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Home All issues Volume 40 / No 3 (Mars 2024) Med Sci (Paris), 40 3 (2024) 258-267 Full HTML
Open Access
Issue
Med Sci (Paris)
Volume 40, Number 3, Mars 2024
Page(s) 258 - 267
Section M/S Revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2024014
Published online 22 March 2024

© 2024 médecine/sciences – Inserm

Licence Creative CommonsArticle publié sous les conditions définies par la licence Creative Commons Attribution License CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), qui autorise sans restrictions l'utilisation, la diffusion, et la reproduction sur quelque support que ce soit, sous réserve de citation correcte de la publication originale.

Vignette (© Isabelle Sermet).

La mucoviscidose est une maladie génétique récessive induite par des mutations du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Actuellement, 2 114 variants alléliques ont été recensés1, dont 804 avec des effets cliniques documentés2. Environ 2,5 millions de personnes en France sont porteuses saines de l’une de ces mutations, ce qui conduit en moyenne à un cas de mucoviscidose sur 4 500 naissances. Il s’agit de la maladie génétique létale la plus fréquente dans les populations caucasiennes, avec plus de 7 500 patients recensés en France en 2021, environ 30 000 en Europe et 90 000 dans le monde, malgré des estimations plus difficiles à réaliser en Afrique et en Asie.

Le gène CFTR code la protéine du même nom, qui a un rôle de canal anionique dans les cellules épithéliales. La dysfonction de cette protéine se traduit par une défaillance de multiples organes, touchant en particulier les systèmes digestif et reproducteur, ainsi que les poumons. C’est sur cette dernière atteinte que le pronostic de la maladie repose jusqu’à présent. En 2022, l’âge médian au décès en France dépassait pour la première fois 40 ans [1]. Cette victoire a été rendue possible grâce à l’arrivée sur le marché français, en 2020, de nouvelles thérapies protéiques aux effets spectaculaires qui bouleversent la prise en charge de la maladie et remettent en cause les statistiques établies auparavant [2].

Physiopathologie

La protéine CFTR (ou ABCC7) appartient à la famille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette). Sa fonction principale est d’assurer le transport des ions chlorures et, dans une moindre mesure, des ions bicarbonates à travers les membranes cellulaires. Elle contribue aussi à l’absorption des ions sodium en participant à la régulation du canal ENaC (epithelial sodium channel). Le canal CFTR se compose de deux domaines transmembranaires (TMD) qui constituent le pore traversant la membrane, de deux unités intracellulaires (NBD pour nucleotide-binding domain) qui, en fixant l’ATP, entraînent l’ouverture du canal, et d’un domaine régulateur (R) qui, après sa phosphorylation par des kinases AMPc- ou calcium-dépendantes, module la fixation de l’ATP, et donc l’activité du canal. La maturation d’une protéine CFTR fonctionnelle nécessite de nombreuses étapes de repliement et de glycosylation dans le réticulum endoplasmique puis dans l’appareil de Golgi. Cette multitude d’étapes conduit à un important taux d’erreur et à l’élimination naturelle de 60 à 80 % de protéines CFTR non fonctionnelles dans les cellules saines [3]. Les protéines matures positionnées à la membrane cellulaire ont une demi-vie estimée à plus de 16 heures. Elles sont recyclées par endocytose clathrine-dépendante avec un taux de renouvellement élevé de 10 % par minute [4].

Les différentes classes de mutations

Les mutations du gène CFTR sont classées en six catégories selon leurs conséquences sur la production, le routage, le fonctionnement ou la stabilité du canal CFTR à la membrane des cellules épithéliales (Figure 1) [2, 5].

thumbnail Figure 1.

Classes de mutations entraînant la mucoviscidose et stratégies thérapeutiques correspondantes. Les classes de mutations aux conséquences cliniques les plus sévères figurent en orange. NMD : nonsense mediated mRNA decay ; PTC : premature termination codon (codon stop prématuré) ; ASO : oligonucléotides antisens.

Les mutations de classe I sont des mutations affectant la production de la protéine. Elles conduisent à l’absence de canaux CFTR. La mutation la plus commune, F508del (ou p.Phe508del)3, portée par environ 80 % des patients (83,2 % en France [1]), appartient à la classe II : la protéine est synthétisée, mais elle est défectueuse, en raison d’un défaut de repliement. Elle est donc éliminée par le protéasome [6]. Les protéines issues de la traduction du gène portant des mutations de classe III, dites de portail, atteignent la membrane cellulaire,mais elles présentent une fréquence d’ouverture du canal réduite, due à un défaut d’activation. Les mutations des classes I à III conduisent à une protéine dont l’activité est minimale, voire nulle, et sont associées à des manifestations cliniques sévères. Les mutations de classe IV à VI entraînent une diminution de la conductance du canal (classe IV) ou de la synthèse de la protéine (classe V), ou encore une demi-vie membranaire réduite (classe VI). Dans le cas de ces mutations, la protéine CFTR produite présente une fonction résiduelle, ce qui engendre des phénotypes moins graves de la maladie.

Les manifestations cliniques

La dysfonction du canal CFTR entraîne un défaut d’excrétion des ions chlorures et des ions bicarbonates et une hyperabsorption de sodium, ce qui conduit à une déshydratation et à une acidification du liquide de surface couvrant l’épithélium. Les manifestations cliniques les plus typiques sont une insuffisance pancréatique exocrine (maldigestion des graisses et des sucres complexes) et une atteinte pulmonaire, alliant bronchopathie et infections bronchiques chroniques. C’est cette atteinte pulmonaire qui constitue la principale cause de décès des patients atteints de mucoviscidose.

Dans le système respiratoire, très exposé aux agents pathogènes, l’augmentation de la viscosité du mucus, due notamment à la déshydratation, freine la clairance mucociliaire et donc l’élimination des agents infectieux [2]. Le mucus s’accumulant dans les voies respiratoires favorise le développement d’infections chroniques, en particulier par la bactérie Pseudomonas aeruginosa. L’acidification du fluide recouvrant les muqueuses, due au déficit d’ions bicarbonates, participe également au développement de ces infections, en inhibant l’activité des peptides antimicrobiens [7]. La réponse inflammatoire excessive et inadéquate qui en résulte favorise l’établissement d’infections bactériennes résistantes aux antibiotiques, et participe à la dégradation progressive des poumons [8].

