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L’actualité scientifique vue par les étudiants du Master 2 « Immunologie Translationnelle et Biothérapies » (ITB) et « Immunologie Intégrative et Systémique » (I2S) (Mention Biologie Moléculaire et Cellulaire, Parcours Immunologie, Sorbonne Université)

Équipe pédagogique

Bertrand Bellier (Professeur des Universités, Sorbonne Université)

Claire Deligne (Maîtresse de Conférences, Sorbonne Université)

Stéphanie Graff-Dubois (Professeur des Universités, Sorbonne Université)

Pierre-Emmanuel Joubert (Maître de Conférences, Sorbonne Université)

Encarnita Mariotti-Ferrandiz (Maîtresse de Conférences, Sorbonne Université)

Véronique Mateo (Maîtresse de Conférences, Sorbonne Université)

Sophie Sibéril (Maîtresse de Conférences, Sorbonne Université)

Série coordonnée par Sophie Sibéril.

Le cancer du sein se développe majoritairement à partir des cellules épithéliales des canaux lactifères ou encore des glandes mammaires. Avec près de 2,3 millions de nouveaux cas et 685 000 décès en 2020, il est à ce jour le cancer le plus diagnostiqué dans le monde [1]. Il constitue la principale cause de mort par cancer chez la femme et la cinquième cause de décès dus aux cancers dans la population générale.

On distingue 4 types moléculaires de cancer du sein en fonction de l’expression des récepteurs HER2 (human epidermal growth factor receptor-2), ER (estrogen receptor), PR (progesterone receptor) et du marqueur de prolifération cellulaire Ki-67 : 1) le type « luminal A » correspond à un tissu tumoral ER⁺ PR^+/- HER2⁻ Ki-67^faible ; 2) les cancers du sein « luminal B » sont ER⁺ PR^+/- et soit HER2⁺ soit HER2⁻ Ki-67^élevé ; 3) les cancers du sein dits « HER2⁺ » surexpriment HER2, et enfin 4) les tumeurs du sein « TNBC » (triple negative breast cancer) sont ER⁻ PR⁻ HER2⁻. Le sous-type moléculaire est déterminé au diagnostic et conditionne le pronostic et la prise en charge du patient [2].

Les tumeurs de type « HER2⁺ » représentent 25 à 30 % des cancers du sein et sont associées à un mauvais pronostic [3–5]. Elles sont principalement traitées par chimiothérapie néoadjuvante combinée à une thérapie ciblée : le trastuzumab. Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé de sous-classe IgG1 qui se lie avec une haute affinité au domaine extracellulaire de HER2, empêchant son interaction et son activation par son ligand. Il inhibe ainsi la prolifération des cellules malignes qui surexpriment HER2 [6]. En plus de cet effet direct, le trastuzumab présente une activité antitumorale indirecte médiée par des cellules immunitaires exprimant des récepteurs du fragment Fc des anticorps (FcR), en particulier les cellules NK (natural killer) ; ce phénomène est connu sous l’appellation d’ADCC pour antibody dependent cell-mediated cytotoxicity [7]. Malheureusement, le traitement par anti-HER2 comme le trastuzumab ne bénéficie qu’à 40 à 60 % des patients et une récidive de la maladie a été rapportée dans 15 à 20 % des cas [3] en raison du développement de mécanismes de résistance [8].

Résistance au trastuzumab et cellules stromales du microenvironnement tumoral chez les patientes atteintes de cancer du sein HER2⁺

Le microenvironnement tumoral (TME, pour tumor microenvironment) contient des cellules stromales qui soutiennent la croissance des cellules malignes et les protègent des effecteurs immunitaires antitumoraux. Parmi ces cellules, les fibroblastes associés au cancer, ou CAF (pour cancer-associated fibroblasts), sont majoritaires. Les CAF se distinguent des fibroblastes issus de stromas sains par la production de facteurs de croissance et de protéines de la matrice extracellulaire favorisant la prolifération et la survie des cellules tumorales [9]. Plusieurs sous-types de fibroblastes ont été décrits dans la littérature sur la base d’analyses transcriptomiques, notamment dans les cancers du sein. En particulier, les CAF-S1 et pCAF, qui se caractérisent respectivement par une expression élevée des protéines FAP (fibroblast activation protein) et PDPN (Podoplanine), présentent des fonctions inflammatoires et immunosuppressives. À l’inverse, les sCAF (qui expriment la protéine S100A4) seraient capables de présenter des antigènes et de stimuler l’immunité antitumorale [10–12].

