extracellulaire (encadrée en pointillés). αDG : alpha-dystroglycane. βDG : β-dystroglycane. (© Tanya Stojkovic. Créé avec BioRender)

La laminine alpha-2 est également impliquée dans l’ancrage des fibres nerveuses motrices aux fibres musculaires. Au cours du développement du nerf périphérique, la laminine exprimée par les cellules de Schwann se lie à des intégrines ou à d’autres récepteurs. Cela peut activer des voies de signalisation telle que la voie NF-κB p65/p50 (Nuclear factor kappa B p65/p50), permettre une sélection des axones par les cellules de Schwann et activer des gènes de différenciation et de myélinisation [4]. En accord avec ces fonctions dans les cellules de Schwann, les mutations de la laminine alpha-2 chez l’Homme ont été associées à des défauts dans la compartimentation des cellules de Schwann. Des enfants porteurs de mutations LAMA2 peuvent présenter une neuropathie sensitivo-motrice démyélinisante, confirmée en microscopie électronique par une réduction de l’épaisseur de la gaine de myéline. La neuropathie apparaît dans les premiers mois de vie et s’accentue au cours des deux premières années de vie, concomitamment au déficit moteur et à la dysmyélinisation cérébrale [7, 8]. L’atteinte du nerf périphérique est l’apanage des dystrophies musculaires congénitales et n’est pas observée dans les formes tardives de dystrophie des ceintures liées au gène LAMA2.

D’autres protéines de la MEC jouent un rôle important dans la survie des cellules musculaires et du nerf périphérique. On citera WARP (von Willebrand factor A-domain-related protein), une glycoprotéine récemment décrite et appartenant à la superfamille des protéines de la matrice extracellulaire à domaine A du facteur von Willebrand (VWA), codée par le gène VWA1 (Von Willebrand Factor A Domain Containing 1). WARP et le collagène VI partagent un ancêtre collagène commun, mais WARP a perdu la région triple hélicoïdale au cours de l’évolution [9]. Des variants bi-alléliques du gène VWA1 ont été identifiés dans 15 familles présentant une forme autosomique récessive de neuropathie motrice héréditaire [10]. Le variant causal p.Gly25Argfs*74, présent à l’état homozygote, est à l’origine d’une expansion de séquence répétée de dix paires de bases. Les études histologiques et électrophysiologiques des patients ainsi que les modèles de poisson-zèbre invalidés pour vwa1 vont dans le sens de l’implication de ce gène dans la survie et la croissance du motoneurone [11]. Toutefois, certaines de ces familles présentent un phénotype électrophysiologique et histologique rappelant les dystrophies musculaires ou les myopathies congénitales. De plus l’imagerie musculaire chez ces patients ayant un phénotype plutôt myopathique et des tracés myogènes ou mixtes en EMG, révèle un remplacement graisseux réparti au pourtour du muscle rappelant celui des myopathies liées au collagène VI (Figure 2), ce dernier étant également impliqué dans la croissance et le maintien des axones [11, 12]. Les gènes VWA1 et COL6 démontrent l’importance de la MEC dans le maintien des fibres musculaires, mais également des motoneurones, et ceci illustre l’importance de mieux connaître la fonction des gènes pour comprendre les recouvrements de phénotypes musculaires et nerveux.

thumbnail Figure 2.

IRM (Imagerie par résonance magnétique) musculaire de deux patients porteurs de mutations du gène VWA1. À gauche, patient présentant une neuropathie motrice avec une atrophie graisseuse importante des fessiers, en mottes dans les quadriceps et à moindre degré dans les jambes. À droite, patient présentant une atteinte mixte en électromyographie nommée « neuromyogène ». La topographie de l’involution graisseuse se situe au pourtour et le long de la périphérie du vaste latéral, épargnant la partie centrale du muscle. Cet aspect dit « en sandwich » (flèches) ressemble à celui observé dans les myopathies liées au collagène VI (IRM de cuisses d’un patient porteur d’une mutation du gène COL6 en bas à droite). Images d’IRM musculaires extraites de l’article Deschauer et al. 2021 [12] (© Tanya Stojkovic. Créé avec BioRender)