En ce qui concerne le système digestif, l’atteinte pancréatique se manifeste très tôt ; la plupart des bébés présentant un défaut touchant CFTR naissent avec une insuffisance pancréatique. L’excès d’acidité du compartiment digestif fait précipiter les acides biliaires, ce qui a pour effet de diminuer la solubilisation et l’absorption des graisses et des vitamines liposolubles (E, A, D, K). Cliniquement, cela se traduit par une diarrhée graisseuse, des carences, une insuffisance pondérale et des douleurs abdominales. Les îlots de Langerhans, déjà en nombre réduit, sont déstructurés par la fibrose, ce qui perturbe la sécrétion d’insuline. Chez les patients, la prévalence du diabète augmente avec l’âge, avec 15 % de patients diabétiques à 20 ans et 50 % à 30 ans. Dans le foie, la cirrhose ne concerne que 2 à 8 % des malades, mais 20 à 70 % d’entre eux présentent des anomalies histologiques et 20 à 25 % souffrent d’une atteinte hépatique modérée à l’origine de déséquilibres physiologiques, tels qu’une augmentation des gamma-glutamyl-transférases ou des transaminases. Cette atteinte chronique peut conduire à une dénutrition, à un affaiblissement général de l’organisme et à un retard de croissance. Dans le duodénum, la baisse du pH limite l’activité des enzymes pancréatiques, tandis que le mucus épaissi et déshydraté peut produire des obstructions intestinales [2].

Le système reproducteur est également altéré, et la fertilité des patients est impactée. L’absence de canaux déférents chez les malades masculins se traduit par une stérilité chez 98 % d’entre eux [9]. Une forte baisse de la fertilité est également observée chez les femmes, due, entre autres facteurs probables, à l’épaississement des glaires cervicales [10].

Dans les canaux sudoripares de la peau, l’absence de CFTR empêche la réabsorption des ions chlorures, avec pour conséquence un taux anormalement élevé de ces ions dans la sueur excrétée. Cette particularité a conduit au développement du test diagnostique appelé « test de la sueur », fondé sur la mesure de la concentration d’ions chlorures dans la sueur.

Le traitement du défaut de CFTR par thérapie protéique

La dernière décennie a vu émerger de nouveaux traitements, nommés caftors, qui ciblent le défaut de production de la protéine CFTR. Cette approche thérapeutique a révolutionné la prise en charge de la maladie. Selon les différentes catégories de mutations (voir plus haut), plusieurs stratégies ont été explorées pour corriger le gène, le transcrit, la protéine, ou encore pour renforcer les voies alternatives de transport ionique.

Les thérapies protéiques ciblent les mutations de classe II à VI à l’origine de la synthèse de protéines CFTR défectueuses ou instables. Ces molécules, identifiées par criblage pharmacologique à haut débit, sont appelées modulateurs de CFTR. Ce sont des potentiateurs, des correcteurs, des amplificateurs ou encore des stabilisateurs, qui visent à rétablir un minimum de 10 % d’activité de la protéine CFTR, censé apporter un bénéfice médical visible [11].

Le potentiateur ivacaftor

Le premier modulateur de CFTR disponible a été le potentiateur ivacaftor (IVA), destiné principalement aux porteurs de mutations de classe III, parmi lesquelles la mutation G551D (p.Gly551Asp) est la plus commune. IVA augmente, même en l’absence d’ATP, la durée d’ouverture des canaux CFTR mutés, mais également des canaux CFTR sains [12] ou d’autres protéines ABC [13]. Ce traitement apporte un gain de fonction respiratoire allant jusqu’à 10 % chez les adultes atteints de mucoviscidose (mesurée par le volume expiratoire maximum en une seconde ou VEMS) et une baisse de la concentration sudorale en ions chlorures d’environ 50 mmol/L [14]. Il est aujourd’hui accessible en France aux enfants à partir de 4 mois.

Les bi-combinaisons potentiateur/correcteur

Des molécules, appelées correcteurs, ciblant les protéines mal repliées, telles que la protéine mutée CFTR-F508del, ont par la suite été développées. Lumacaftor (LUM) et tezacaftor (TEZ) agissent comme des molécules chaperonnes pharmacologiques. Elles permettent de stabiliser le repliement des protéines, qui sont alors moins dégradées par le protéasome [15]. Néanmoins, le canal, bien que corrigé, reste instable à la membrane cellulaire et présente un défaut d’ouverture. Ces correcteurs nécessitent donc d’être associés à un potentiateur afin de stimuler l’ouverture du canal et conduire à un effet médical significatif. L’association de lumacaftor et ivacaftor (LUM/IVA) est autorisée en France pour les patients homozygotes pour la mutation F508del, à partir de l’âge de 1 an. Les gains cliniques restent cependant modérés : gain de 2 à 3 % de VEMS et diminution de 10 mmol/L de la concentration de chlorure sudorale [16]. La combinaison de tezacaftor avec ivacaftor (TEZ/IVA) présente des propriétés pharmacocinétiques améliorées, avec en particulier une diminution de l’induction du cytochrome p450. Son indication concerne les sujets homozygotes F508del à partir de 6 ans, mais elle a été étendue aux hétérozygotes pour la mutation F508del, lorsque celle-ci est associée à certaines mutations qui permettent la synthèse d’une protéine ayant conservé une fonction résiduelle [17].

Les triples combinaisons

Les essais pharmacologiques ayant montré l’importance de cibler plusieurs sites de la protéine CFTR afin de maximiser l’effet correcteur [18], les recherches se sont orientées vers des thérapies combinatoires, et différentes molécules candidates ont été testées en complément de la combinaison TEZ/IVA. L’association d’un deuxième correcteur, elexacaftor (ELX), a ainsi permis une restauration fonctionnelle accrue de la protéine. En effet, la triple combinaison ELX/TEZ/IVA (aussi appelée Kaftrio) permet des améliorations spectaculaires allant jusqu’à un gain de 14 % de VEMS et une diminution de 45 mmol/L de la concentration de chlorure sudorale, dès le premier mois de traitement chez des patients âgés de plus de 12 ans. Très tôt, il est apparu que cette combinaison pouvait transformer la qualité de vie des patients, que ce soit chez les patients homozygotes pour F508del déjà traités par TEZ/IVA [19], mais également chez les patients hétérozygotes pour une mutation entraînant une fonction minimale de CFTR (mutations de classes I à III) pour lesquels aucune option thérapeutique n’était alors disponible [20].