Rivas et al. ont récemment montré, dans une cohorte de 22 patientes, que les tumeurs HER2⁺ traitées par le trastuzumab étaient enrichies en leucocytes chez les individus sans rechute (RF pour relapse-free) en comparaison aux sujets dont la tumeur réapparaît après traitement (Rel pour relapse) [3]. Dans deux cohortes publiques indépendantes de cancers du sein HER2⁺, les auteurs ont observé que le ratio entre les cellules immunitaires infiltrant la tumeur et les cellules stromales était plus élevé 1) dans la tumeur des patientes présentant une réponse pathologique complète (pCR pour pathological complete response) en comparaison aux patientes conservant une tumeur résiduelle (RD pour residual disease) post-trastuzumab (cohorte GSE50948), et 2) dans le tissu tumoral des patientes RF après traitement avec les anticorps anti-HER2 en comparaison aux patientes Rel (cohorte GSE55348). En parallèle, des analyses bioinformatiques ont montré un enrichissement significatif de la signature en CAF-S1 et pCAF dans la tumeur des patientes RD et Rel en comparaison aux patients pCR et RF. À l’inverse, les patientes RF présentaient un tissu cancéreux enrichi en sCAF avant traitement par trastuzumab. Ces données suggèrent donc que les fibroblastes immunosuppressifs CAF-S1 et pCAF sont associés à une résistance au trastuzumab chez les patientes HER2⁺ [3].

Importance des voies de l’IL-2 et du TGF-β dans le potentiel thérapeutique du trastuzumab

L’exclusion immunitaire étant apparente dans les tumeurs des patientes ne répondant pas au trastuzumab, les auteurs ont alors recherché des signatures de gènes immunitaires associées à la réponse aux anti-HER2 [3]. Parmi eux, un ensemble de gènes induits par l’interleukine 2 (IL-2) dans les cellules NK était inversement corrélé avec l’expression de gènes signatures des CAF-S1 et pCAF dans la cohorte GSE55348 et pCAF dans la cohorte GSE50948. Autrement dit, une faible signature de réponse à l’IL-2 des cellules NK dans la tumeur avant trastuzumab est prédictive d’une récidive de la maladie après traitement. Dans ce sens, des analyses immunohistologiques des tumeurs HER2+ des 22 patientes de la cohorte de Rivas et al. ont révélé un nombre accru de cellules NK CD56⁺ intra-tumorales dans les tumeurs des patientes RF par rapport aux sujets Rel après traitement par anti-HER2 [3].

Par ailleurs, il a été récemment montré que les CAF produisent le facteur de croissance TGF-β1 (transforming growth factor beta 1) aux effets pléiotropes autocrines et paracrines. Cette activité particulière des CAF est communément observée au cours de la carcinogenèse. Elle contribue activement à la prolifération, la migration, l’invasion et les métastases des cellules cancéreuses [13]. Dans le cancer du sein, les CAF-S1 stimulent la migration des cellules cancéreuses et leur transition épithélio-mésenchymateuse de façon dépendante du TGF-β [14]. Rivas et al. ont montré in vitro que l’expression de la protéine d’activation fibroblastique FAP était induite par le TGF-β dans les fibroblastes du sein [3]. Dans les cohortes de patientes présentant un cancer du sein HER2⁺ et traitées par trastuzumab, ils ont observé une corrélation entre la signature génique de réponse au TGF-β (TBRS) et l’expression de FAP dans les cellules stromales (fibroblastes, cellules endothéliales) et immunitaires (macrophages, cellules NK et lymphocytes T) du TME. Point important, la TBRS fibroblastique est augmentée chez les patientes RD et fortement corrélée avec les signatures des CAF-S1 et pCAF [3].