Autophagie et système de dégradation des protéines

Un domaine clé de chevauchement entre myopathie et neuropathie concerne les gènes impliqués dans l’autophagie responsable en particulier de l’élimination des protéines endommagées ou mal conformées. L’accumulation excessive des protéines endommagées peut entraîner la formation d’agrégats protéiques, et ainsi altérer les fonctions cellulaires, induisant un dysfonctionnement des tissus. Cependant, il existe des mécanismes cellulaires spécifiques qui interviennent dans le contrôle de la qualité des protéines, notamment au niveau de leur traduction, de leur repliement et de leur trafic. Dans les cellules eucaryotes, les protéines chaperonnes participent à la bonne conformation des protéines et sont impliquées dans la restauration de la structure de celles qui sont mal conformées. Quand les protéines chaperonnes ne parviennent pas à donner ou redonner aux protéines leur structure native, elles les dirigent vers les deux voies principales de dégradation qui sont complémentaires : le système ubiquitine-protéasome (UPS) et la voie autophagie-lysosome (Figure 3) [13].

thumbnail Figure 3.

Représentation schématique des trois principales voies cellulaires de dégradation des protéines mal repliées et de l’implication des protéines chaperonnes. Les chaperonnes participent à la bonne conformation des protéines. Lorsque ces dernières sont mal conformées, les chaperonnes les adressent au système ubiquitine-protéasome (UPS pour Ubiquitin Proteasome System) ou à l’autophagie assistée par les chaperonnes (CASA pour Chaperone-Assisted Selective Autophagy) pour dégradation. Quand les protéines mal conformées s’assemblent en agrégats protéiques de plus grande taille, la macroautophagie assure leur dégradation. VCP : Valosin Containing Protein. TDP-43 : TAR DNA-binding protein 43. (© Tanya Stojkovic. Créé avec BioRender)

L’UPS est le processus cellulaire par lequel les protéines à courte durée de vie et les protéines dysfonctionnelles ou mal conformées sont adressées au protéasome pour être dégradées à la suite de leur ubiquitination [14]. La voie de l’autophagie, quant à elle, se subdivise en trois grands modes. La macroautophagie est le mode dans lequel une partie du cytoplasme de la cellule, contenant organites, protéines mal conformées ou agrégats protéiques, est internalisée dans des vésicules nommées autophagosomes qui vont fusionner avec les lysosomes pour la dégradation de leur contenu. La micro-autophagie correspond à une forme moins sélective d’autophagie qui s’effectue par intégration directe d’une partie du cytoplasme dans le lysosome par invagination de la membrane lysosomale autour du matériel à dégrader. Enfin, l’autophagie assistée par les protéines chaperonnes (CASA) conduit à la dégradation de protéines cytosoliques marquées par les chaperonnes, ce marquage permettant l’internalisation du complexe protéique dans le lysosome et sa dégradation. Parmi ces protéines chaperonnes, on mentionne HSPB8 (Heat shock protein beta-8), Alpha B-crystalline, sequestosome 1 (également connue comme SQSTM1 ou p62) et BAG3 (BCL2-associated athanogene 3) [13].

Le processus d’autophagie étant commun à de nombreux tissus, il n’est pas surprenant que la mutation des gènes codant les protéines impliquées dans ce processus puisse tantôt induire une myopathie, une neuropathie ou parfois les deux, associées à d’autres atteintes, et en premier lieu cardiaques. Le gène HSPB8 codant la protéine de choc thermique bêta 8 (HSPB8) en est l’exemple emblématique. D’abord identifié comme gène causal de neuropathies motrices ou de CMT axonale [15], plusieurs publications font état, dès 2006, de l’implication du gène HSPB8 chez des patients présentant un déficit moteur distal des membres inférieurs, caractérisé en électromyographie par une atteinte mixte mêlant atteinte neurogène et myogène. La biopsie musculaire révèle chez ces patients des caractéristiques histologiques de myopathie myofibrillaire (modification du réseau myofibrillaire, agrégats protéiques, vacuoles bordées). Par la suite, d’autres familles présentant des mutations du gène HSPB8 ont été rapportées, présentant une myopathie distale, parfois même une myopathie axiale responsable de camptocormie et de déficit proximal [16]. La plupart des mutations HSPB8 engendrant ces myopathies sont des mutations tronquantes, contrairement aux mutations majoritairement faux sens observées dans des neuropathies [17]. Dans ces derniers cas, l’imagerie musculaire montre un remplacement graisseux des muscles paraspinaux, une atrophie graisseuse marquée des ischiojambiers avec une préservation relative du muscle droit fémoral, du gracile et du sartorius, ainsi qu’un remplacement graisseux des muscles tibiaux antérieurs, extenseurs des orteils et péroniers latéraux, et de façon variable des muscles soléaires et gastrocnémiens. Ces mutations tronquantes sont situées dans le dernier exon et entraînent une extension C-terminale, si bien que la protéine produite est plus longue, provoquant son agrégation et la séquestration de HSPB8 et d’autres composants du complexe CASA (chaperone-assisted selective autophagy) [18]. Le rôle délétère d’une mutation tronquante présente dans le dernier exon du gène HSPB8 a été confirmé chez un enfant ayant un déficit moteur proximal sévère, associé à une insuffisance respiratoire consécutive à une myopathie myofibrillaire [19].