Les bénéfices cliniques observés chez les adultes ont rapidement été confirmés chez les enfants plus jeunes, âgés de 6 à 11 ans [21], puis chez ceux âgés de 2 à 5 ans [22]. Malgré une dégradation pulmonaire moins avancée que chez les adultes, et une fonction basale relativement élevée, l’amélioration reste significative, avec un gain de 11 % de VEMS chez les adolescents. Compte tenu des potentiels bénéfices à long terme et de la large indication du médicament, la triple association ELX/TEZ/IVA a rapidement été autorisée chez les enfants hétérozygotes pour F508del âgés de plus de 2 ans, qui peuvent bénéficier du traitement en France depuis novembre 2023.

Des effets indésirables de la triple association ELX/TEZ/IVA ont cependant été observés, et une version améliorée de cette trithérapie est en cours de développement. Des perturbations du bilan hépatique, et surtout des effets neuropsychiatriques rares mais préoccupants, posent question. Les recherches visent donc à remplacer ELX par un autre correcteur, vanzacaftor (VAN), qui aurait moins d’effets indésirables, et IVA, par sa version deutérée deutivacaftor (D-IVA) qui, avec une demi-vie plus longue, permettrait une seule prise journalière, au lieu des deux nécessaires pour la version originale de la molécule. Les derniers essais de phase II ont montré que cette nouvelle formulation est bien tolérée, et qu’elle permet une amélioration de la fonction respiratoire et du test de la sueur possiblement encore plus importante que la version initiale ELX/TEZ/IVA [23].

Les stabilisateurs

Certaines thérapies protéiques visent à stabiliser la protéine à la surface de la cellule, ciblant notamment les mutations de classe VI et les protéines corrigées par d’autres modulateurs. L’objectif, pour ces molécules, est de réduire l’endocytose de CFTR et ainsi d’augmenter la quantité de canaux disponibles à la membrane plasmique. Certains stabilisateurs ancrent la protéine CFTR en établissant des interactions avec les constituants de la membrane cellulaire ; d’autres visent à inhiber la protéine CAL (CFTR-associated ligand), une protéine qui régule l’endocytose de CFTR. Des essais in vitro réalisés sur des lignées cellulaires et sur des cellules primaires exprimant la protéine mutée F508del ont montré l’amélioration de la fonction de CFTR-F508del corrigée par des bloqueurs de CAL, tels que le peptide PGD97, en augmentant son expression à la surface membranaire [24].

Les traitements en développement

Malgré les avancées médicales extraordinaires permises par ces traitements, les malades ne sont pas guéris, et environ 10 % d’entre eux (pourcentage variable selon la géographie) demeurent sans solution thérapeutique. D’autres stratégies ont donc été envisagées, en particulier pour les patients porteurs homozygotes de mutations de classe I conduisant à une absence de synthèse de la protéine CFTR, comme les mutations non-sens avec codon stop prématuré, et les mutations d’épissage, sur lesquelles les thérapies protéiques n’agissent pas.

Deux types de thérapies ont été développées : les thérapies géniques qui ont pour ambition de corriger in situ le gène CFTR défectueux, et les thérapies de transcrit qui ciblent l’ARN messager (ARNm) [25, 26].

Les thérapies géniques

En 1989, la découverte par le généticien canadien Lap Chee Tsui, en association avec le Consortium Cystic Fibrosis Gene Mutation Analysis, d’un gène unique, CFTR, dont les mutations étaient à l’origine de la mucoviscidose a suscité de grands espoirs. Les recherches d’une thérapie génique qui permettrait de corriger le défaut génétique et de guérir la maladie ont d’abord porté sur l’ajout d’un gène sain au génome des patients. Cependant, il est apparu rapidement qu’un tel traitement s’accompagnait de nombreuses difficultés qui restent encore aujourd’hui à surmonter [27, 28]. En effet, après le franchissement de la barrière du mucus, le gène doit être introduit dans le noyau cellulaire à l’aide de vecteurs viraux ou synthétiques (de type lipidique cationique, polypeptidique soluble ou polymère cationique). Malheureusement, les niveaux d’expression du gène CFTR thérapeutique dans les cellules sont restés faibles. Cette approche ciblait les cellules épithéliales respiratoires qui, déjà différenciées, étaient très difficiles à transfecter ou à transduire. De plus, étant donné la grande taille du gène CFTR (plus de 250 kb), il était difficile de le transporter dans son intégralité, et seul son ADN complémentaire (ADNc), dépourvu de nombreux éléments régulateurs d’expression, a été utilisé. De nouveaux vecteurs plus performants sont actuellement en cours de développement [29], et un essai clinique devrait débuter prochainement en utilisant un vecteur dérivé du virus de Sendaï permettant de transférer une séquence d’ADN plus longue que les adénovirus, de transduire de façon efficace les cellules épithéliales, et de conduire à une expression prolongée du gène thérapeutique [30].

Actuellement, certaines stratégies visent à corriger spécifiquement la portion de l’ADN qui est mutée, en utilisant la technique CRISPR/Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated protein9) [31]. D’autres approches tentent de modifier l’ADN sans le couper, en modifiant directement les nucléotides mutés à l’aide de déaminases4 [32].

L’objectif de ces dernières stratégies est de corriger la mutation non pas in vivo, mais ex vivo, dans des cellules souches qui, une fois reprogrammées en cellules basales respiratoires, seraient administrées in vivo pour ensemencer les voies respiratoires, où elles se différencieraient pour reformer l’épithélium. De nombreux obstacles restent à surmonter, notamment pour réunir les conditions nécessaires à la greffe de telles cellules basales dans leur niche sous-muqueuse, ou pour éviter l’induction de mutations indésirables lorsque les cellules sont modifiées [33, 34].

Les thérapies de transcrit

Les recherches sur les thérapies de transcrit se focalisent sur l’ARNm, s’affranchissant ainsi de l’étape délicate de la translocation nucléaire de l’ADN transfecté. In vitro, la délivrance d’un ARNm non muté dans une cellule mutée permet effectivement la synthèse d’une protéine CFTR normale, indépendamment de la mutation initiale portée (mutation agnostique, le traitement étant prédictif d’une bonne réponse quelle que soit la mutation) [35]. Ces recherches sont très dynamiques [36], notamment en ce qui concerne les vecteurs de délivrance, et le succès des vaccins à ARNm lors de la pandémie de Covid19 (coronavirus disease 2019) a marqué un tournant dans ce domaine.