Figure 1. L’immunocytokine FAP-IL2v restaure l’efficacité du trastuzumab dans un modèle de cancer du sein HER2+. Dans les cancers du sein HER2+, les cellules tumorales (BCC pour breast cancer cells) surexpriment HER2, un récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF) qui stimule la prolifération cellulaire. Le trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé anti-HER2, est utilisé dans le traitement de ces cancers. D’une part, le trastuzumab inhibe la prolifération des BCC positives pour HER2 et induit la mort cellulaire (cytoxicité directe). D’autre part, il est un puissant médiateur de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC pour antibody dependent cellular cytotoxicity), via sa liaison au récepteur Fc (FcR) des lymphocytes NK (natural killer) cytotoxiques (cytotoxicité indirecte). Cependant, de nombreux cancers HER2+ sont résistants au trastuzumab. Cette résistance est due aux fibroblastes associés au cancer (CAF pour cancer associated fibroblasts) qui sont impliqués dans la survie et la prolifération des BCC via la sécrétion de TGF-β (transforming growth factor beta) qui a un effet autocrine et paracine. Ce facteur de croissance stimule le pouvoir invasif et métastatique des BCC et inhibe l’activité effectrice des cellules immunitaires antitumorales. L’activité du TGF-β stimule également l’expression de la protéine d’activation des fibroblastes FAP à la surface des CAF. L’immunocytokine FAP-IL2v est une molécule recombinante composée d’une variante de l’IL-2 avec une affinité préférentielle pour les cellules T et NK fusionnée à un anticorps ciblant FAP. Il a été montré que, en présence de CAF exprimant FAP, la molécule FAP-IL2v permet de restaurer l’efficacité du trastuzumab en favorisant la survie des cellules NK médiatrices d’ADCC. TME: tumor microenvironment.

Dans l’ensemble, ces résultats indiquent que la résistance aux anticorps anti-HER2 résulte d’un enrichissement en CAF-S1 et pCAF exprimant FAP sous l’action du TGF-β, et d’une diminution concomitante de la sensibilité des cellules NK intra-tumorales à l’IL-2. Ces résultats suggèrent donc que l’IL-2 pourrait permettre de contrecarrer ces mécanismes de résistance au trastuzumab.

FAP-IL2v restaure l’efficacité du trastuzumab dans un modèle de cancer du sein HER2⁺

L’IL2 recombinante (aldesleukine) est un puissant immunomodulateur approuvé pour le traitement des patients atteints d’un carcinome rénal métastatique ou d’un mélanome. Son administration systémique reste cependant limitée en raison d’effets secondaires sévères [15]. Pour pallier ces effets indésirables, une immunocytokine composée d’IL2v (une variante de l’IL-2 avec une affinité préférentielle pour les cellules T et NK) fusionnée à un anticorps ciblant FAP a été conçue. À l’inverse de l’aldesleukine, l’activité de FAP-IL2v est concentrée dans les tissus enrichis en FAP, tels que le TME des cancers du sein HER2⁺.

Rivas et al. ont évalué l’efficacité de FAP-IL2v en combinaison avec le traitement au trastuzumab. Pour cela, les auteurs ont développé un modèle ex vivo en trois dimensions de tumeurs humaines de sein HER2⁺ (HER2⁺ 3DiBC) [3]. Ce modèle inclut des cellules malignes du sein positives pour HER2, des fibroblastes, et des cellules immunitaires primaires naïves. En présence des cellules immunitaires et en absence de fibroblastes, l’efficacité anti-tumorale du trastuzumab est modérée (réduction de 39 % du nombre de cellules cancéreuses). L’introduction de fibroblastes abolit l’ADCC induite par le trastuzumab. L’addition de FAP-IL2v dans le modèle HER2+ 3DiBC potentialise l’efficacité du trastuzumab et permet d’obtenir une réduction remarquable de 80 % de la masse tumorale. Cet effet bénéfique de FAP-IL2v est dépendant de l’activité du TGF-β et de la présence de fibroblastes ; les fibroblastes en co-culture avec les cellules tumorales surexpriment FAP, servant ainsi, dans le TME, de point d’ancrage au FAP-IL2v. Ce dernier acteur agit sur l’activité du trastuzumab en stimulant l’ADCC médiée par les cellules NK. De fait, son bénéfice thérapeutique est abrogé par l’administration d’anticorps neutralisant l’activité des cellules NK CD16⁺ [3].