Cette dualité de phénotype, voire la superposition d’une neuropathie et d’une myopathie, est également illustrée par le gène BAG3 [20], le digénisme SQSTM1/TIA1 [21] et plus récemment par le gène CRYAB codant l’alpha B-crystalline dont les mutations sont associées à des atteintes multi-systémiques (Figure 4) [22–27]. Il est intéressant d’observer qu’un même variant, comme le p.R120G de l’alpha B-crystalline, entraîne l’abolition de son activité chaperonne conduisant à l’agrégation de la desmine. Ce variant est responsable soit de myopathie myofibrillaire avec cardiopathie telle que décrite par Vicart et al. soit un phénotype plutôt de CMT de type 2 (CMT2) (Figure 4), soulevant l’hypothèse de gènes modificateurs qui orientent le phénotype vers une atteinte myopathique et/ou neuropathique [26, 27].

thumbnail Figure 4.

Résumé des phénotypes associés aux mutations du gène CRYAB codant l’alpha B-crystalline. La figure représente les différents organes affectés en commençant par le cristallin, le cœur, le muscle et dernièrement identifié le nerf périphérique. CMT2 : maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2. (© Tanya Stojkovic. Créé avec BioRender)

Concept de protéinopathie

Comme déjà indiqué, le système ubiquitine-protéasome (UPS) est, avec l’autophagie, une voie majeure de dégradation des protéines permettant de maintenir l’homéostasie cellulaire. L’un des acteurs importants de ce système est la protéine VCP (Valosin Containing Protein) contrôlant la dégradation des protéines à plusieurs niveaux. En coopération avec des cofacteurs tels que p62, VCP dirige les protéines ubiquitinées vers le protéasome. VCP contrôle par ailleurs plusieurs étapes de l’autophagie afin d’assurer un bon équilibre entre la réparation et l’élimination des organites endommagés. Enfin, VCP empêche la formation des agrégats protéiques ou permet l’élimination de ces derniers qui sont particulièrement toxiques pour le système nerveux central et périphérique et pour le muscle [28]. Les mutations du gène VCP engendrent soit des pathologies uniques telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une démence frontotemporale (DFT), voire une neuropathie de type CMT, soit une atteinte d’organes multiples associant une myopathie à inclusions (IBM pour Inclusion Body Myositis), une atteinte neurodégénérative sous la forme d’une démence frontotemporale avec sous atteinte du motoneurone et une maladie de Paget osseuse (MPO). Ces trois manifestations cliniques peuvent coexister chez un même patient ou être présentes avec des combinaisons variables au sein d’une même famille. Dans une étude internationale rassemblant 255 patients porteurs de mutations de VCP, une faiblesse symétrique des membres inférieurs a été signalée dans 50 % des cas au début de la maladie, évoluant vers une faiblesse musculaire généralisée, suivie d’une insuffisance respiratoire (40,3 %), de MPO (28,2 %), de dysautonomie (21,4 %) et de DFT (14,3 %). La cooccurrence de la triade myopathie, DFT et MPO n’est observée que dans 2,9 % des cas, tandis que 23,4 % des patients présentent une association entre la myopathie et la MPO ou entre la myopathie et la DFT. Cette étude montre que les mutations du gène VCP sont associées à un spectre élargi de phénotypes, incluant la SLA, la CMT2 et un syndrome extrapyramidal, avec ou sans dysautonomie [29].