Les stratégies actuelles reposent sur des ARNm chimiquement modifiés (ARNmc) afin de les rendre plus stables et de limiter les réactions immunitaires dues à la détection de matériel génétique exogène par la cellule. Dans la mucoviscidose, les premiers essais cliniques de phase II ont montré l’absence de toxicité et la bonne tolérance de ces thérapies, mais sans efficacité clinique ; la fréquence d’administration pour optimiser la quantité de protéines CFTR à la membrane reste encore à déterminer [35]. D’autres approches, utilisant la technologie CRISPR associée à la nucléase Cas13, sont envisageables afin de corriger les bases d’ARN mutées [37], mais les recherches sont encore au stade préclinique [38, 39].

Les thérapies de translecture

Les mutations de classe I, qui entraînent une absence totale de protéine ou une séquence protéique partielle, notamment les mutations non sens caractérisées par la présence d’un codon stop prématuré (PTC) [40], sont associées à des phénotypes plus sévères de la maladie [41], qui se manifestent dès l’enfance. Ces PTC conduisent soit à la dégradation des transcrits mutés par le système de contrôle qualité de la cellule NMD (nonsense mediated decay)5, soit à l’élimination de la protéine tronquée6.

La première étape de ces thérapies de translecture consiste à restreindre le système de contrôle NMD pour permettre à une petite quantité de transcrits d’échapper à la dégradation et donc d’atteindre le cytoplasme pour y être traduits. Mais les inhibiteurs de ce système NMD sont en général très toxiques, et leur utilisation clinique est délicate. Des inducteurs de translecture, permettant des infidélités de lecture du code génétique, sont ensuite nécessaires pour éluder le PTC et permettre la synthèse complète de la protéine. Les antibiotiques de la famille des aminoglycosides, tels que la gentamicine, ont été parmi les premières molécules identifiées pour leur action modificatrice du PTC [42]. Leur mécanisme d’action supposé repose sur une modification de la conformation du ribosome qui permettrait la fixation d’ARN de transfert (ARNt) facilitant les erreurs de lecture [43]. Toutefois, ces molécules sont oto- et néphrotoxiques et ne peuvent être administrées sur de longues durées.

D’autres molécules « anti-non sens » ont été évaluées, mais leur intérêt clinique est resté limité. L’ataluren (PTC-124)7 permettrait l’incorporation d’acides aminés en détrompant les codons stop8 (Gln, Lys et Tyr aux codons UAA et UAG ; Trp, Arg et Cys aux codons UGA), en raison d’un mésappariement des bases [44]. De même, ELX-02, une molécule dérivée des aminoglycosides, a présenté une action intéressante in vitro sur des mutations de type codon stop [45], mais son bénéfice clinique n’a pas été confirmé [46].

Une approche prometteuse fait actuellement l’objet de recherches importantes. Elle repose sur la conception d’ARNt synthétiques capables de décoder les codons stop [47]. Ces ARNt artificiels entrent en compétition avec les facteurs de terminaison durant la traduction. Ils permettent l’introduction d’un acide aminé dans la chaîne peptidique en cours de traduction qui, alors, se poursuit malgré la présence du codon stop. Synthétisées en quantité suffisante, ces protéines peuvent permettre la restauration de la fonction du canal CFTR, à l’échelle du tissu ou de l’organisme.

Les oligonucléotides antisens

Les oligonucléotides antisens (ASO) synthétiques sont des ARN chimiquement modifiés, pour ne pas être dégradés par les RNAses, qui se lient au pré-ARNm cible [48]. Leur petite taille (moins de 30 nucléotides) favorise leur passage à travers le mucus, ce qui évite l’utilisation d’un vecteur d’administration. Les mutations d’épissage perturbent les motifs d’épissage canoniques des jonctions entre introns et exons, et conduisent le plus souvent à des décalages du cadre de lecture et à des codons stop prématurés. Certaines mutations peuvent modifier des séquences régulatrices, activatrices ou inhibitrices, localisées dans les exons (ESE pour exonic splicing enhancer et ESS pour exonic splicing silencer) ou dans les introns (ISE pour intronic splicing enhancer et ISS pour intronic splicing silencer), conduisant à la production de transcrits aberrants. Par exemple, la mutation 3 849+10kb C>T9 est associée à une quantité réduite de protéine CFTR normale, corrélée à une dysfonction pulmonaire. Les ASO permettent de bloquer la reconnaissance des éléments d’épissage, empêchant ainsi le recrutement des protéines du spliceosome [49]. Cette stratégie s’est déjà avérée efficace dans l’amyotrophie musculaire spinale et la dystrophie musculaire de Duchenne [50]. Dans la mucoviscidose, des résultats encourageants ont été obtenus in vitro, notamment avec des cellules respiratoires primaires portant le variant 3 849+10kB C>T [51, 52], ou avec des lignées cellulaires portant la mutation 2 657+5kb G>A [53]. Un essai clinique intégrant des patients porteurs de la mutation 3 849+10kb C>T devrait bientôt débuter.

Les nouveaux défis

L’avènement de la trithérapie protéique, avec ses effets bénéfiques cliniques majeurs, est en passe de transformer la mucoviscidose, une maladie historiquement pédiatrique, en une maladie d’adulte, et ainsi, de bouleverser la prise en charge des patients. De nouveaux symptômes et maladies, masqués jusqu’alors par l’urgence de l’atteinte pulmonaire, vont sans doute apparaître, comme l’obésité ou certains cancers. On peut aujourd’hui espérer voir les patients vivre (quasi) normalement, fonder une famille et vieillir. La modélisation de la survie des patients traités par des modulateurs de CFTR, administrés dès l’adolescence, permet d’envisager une espérance de vie de 83 ans [54]. Cependant, ces progrès décisifs révèlent les inégalités d’accès au soin dans le monde, et l’écart se creuse avec les pays défavorisés, qui ne peuvent bénéficier de ces thérapies qui restent très coûteuses [55]. De plus, il reste une proportion significative de patients, entre 10 et 15 % selon les pays, pour lesquels il n’existe pas de possibilité de traitement.

