Les concepts sont anciens. Sont-ils pour autant toujours d’actualité ?

La « pénétrance » d’une maladie génétique est la proportion d’individus possédant le génotype responsable de la maladie et exprimant le phénotype attendu. Pour le dire plus simplement, la pénétrance est dite complète, ou de 100 %, lorsque tous les individus porteurs d’une mutation génétique présentent les symptômes de la maladie qu’elle entraîne. Lorsque ce n’est pas le cas, on parle de pénétrance incomplète. En effet, dans certaines maladies à transmission dominante, il a été constaté qu’on pouvait ne pas voir de malades dans la descendance directe d’une personne atteinte, mais voir réapparaitre la maladie à la génération suivante (Figure 1), suggérant qu’une personne « porteuse saine » de la mutation l’ait transmis à sa descendance. Cette pénétrance peut varier dans le temps. C’est le cas de la chorée de Huntington, cette maladie neuro-dégénérative de transmission dominante, dont les premiers symptômes apparaissent vers l’âge de 30 à 50 ans. Mais si la pénétrance de la chorée de Huntington est nulle à la naissance, car aucun nouveau-né n’exprime de symptômes, elle est de 50 % à 40 ans et devient complète à 75 ans… La pénétrance incomplète ne se limite cependant pas aux maladies dominantes. Certaines hémochromatoses, par exemple, des anomalies du métabolisme du fer de transmission récessive autosomique et responsables d’une maladie chronique du foie, ont également une pénétrance incomplète. L’expression d’une maladie peut parfois être plus nuancée, une même mutation donnant lieu à une palette de symptômes de sévérité variable dans une même famille. On parle alors d’expressivité variable (Figure 1). Prenons l’exemple de l’ostéogenèse imparfaite, encore appelée maladie des os de verre, due à une mutation dans un des gènes codant le collagène. La présence du collagène dans de nombreux organes explique la variété des manifestations cliniques de cette affection, qui vont de la coloration bleue de la sclérotique¹ à l’apparition de troubles de l’audition, la formation de dents imparfaites ou, plus fréquemment, la survenue de fractures quasispontanées affectant la croissance de l’enfant. Ainsi, dans une même famille, certains patients porteurs d’une même mutation n’auront aucune anomalie, alors que d’autres présenteront l’ensemble du spectre des atteintes. Le concept d’expressivité variable peut donc, poussé à l’extrême, aboutir à la notion de pénétrance incomplète. On voit que ces définitions interrogent la notion même de « normalité » et dépendent de la qualité du sens clinique médical pour dépister le moindre signe de la maladie !

Figure 1. Les différentes formes de pénétrance.

Comment expliquer cette discordance d’expression d’un point de vue mécanistique ? D’autres allèles peuvent, chez certains individus, compenser le défaut induit par une mutation, d’autres gènes peuvent réguler l’expression du gène muté. L’environnement peut également moduler l’expression ou la fonction d’une protéine mutée.

À l’heure du séquençage à grande échelle et de l’intelligence artificielle, il est légitime de se demander si cette notion de pénétrance, somme toute un peu binaire – présence ou absence de symptômes – ne sera pas bientôt supplantée par des arbres généalogiques plus fins, intégrant l’ensemble des polymorphismes détectés ainsi que les examens complémentaires dépistant la moindre anomalie. Ceux-ci permettraient de donner une analyse probabiliste de l’apparition de signes cliniques dans le temps, reléguant alors ces concepts au second plan. Mais il est encore utile, pour les plus jeunes d’entre nous, d’en rappeler la définition !

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	Figure 1. Les différentes formes de pénétrance.
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