Des mutations d’autres gènes tels que HNRNPA2B1 (Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein A2/B1), HNRNPA1 (Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein A1), TDP43 (TAR DNA-binding protein 43), MATR3 (Matrin 3), OPTN (Optineurin), ANXA11 (Annexin A11) et SQSTM1, induisent également des protéinopathies ou des maladies apparentées en raison de leur spectre clinico-pathologique similaire [30]. Ces gènes sont associés à une combinaison d’au moins deux des quatre affections (IBM, SLA, DFT, MPO), observée soit au sein d’une même famille, soit entre différentes familles (Figure 5).

thumbnail Figure 5.

Concept des protéinopathies multi-systémiques donnant lieu à une maladie du motoneurone et/ou une maladie de Paget osseux et/ou une myopathie à inclusions et/ou une démence frontotemporale. Dans une même famille, la présence et l’association de ces différentes atteintes peuvent varier. La forme la plus fréquente de ces protéinopathies est représentée par le gène VCP (Valosin Containing Protein) (cercle rouge). ANXA11 : Annexin A11. hnRNPA1 : Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein A1. hnRNPA2B1 : Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein A2/B1. OPTN : Optineurin. SQSTM1 : sequestosome 1. TDP43 : TAR DNA-binding protein 43. MATR3 : Matrin 3. SNC : Système nerveux central. SNP : système nerveux périphérique. (© Tanya Stojkovic. Créé avec BioRender)

Métabolisme cellulaire : l’exemple emblématique des maladies mitochondriales

Dans les maladies mitochondriales, le spectre clinique peut être très polymorphe s’étendant de formes multi-systémiques à des formes plus restreintes au nerf périphérique et/ou au muscle. On citera ainsi les mutations du gène mitochondrial MT-ATP6 (Mitochondrially Encoded ATP Synthase Membrane Subunit 6), responsable du syndrome NARP (Neuropathy, Ataxia, Retinitis Pigmentosa), se manifestant soit par une neuropathie motrice isolée, soit par une forme complexe associant atteinte ophtalmologique, du système nerveux central, périphérique et une paralysie déclenchée par des épisodes fébriles [31]. Depuis l’avènement du séquençage à haut débit, de nombreux autres gènes mitochondriaux codés par l’ADN nucléaire sont associés à divers phénotypes soit de neuropathies périphériques ressemblant à des CMT, soit à des formes complexes associant plusieurs atteintes d’organes. On citera deux gènes nucléaires mitochondriaux illustratifs de ce chevauchement entre nerf et autres organes dont le muscle.

Le gène SCO2 (Synthesis Of Cytochrome C Oxidase 2) code une des protéines du complexe de la cytochrome oxydase dont les mutations sont responsables d’un tableau mixte et sévère associant encéphalopathie, myopathie, neuropathie et cardiopathie chez le nourrisson ou l’enfant. Cependant, des cas de neuropathies sensitivomotrices axonales mimant en tout point la CMT2 ont été rapportés avec des variants faux sens bi-alléliques de ce gène [32]. Ces patients peuvent néanmoins développer au fil des années une atteinte centrale sous forme d’un syndrome cérébelleux les faisant passer du statut de CMT à une ataxie cérébelleuse prédominante [33]. Il est en de même du gène COQ7 (Coenzyme Q7, Hydroxylase) dont les variants bi-alléliques ont été associés à des neuropathies motrices distales, avec ou sans atteinte pyramidale [34, 35] ou à des tableaux plus complexes d’encéphalo-neuronéphro-cardiopathie [36].

Autres gènes

De nombreux autres gènes pourraient augmenter cette longue liste de gènes dont les mutations affectent le nerf et le muscle. On citera le gène SPTAN1 (Spectrin Alpha, Non-Erythrocytic 1) qui code une spectrine, une protéine essentielle du cytosquelette sous-membranaire, qui a récemment fait l’objet de publications démontrant que ses mutations peuvent entraîner soit une neuropathie motrice, avec ou sans atteinte du système nerveux central, soit une myopathie distale [37].