Des modèles d’études ex vivo / in vitro

Afin d’identifier davantage de génotypes répondeurs à ces thérapies, de nouveaux modèles d’étude reproduisant les propriétés des cellules épithéliales respiratoires et la fonction de la protéine CFTR sont explorés. Dès 2020, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a étendu l’indication de la trithérapie à 177 mutations rares qui n’avaient pas pu être testées en essai clinique. Sa décision reposait sur une amélioration de la fonction de la protéine corrigée, représentant 10 % de celle de la protéine non mutée, telle qu’évaluée dans des lignées de cellules de thyroïde de rat Fischer (FRT) [56]. La FDA a ainsi ouvert la voie à des approches in vitro alternatives permettant de mesurer l’impact des traitements sur des mutations rares. Parmi les différents modèles cellulaires testés en laboratoire, les organoïdes intestinaux n’ont pas montré de caractère véritablement prédictif du bénéfice d’un traitement au niveau pulmonaire in vivo [57]. Les cellules épithéliales respiratoires collectées par un frottis nasal, peu invasif, constituent un autre modèle personnalisé, prenant en compte le génotype du donneur, incluant les allèles complexes, les gènes modificateurs et d’autres variations génomiques non caractérisées. Cultivées sur une membrane poreuse, ces cellules forment un tapis dense et imperméable, et se différencient en de multiples types cellulaires lorsqu’elles sont placées à l’interface air-liquide, reproduisant ainsi un tissu épithélial respiratoire. La mesure du courant de court-circuit, grâce aux chambres de Ussing, permet d’évaluer le courant ionique à travers ce tapis cellulaire, représentatif de la fonction du canal CFTR, et de son éventuelle amélioration après traitement. Récemment, notre laboratoire a montré la corrélation entre ces mesures réalisées in vitro et l’amélioration de la fonction respiratoire des patients après traitement. Ces tests ex vivo ont permis de révéler une réponse au traitement par l’association ELX/TEZ/IVA dans des cellules primaires portant des mutations qui n’étaient pas incluses dans l’indication, comme la mutation de classe II N1303K, non testée en essai clinique bien que relativement fréquente (plus de 1 % des patients) [58]. Les résultats de ces travaux ont permis d’engager, en France, un vaste programme d’accès compassionnel laissant envisager une extension de l’indication à d’autres mutations. Ils ouvrent la voie à une évaluation reposant sur des essais ex vivo personnalisés, dans le cadre d’une médecine de précision, et non plus uniquement sur des résultats d’essais cliniques.

La nécessité de nouveaux biomarqueurs pédiatriques

La disponibilité des modulateurs de CFTR est relativement récente. Il n’existe donc que peu d’études sur leurs effets à long terme, que ce soit en termes de bénéfice clinique, de toxicité chronique ou de résistance au traitement. En France, tous les patients ayant commencé un traitement par des modulateurs de CFTR sont inclus dans une étude de cohorte suivie en « vraie vie ». L’objectif de cette étude est d’évaluer et de consigner tous les effets, positifs ou indésirables, de ces traitements, et d’en surveiller la tolérance. Malgré les bénéfices cliniques et les espoirs sans précédent suscités par ces thérapies, elles ne permettent pas de guérir la maladie ; nous n’avons que peu de recul sur ces traitements à vie,10 et leurs mécanismes d’action ne sont pas encore tous élucidés.

Des effets secondaires ont été observés. Les plus préoccupants concernent la fonction hépatique et la santé mentale des patients, mais ils restent très peu documentés [59]. Le traitement par modulateurs semble corrélé à une augmentation, généralement faible mais persistante, des taux sanguins de transaminases pouvant mener dans de rares cas à une hépatotoxicité, mais dont les conséquences à long terme ne sont pas connues [60]. Des témoignages sur les répercussions psychologiques (anxiété, insomnie), chez les adultes, mais aussi chez les enfants, abondent sur les réseaux sociaux, suggérant des effets de ces molécules sur le psychisme. Même si la qualité de vie des patients traités s’est considérablement améliorée, le traitement de l’insuffisance pancréatique, des infections pulmonaires, et parfois la kinésithérapie respiratoire restent nécessaires [61]. Un suivi clinique rapproché, multidisciplinaire et personnalisé est donc essentiel, dès le plus jeune âge. Cependant, les critères de suivi clinique traditionnels, reposant sur l’évaluation de la fonction respiratoire et l’analyse des sécrétions bronchiques, sont peu fiables chez les enfants, qui peuvent avoir des difficultés à réaliser les tests fonctionnels et à cracher le mucus. Des alternatives, parfois contraignantes, adaptées aux enfants ont néanmoins été mises en place. L’imagerie par tomodensitométrie à très faible dose ou l’imagerie par résonance magnétique sont des techniques prometteuses pour l’évaluation des voies respiratoires profondes et de la structure pulmonaire, notamment chez les très jeunes enfants. La tomodensitométrie, désormais quantitative grâce à l’intelligence artificielle, peut être corrélée à l’efficacité d’un traitement par modulateurs de CFTR [62], et pourrait servir de critère d’efficacité clinique, en particulier chez les patients asymptomatiques.

De nouvelles approches globales se sont également développées. Les analyses cartographiques, rassemblées sous le terme de méthodes omiques, visent à fournir une description exhaustive et individualisée d’un système biologique. La volatolomique s’intéresse aux métabolites volatils, ou composés organiques volatils (COV), éliminés dans l’air exhalé. Ils sont intimement liés au fonctionnement des poumons, mais peuvent également être produits par d’autres organes et diffuser à travers la membrane alvéolo-capillaire. Il peut s’agir de métabolites terminaux, résultant de processus inflammatoires, oxydants, ou de la dégradation d’autres métabolites [63]. La composition de l’air expiré est ainsi modifiée par les altérations moléculaires ou cellulaires associées au vieillissement, aux maladies, aux interventions pharmacologiques ou environnementales, et constitue une signature biologique unique de chaque individu. Le grand avantage de l’air exhalé est d’être aisément accessible et simple à collecter de façon non invasive, même chez les sujets très jeunes ou sédatés. La spectrométrie de masse, associée aux nouveaux outils d’intelligence artificielle, accélère l’identification de biomarqueurs et la mise au point de méthodes de diagnostic précoce non invasives. De tels biomarqueurs, corrélés aux critères cliniques ou à la réponse thérapeutique, pourraient contribuer à une meilleure compréhension des processus métaboliques induits par des agents comme les modulateurs de CFTR. La maîtrise de ces mécanismes est un enjeu essentiel pour optimiser, personnaliser et étendre la prescription de ces traitements, gérer les éventuels effets indésirables et poursuivre le développement de nouvelles molécules.