Conclusion

La résistance des tumeurs du sein HER2⁺ au traitement par le trastuzumab peut résulter d’un enrichissement du TME en CAF à activité immunosuppressive dépendante du TGF-β (comme les CAF-S1 ou pCAF). Ce microenvironnement est favorable au développement des cellules malignes mais délétère au recrutement et à la survie des cellules immunitaires antitumorales telles que les lymphocytes NK, ces derniers contribuant à l’activité thérapeutique des anticorps anti-HER2 via le mécanisme d’ADCC.

Afin de stimuler la survie et les fonctions effectrices des lymphocytes, comme les lymphocytes NK, l’administration systémique d’IL-2 a été envisagée pour améliorer l’efficacité des immunothérapies, comme le trastuzumab. Si son intérêt thérapeutique a été démontré dans plusieurs indications oncologiques, son application clinique reste limitée à cause d’effets secondaires sévères. Des variantes de l’IL-2 ont donc été élaborées pour pallier cette contrainte. Parmi celles-ci, les immunocytokines consistent en une IL-2 recombinante modifiée pour se fixer préférentiellement aux récepteurs de l’IL-2 des lymphocytes effecteurs (lymphocytes NK, lymphocytes T CD8⁺) plutôt que régulateurs (lymphocytes T CD4⁺ FoxP3⁺) [15]. Elles sont fusionnées à un anticorps spécifique d’un antigène enrichi dans le tissu à traiter pour augmenter la biodisponibilité locale en IL-2. L’étude de Rivas et al. révèle que l’immunocytokine FAP-IL2v permet de restaurer l’efficacité du traitement des tumeurs du sein HER2⁺ par le trastuzumab, en rétablissant l’ADCC dans un TME riche en CAF FAP⁺ immunosuppressifs [3]. Des essais cliniques dans des cohortes de patientes porteuses de tumeurs HER2⁺ RD/Rel permettraient d’évaluer l’intérêt clinique de l’association du trastuzumab avec la molécule FAP-IL2v.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

Liste des figures

Figure 1. L’immunocytokine FAP-IL2v restaure l’efficacité du trastuzumab dans un modèle de cancer du sein HER2+. Dans les cancers du sein HER2+, les cellules tumorales (BCC pour breast cancer cells) surexpriment HER2, un récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF) qui stimule la prolifération cellulaire. Le trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé anti-HER2, est utilisé dans le traitement de ces cancers. D’une part, le trastuzumab inhibe la prolifération des BCC positives pour HER2 et induit la mort cellulaire (cytoxicité directe). D’autre part, il est un puissant médiateur de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC pour antibody dependent cellular cytotoxicity), via sa liaison au récepteur Fc (FcR) des lymphocytes NK (natural killer) cytotoxiques (cytotoxicité indirecte). Cependant, de nombreux cancers HER2+ sont résistants au trastuzumab. Cette résistance est due aux fibroblastes associés au cancer (CAF pour cancer associated fibroblasts) qui sont impliqués dans la survie et la prolifération des BCC via la sécrétion de TGF-β (transforming growth factor beta) qui a un effet autocrine et paracine. Ce facteur de croissance stimule le pouvoir invasif et métastatique des BCC et inhibe l’activité effectrice des cellules immunitaires antitumorales. L’activité du TGF-β stimule également l’expression de la protéine d’activation des fibroblastes FAP à la surface des CAF. L’immunocytokine FAP-IL2v est une molécule recombinante composée d’une variante de l’IL-2 avec une affinité préférentielle pour les cellules T et NK fusionnée à un anticorps ciblant FAP. Il a été montré que, en présence de CAF exprimant FAP, la molécule FAP-IL2v permet de restaurer l’efficacité du trastuzumab en favorisant la survie des cellules NK médiatrices d’ADCC. TME: tumor microenvironment.

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