Conclusion

Le chevauchement génétique entre les neuropathies et les myopathies reflète la complexité des pathologies neuromusculaires. Plusieurs gènes initialement associés à l’une ou l’autre de ces entités se révèlent impliqués dans des phénotypes mixtes. Ce chevauchement suggère que certaines protéines codées par ces gènes jouent un rôle central dans l’intégrité de l’unité neuromusculaire, en intervenant à la fois dans la fonction axonale, la transmission neuromusculaire et la structure musculaire. Il remet donc en question une classification purement dichotomique entre neuropathies et myopathies, au profit d’une vision plus intégrée des troubles neuromusculaires. Ce chevauchement souligne aussi l’importance d’une approche génétique globale afin de mieux comprendre les bases moléculaires des syndromes neuromusculaires complexes et d’optimiser le diagnostic, le conseil génétique et la prise en charge thérapeutique. Enfin, la reconnaissance de ces phénotypes chevauchants entre nerf et muscle, voire plus complexes, ouvrent la voie à une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques partagés, ainsi qu’à des stratégies thérapeutiques plus ciblées, fondées sur la biologie des gènes impliqués plutôt que sur le phénotype.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

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Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Représentation schématique de la matrice extracellulaire (MEC) montrant les différentes protéines et leurs interactions. La protéine WARP (von Willebrand factor A-domain-related protein), codée par le gène VWA1 (Von Willebrand Factor A Domain Containing 1), relie le perlecan au collagène VI (COLVI), stabilisant ainsi la matrice extracellulaire (encadrée en pointillés). αDG : alpha-dystroglycane. βDG : β-dystroglycane. (© Tanya Stojkovic. Créé avec BioRender)
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thumbnail Figure 2.

IRM (Imagerie par résonance magnétique) musculaire de deux patients porteurs de mutations du gène VWA1. À gauche, patient présentant une neuropathie motrice avec une atrophie graisseuse importante des fessiers, en mottes dans les quadriceps et à moindre degré dans les jambes. À droite, patient présentant une atteinte mixte en électromyographie nommée « neuromyogène ». La topographie de l’involution graisseuse se situe au pourtour et le long de la périphérie du vaste latéral, épargnant la partie centrale du muscle. Cet aspect dit « en sandwich » (flèches) ressemble à celui observé dans les myopathies liées au collagène VI (IRM de cuisses d’un patient porteur d’une mutation du gène COL6 en bas à droite). Images d’IRM musculaires extraites de l’article Deschauer et al. 2021 [12] (© Tanya Stojkovic. Créé avec BioRender)
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thumbnail Figure 3.

Représentation schématique des trois principales voies cellulaires de dégradation des protéines mal repliées et de l’implication des protéines chaperonnes. Les chaperonnes participent à la bonne conformation des protéines. Lorsque ces dernières sont mal conformées, les chaperonnes les adressent au système ubiquitine-protéasome (UPS pour Ubiquitin Proteasome System) ou à l’autophagie assistée par les chaperonnes (CASA pour Chaperone-Assisted Selective Autophagy) pour dégradation. Quand les protéines mal conformées s’assemblent en agrégats protéiques de plus grande taille, la macroautophagie assure leur dégradation. VCP : Valosin Containing Protein. TDP-43 : TAR DNA-binding protein 43. (© Tanya Stojkovic. Créé avec BioRender)
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thumbnail Figure 4.

Résumé des phénotypes associés aux mutations du gène CRYAB codant l’alpha B-crystalline. La figure représente les différents organes affectés en commençant par le cristallin, le cœur, le muscle et dernièrement identifié le nerf périphérique. CMT2 : maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2. (© Tanya Stojkovic. Créé avec BioRender)
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thumbnail Figure 5.

Concept des protéinopathies multi-systémiques donnant lieu à une maladie du motoneurone et/ou une maladie de Paget osseux et/ou une myopathie à inclusions et/ou une démence frontotemporale. Dans une même famille, la présence et l’association de ces différentes atteintes peuvent varier. La forme la plus fréquente de ces protéinopathies est représentée par le gène VCP (Valosin Containing Protein) (cercle rouge). ANXA11 : Annexin A11. hnRNPA1 : Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein A1. hnRNPA2B1 : Heterogeneous Nuclear Ribonucleoprotein A2/B1. OPTN : Optineurin. SQSTM1 : sequestosome 1. TDP43 : TAR DNA-binding protein 43. MATR3 : Matrin 3. SNC : Système nerveux central. SNP : système nerveux périphérique. (© Tanya Stojkovic. Créé avec BioRender)
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