Parentalité, grossesse, éthique

Depuis l’introduction de ELX/TEZ/IVA, le nombre de grossesses – planifiées ou non – a plus que doublé chez les femmes atteintes de mucoviscidose, que ce soit en France, au Royaume Uni ou aux États-Unis, des chiffres qui s’expliquent par la meilleure santé des patientes. L’incidence du traitement sur le fœtus durant la grossesse s’est donc posée. Si le principe de précaution s’appliquait jusqu’à présent, les premières données collectées en « vraie vie » semblent indiquer que la poursuite du traitement est bénéfique pour la mère [64]. La possibilité de traiter un fœtus atteint de mucoviscidose in utero pourrait transformer son pronostic à la naissance [65]. Dans le modèle du furet, le traitement par IVA in utero et sa poursuite postnatale améliore la croissance et la survie, conserve les fonctions exocrines et endocrines du pancréas, préserve les canaux déférents, et surtout, prévient l’accumulation de mucus et l’infection des poumons. Son interruption en cours de croissance déclenche en revanche l’apparition des symptômes de la mucoviscidose dans de multiples organes [66].

Une alternative à l’interruption volontaire de grossesse à l’occasion d’un diagnostic anténatal de mucoviscidose serait donc envisageable. Néanmoins, les conséquences chroniques de ces traitements posent question [67], et la prudence s’impose. Des anomalies de développement pulmonaire ont été observées chez l’animal [68], et des effets indésirables de type hémorragie pulmonaire et hypertension intracrânienne ont été signalés chez des nouveau-nés [69]. Des cas de cataracte précoce ont également été rapportés chez les enfants exposés très jeunes aux modulateurs de CFTR [70, 71], et les risques psychiatriques, bien que rares, sont encore trop peu documentés [72].

Conclusion

La récente classe thérapeutique des caftors 11 marque une révolution dans le traitement des patients souffrant de mucoviscidose. Ces agents, considérés comme de véritables « game-changers », transforment la manière dont les soins sont prodigués, révélant les synergies entre les laboratoires académiques, l’industrie pharmaceutique, les associations de patients et les autorités sanitaires. Au fil du temps, la mucoviscidose est devenue un modèle d’harmonisation entre recherche et avancées cliniques. Les progrès en physiopathologie et biologie cellulaire ont contribué aux améliorations significatives du soin et de la survie des patients. L’évolution de l’épidémiologie de la mucoviscidose engendre de nouveaux défis, susceptibles d’exiger des approches différentes en matière de prestation de soins de santé.

Liens d’intérêt

Isabelle Sermet-Gaudelus a reçu des financements institutionnels de Vertex Pharmaceuticals pour des projets de recherche académique et est investigatrice dans des essais de Vertex Pharmaceuticals. Emmanuelle Bardin, Iwona Pranke, Alexandre Hinzpeter déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

2

DB CFTR2, cftr2.org (dernière mise à jour, 7 avril 2023).

3

p. correspond à la protéine. Le numéro est celui de l’acide aminé dans la séquence peptidique. Ainsi, p.Phe508del signifie la délétion de la phénylalanine en position 508 de cette séquence.

4

Par exemple, l’adénine peut être convertie en inosine, elle-même convertie en guanine (A→G), et la cytosine peut être convertie en uracile, lui-même converti en thymine (C→T).

5

Le NMD est un mécanisme qui reconnaît et dégrade les ARNm portant un codon stop prématuré.

6

La lecture d’un PTC au cours de traduction induit la fixation de facteurs de terminaison (release factor) qui catalysent l’hydrolyse de la liaison ester entre le peptide néosynthétisé et l’ARN de transfert (ARNt), ce qui interrompt la synthèse peptidique.

7

Ou acide 3-[5-(2-fluorophényl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl] benzoïque.

8

Les trois codons stop, UAA, UAG, et UGA, ne sont pas traduits car il n’existe pas d’ARNt correspondant.

9

Remplacement d’une cytosine par une thymine au niveau de 10 kb dans l’intron suivant le nucléotide 3 849 codant.

10

Mise sur le marché américain en 2012 pour IVA, et en 2019 pour l’association ELX/TEZ/IVA.

11

Nom donné aux modulateurs du canal CFTR.

Références

  1. Dehillotte C, Lemonnier L. Registre français de la mucoviscidose - Bilan des données 2022. 2023. [Google Scholar]
  2. Grasemann H, Ratjen F. Cystic Fibrosis. N Engl J Med 2023; 389 : 1693–707. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Varga K, Jurkuvenaite A, Wakefield J, et al. Efficient Intracellular Processing of the Endogenous Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator in Epithelial Cell Lines. J Biol Chem 2004 ; 279(22): 578–584. [Google Scholar]
  4. Pranke IM, Sermet-Gaudelus I. Biosynthesis of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Int J Biochem Cell Biol 2014 ; 52 : 26–38. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  5. De Boeck K, Amaral MD. Progress in therapies for cystic fibrosis. Lancet Respir Med 2016 ; 4 : 662–674. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Billet A, Mornon J-P, Jollivet M, et al. CFTR : Effect of ICL2 and ICL4 amino acids in close spatial proximity on the current properties of the channel. J Cyst Fibros 2013 ; 12 : 737–745. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Simonin J, Bille E, Crambert G, et al. Author Correction : Airway surface liquid acidification initiates host defense abnormalities in Cystic Fibrosis. Sci Rep 2019 ; 9(17): 535. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Cantin AM, Hartl D, Konstan MW, et al. Inflammation in cystic fibrosis lung disease : Pathogenesis and therapy. J Cyst Fibros 2015 ; 14 : 419–430. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Lemke A.. Reproductive issues in adults with cystic fibrosis : Implications for genetic counseling. J Genet Couns 1992 ; 1 : 211–218. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Hodges CA, Palmert MR, Drumm ML. Infertility in Females with Cystic Fibrosis Is Multifactorial : Evidence from Mouse Models. Endocrinology 2008 ; 149(2): 790–797. [Google Scholar]
  11. Soya N, Xu H, Roldan A, et al. Folding correctors can restore CFTR posttranslational folding landscape by allosteric domain-domain coupling. bioRxiv 2023; 2023.10.19.563 107. [PubMed] [Google Scholar]
  12. Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PDJ, et al. Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770. Proc Natl Acad Sci USA 2009 ; 106(18): 825–830. [Google Scholar]
  13. Eckford PDW, Li C, Ramjeesingh M, et al. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) Potentiator VX-770 (Ivacaftor) Opens the Defective Channel Gate of Mutant CFTR in a Phosphorylation-dependent but ATP-independent Manner. J Biol Chem 2012 ; 287(36): 639–649. [Google Scholar]
  14. Ramsey BW, Bell SC, Wainwright CE, et al. A CFTR Potentiator in Patients with Cystic Fibrosis and the G551D Mutation. N Engl J Med 2011 ; 10 : [Google Scholar]
  15. Laselva O, Molinski S, Casavola V, et al. Correctors of the Major Cystic Fibrosis Mutant Interact through Membrane-Spanning Domains. Mol Pharmacol 2018 ; 93 : 612–618. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  16. Boyle MP, Bell SC, Konstan MW, et al. A CFTR corrector (lumacaftor) and a CFTR potentiator (ivacaftor) for treatment of patients with cystic fibrosis who have a phe508del CFTR mutation : a phase 2 randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2014 ; 2 : 527–538. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  17. Walker S, Flume P, McNamara J, et al. A phase 3 study of tezacaftor in combination with ivacaftor in children aged 6 through 11 years with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2019 ; 18 : 708–713. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  18. Veit G, Xu H, Dreano E, et al. Structure-guided combination therapy to potently improve the function of mutant CFTRs. Nat Med 2018 ; 24 : 1732–1742. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  19. Heijerman HGM, McKone EF, Downey DG, et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation : a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2019 ; 394 : 1940–1948. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  20. Middleton PG, Mall MA, Dřevínek P, et al. Elexacaftor–Tezacaftor–Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. N Engl J Med 2019 ; 381 : 1809–1819. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  21. Mall MA, Brugha R, Gartner S, et al. Efficacy and Safety of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Children 6 Through 11 Years of Age with Cystic Fibrosis Heterozygous for F508del and a Minimal Function Mutation : A Phase 3b, Randomized, Placebo-controlled Study. Am J Respir Crit Care Med 2022; 206 : 1361–9. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  22. Goralski JL, Hoppe JE, Mall MA, et al. Phase 3 Open-Label Clinical Trial of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Children Aged 2 Through 5 Years with Cystic Fibrosis and at Least One F508del Allele. Am J Respir Crit Care Med 2023; 208 : 59–67. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  23. Uluer AZ, MacGregor G, Azevedo P, et al. Safety and efficacy of vanzacaftor-tezacaftor-deutivacaftor in adults with cystic fibrosis : randomised, double-blind, controlled, phase 2 trials. Lancet Respir Med 2023; 11 : 550–62. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  24. Dougherty PG, Wellmerling JH, Koley A, et al. Cyclic Peptidyl Inhibitors against CAL/CFTR Interaction for Treatment of Cystic Fibrosis. J Med Chem 2020; 63 : 15773–84. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  25. Fajac I, Sermet I. Therapeutic Approaches for Patients with Cystic Fibrosis Not Eligible for Current CFTR Modulators. Cells 2021; 10 : 2793. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  26. Fajac I, Sermet-Gaudelus I. Emerging medicines to improve the basic defect in cystic fibrosis. Expert Opin Emerg Drugs 2022; 27 : 229–39. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  27. Allan KM, Farrow N, Donnelley M, et al. Treatment of Cystic Fibrosis : From Gene- to Cell-Based Therapies. Front Pharmacol 2021; 12 : 639 475. [CrossRef] [Google Scholar]
  28. Cooney AL, McCray PB, Sinn PL. Cystic Fibrosis Gene Therapy : Looking Back. Looking Forward. Genes (Basel) 2018 ; 9 : 538. [CrossRef] [Google Scholar]
  29. Taylor-Cousar JL, Boyd AC, Alton EWFW, et al. Genetic therapies in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2023; 29 : 615–20. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  30. Griesenbach U, McLachlan G, Owaki T, et al. Validation of recombinant Sendai virus in a non-natural host model. Gene Ther 2011 ; 18 : 182–188. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  31. Hodges CA, Conlon RA. Delivering on the promise of gene editing for cystic fibrosis. Genes Dis 2019 ; 6 : 97–108. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  32. Gaudelli NM, Komor AC, Rees HA, et al. Programmable base editing of A•T to G•C in genomic DNA without DNA cleavage. Nature 2017 ; 551 : 464–471. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  33. Berical A, Lee RE, Randell SH, et al. Challenges Facing Airway Epithelial Cell-Based Therapy for Cystic Fibrosis. Front Pharmacol 2019 ; 10 : 74. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  34. Hayes D, Kopp BT, Hill CL, et al. Cell Therapy for Cystic Fibrosis Lung Disease : Regenerative Basal Cell Amplification. Stem Cells Transl Med 2019 ; 8 : 225–235. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  35. Robinson E, MacDonald KD, Slaughter K, et al. Lipid Nanoparticle-Delivered Chemically Modified mRNA Restores Chloride Secretion in Cystic Fibrosis. Mol Ther 2018 ; 26(2): 034–046. [Google Scholar]
  36. Haque AKMA, Dewerth A, Antony JS, et al. Chemically modified hCFTR mRNAs recuperate lung function in a mouse model of cystic fibrosis. Sci Rep 2018 ; 8(167): 76. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  37. Cox DBT, Gootenberg JS, Abudayyeh OO, et al. RNA editing with CRISPR-Cas13. Science 2017 ; 358(1): 019–027. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  38. Rowe SM, Zuckerman JB, Dorgan D, et al. Inhaled mRNA therapy for treatment of cystic fibrosis : Interim results of a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1/2 clinical study. J Cyst Fibros 2023; 22 : 656–64. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  39. Wei T, Sun Y, Cheng Q, et al. Lung SORT LNPs enable precise homology-directed repair mediated CRISPR/Cas genome correction in cystic fibrosis models. Nat Commun 2023; 14 : 7322. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  40. Mort M, Ivanov D, Cooper DN, et al. A meta-analysis of nonsense mutations causing human genetic disease. Hum Mutat 2008 ; 29(1): 037–047. [Google Scholar]
  41. Orenti A, Pranke I, Faucon C, et al. Nonsense mutations accelerate lung disease and decrease survival of cystic fibrosis children. J Cyst Fibros 2023; S1569–1993 (23) 00819–6. [PubMed] [Google Scholar]
  42. Sermet-Gaudelus I, Renouil M, Fajac A, et al. In vitro prediction of stop-codon suppression by intravenous gentamicin in patients with cystic fibrosis : a pilot study. BMC Med 2007 ; 5 : 5. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  43. Djumagulov M, Demeshkina N, Jenner L, et al. Accuracy mechanism of eukaryotic ribosome translocation. Nature 2021; 600 : 543–6. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  44. Roy B, Leszyk JD, Mangus DA, et al. Nonsense suppression by near-cognate tRNAs employs alternative base pairing at codon positions 1 and 3. Proc Natl Acad Sci USA 2015 ; 112(3): 038–043. [Google Scholar]
  45. Pranke IM, Varilh J, Hatton A, et al. The U UGA C sequence provides a favorable context to ELX-02 induced CFTR readthrough. J Cyst Fibros 2023; 22 : 560–3. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  46. Konstan MW, VanDevanter DR, Rowe SM, et al. Efficacy and safety of ataluren in patients with nonsense-mutation cystic fibrosis not receiving chronic inhaled aminoglycosides : The international, randomized, double-blind, placebo-controlled Ataluren Confirmatory Trial in Cystic Fibrosis (ACT CF). J Cyst Fibros 2020; 19 : 595–601. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  47. Albers S, Allen EC, Bharti N, et al. Engineered tRNAs suppress nonsense mutations in cells and in vivo. Nature 2023; 618 : 842–8. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  48. Levin AA. Treating Disease at the RNA Level with Oligonucleotides. N Engl J Med 2019 ; 380 : 57–70. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  49. Nissim-Rafinia M, Aviram M, Randell SH, et al. Restoration of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator function by splicing modulation. EMBO Rep 2004 ; 5(1): 071–077. [Google Scholar]
  50. Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med 2017 ; 377(1): 723–732. [Google Scholar]
  51. Michaels WE, Bridges RJ, Hastings ML. Antisense oligonucleotide-mediated correction of CFTR splicing improves chloride secretion in cystic fibrosis patient-derived bronchial epithelial cells. Nucleic Acids Res 2020; 48 : 7454–67. [PubMed] [Google Scholar]
  52. Oren YS, Irony-Tur Sinai M, Golec A, et al. Antisense oligonucleotide-based drug development for Cystic Fibrosis patients carrying the 3 849 + 10 kb C-to-T splicing mutation. J Cyst Fibros 2021; 20 : 865–75. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  53. Igreja S, Clarke LA, Botelho HM, et al. Correction of a Cystic Fibrosis Splicing Mutation by Antisense Oligonucleotides. Hum Mutat 2016 ; 37 : 209–215. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  54. Lopez A, Daly C, Vega-Hernandez G, et al. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor projected survival and long-term health outcomes in people with cystic fibrosis homozygous for F508del. J Cyst Fibros 2023; 22 : 607–14. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  55. Zampoli M, Morrow BM, Paul G. Real-world disparities and ethical considerations with access to CFTR modulator drugs : Mind the gap ! Front Pharmacol 2023; 14 : 1163 391. [CrossRef] [Google Scholar]
  56. Costa E, Girotti S, Pauro F, et al. The impact of FDA and EMA regulatory decision-making process on the access to CFTR modulators for the treatment of cystic fibrosis. Orphanet J Rare Dis 2022; 17 : 188. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  57. Kerem E, Cohen-Cymberknoh M, Tsabari R, et al. Ivacaftor in People With Cystic Fibrosis and a 3 849+10kb C →T or D1152H Residual Function Mutation. Ann Am Thorac Soc 2021; 18 : 433–41. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  58. Dreano E, Burgel PR, Hatton A, et al. Theratyping Cystic Fibrosis patients to guide Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor out of label prescription. Eur Respir J 2023; 62 : 2300 110. [Google Scholar]
  59. Dagenais R, Su V, Quon B. Real-World Safety of CFTR Modulators in the Treatment of Cystic Fibrosis : A Systematic Review. JCM 2020; 10 : 23. [CrossRef] [Google Scholar]
  60. Tewkesbury DH, Athwal V, Bright-Thomas RJ, et al. Longitudinal effects of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor on liver tests at a large single adult cystic fibrosis centre. J Cyst Fibros 2023; 22 : 256–62. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  61. De Boeck K. Cystic fibrosis in the year 2020 : A disease with a new face. Acta Paediatrica 2020; 109 : 893–9. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  62. Mok LC, Garcia-Uceda A, Cooper MN, et al. The effect of CFTR modulators on structural lung disease in cystic fibrosis. Front Pharmacol 2023; 14 : 1 147 348. [CrossRef] [Google Scholar]
  63. Drabińska N, Flynn C, Ratcliffe N, et al. A literature survey of all volatiles from healthy human breath and bodily fluids : the human volatilome. J Breath Res 2021; 15 : 034 001. [Google Scholar]
  64. Taylor-Cousar JL, Jain R. Maternal and fetal outcomes following elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor use during pregnancy and lactation. J Cyst Fibros 2021; 20 : 402–6. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  65. Padmakumar N, Khan HS. A foetus with cystic fibrosis - To treat or not to treat ? Respir Med Res 2023; 83 : 101 006. [Google Scholar]
  66. Sun X, Yi Y, Yan Z, et al. In utero and postnatal VX-770 administration rescues multiorgan disease in a ferret model of cystic fibrosis. Sci Transl Med 2019; 11 : eaau7531. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  67. Qiu F, Habgood MD, Huang Y, et al. Entry of cystic fibrosis transmembrane conductance potentiator ivacaftor into the developing brain and lung. J Cyst Fibros 2021; 20 : 857–64. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  68. Lhuillier M, Aoust L, Dreano E, et al. Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Disrupts Respiratory Tract Development in a Murine Fetal Lung Explant Model. Am J Respir Cell Mol Biol 2022; 67 : 723–6. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  69. Olivier M, Kavvalou A, Welsner M, et al. Real-life impact of highly effective CFTR modulator therapy in children with cystic fibrosis. Front Pharmacol 2023; 14 : 1 176 815. [CrossRef] [Google Scholar]
  70. Jain R, Kazmerski TM, Zuckerwise LC, et al. Pregnancy in cystic fibrosis : Review of the literature and expert recommendations. J Cyst Fibros 2022; 21 : 387–95. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  71. Zhu Y, Li D, Reyes-Ortega F, et al. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol 2023; 14 : 1 265 138. [CrossRef] [Google Scholar]
  72. Gómez-Montes E, Salcedo Lobato E, Galindo Izquierdo A, et al. Prenatal Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulator Therapy : A Promising Way to Change the Impact of Cystic Fibrosis. Fetal Diagn Ther 2023; 50 : 136–42. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Classes de mutations entraînant la mucoviscidose et stratégies thérapeutiques correspondantes. Les classes de mutations aux conséquences cliniques les plus sévères figurent en orange. NMD : nonsense mediated mRNA decay ; PTC : premature termination codon (codon stop prématuré) ; ASO : oligonucléotides antisens.
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