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Home All issues Volume 31 / No 11 (Novembre 2015) Med Sci (Paris), 31 11 (2015) 1023-1033 Full HTML
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Issue
Med Sci (Paris)
Volume 31, Number 11, Novembre 2015
Page(s) 1023 - 1033
Section M/S Revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/20153111017
Published online 17 November 2015

© 2015 médecine/sciences – Inserm

Le lymphome NK/T extraganglionnaire de type nasal compte pour 10 % de l’ensemble des lymphomes T périphériques (LTP) avec une prévalence nettement plus importante en Asie, en Amérique centrale et du Sud qu’en Europe ou Amérique du Nord [1].

Les leucémies/lymphomes T de l’adulte (ATL) sont des proliférations lymphoïdes T CD4+ agressives associées au virus T-lymphotropique humain de type 1 (HTLV-1). L’ATL est plus fréquemment observé dans les régions endémiques du virus telles que le Japon, les Caraïbes ou encore l’Afrique intertropicale. Entre 2,5 et 5 % des patients infectés par le virus HTLV-1 développent un ATL avec une médiane de latence comprise entre 40 et 60 ans [2, 3].

Les lymphomes T associés à une entéropathie (LTAE) sont actuellement séparés selon la classification OMS 2008 de l’Organisation mondiale de la santé, en deux grands groupes : les LTAE de type I (80 % des cas) qui se développent chez des patients atteints d’une maladie cœliaque et les LTAE de type II (20 % des cas) qui n’y sont pas associés.

Ces trois entités se caractérisent par un pronostic sombre et une pathogenèse complexe faisant intervenir des facteurs viraux (EBV [virus d’Epstein-Barr] et lymphome NK/T ; HTLV-1 et ATL), dysimmunitaires (maladie cœliaque et LTAE) et génétiques (acquis et constitutionnels).

Lymphome NK/T extra-ganglionnaire de type nasal

Présentation clinique, caractéristiques des cellules tumorales et aspects physiopathologiques

Les lymphomes NK/T se localisent le plus souvent au niveau de la cavité nasale ou de structures adjacentes telles que le palais ou les sinus. De façon plus rare, sont décrites des formes affectant le tractus gastrointestinal, la peau, les testicules, le poumon ou encore les tissus mous qui sont alors désignées sous le terme de lymphome NK/T de type nasal, extranasal. Les lymphomes NK/T de forme nasale et extranasale sont associés à un pronostic globalement sombre, avec des survies respectives de moins de 50 % et 20 % à 5 ans [4].

Le lymphome NK/T se caractérise par une destruction angiocentrique entraînant nécrose et ulcération. Les cellules tumorales, de taille et d’aspect variables, sont le plus souvent cCD3+ CD2+ CD5- CD7+ CD56+ CD4- CD8-. Elles expriment des marqueurs de cytotoxicité tels que la perforine, le TiA1 (T-cell-restricted intracellular antigen-1) et le granzyme B. Dans la plupart des cas (70 %), elles dérivent d’une cellule NK (natural killer) et n’ont donc pas réarrangé leurs gènes du TCR (T-cell receptor) mais présentent un répertoire restreint de récepteurs KIR (killer immunoglobulin like receptors) [5]. Néanmoins, dans un tiers des cas, les cellules tumorales ont des marqueurs de surface et des profils transcriptomiques de lymphocytes T cytotoxiques, le plus souvent γδ [6, 7].

Le profil d’expression des lymphomes NK/T est différent des autres entités de LTP [6, 8] et unifie les formes de type NK et T [9]. Par comparaison aux LTP non spécifiés (NS), les lymphomes NK/T surexpriment des molécules associées aux cellules NK telles que les KIR et également des protéines liées à l’apoptose comme FasL (Fas ligand). La surexpression la plus importante concerne le gène Granzyme H qui apparaît donc comme un nouveau marqueur de lymphome NK/T [10]. Les lymphomes NK/T partagent une signature moléculaire avec une petite fraction de lymphomes extraganglionnaires (extranasaux et non hépatospléniques) de type γδ [6].

Le virus d’Epstein Barr (EBV) est présent dans la quasi-totalité des cellules tumorales chez 100 % des patients [1]. L’infection par l’EBV est une condition sine qua non au développement d’un lymphome NK/T. Les cellules NK n’expriment normalement pas de CD21, récepteur au complément (CR2) également récepteur membranaire au virus EBV. Cependant, un mécanisme de trogocytose1 a été proposé pour expliquer la présence du récepteur au virus sur ces cellules : lors d’un contact rapproché avec une cellule B activée, les cellules NK peuvent acquérir, par transfert de membrane plasmique, le récepteur CD21 et ainsi être infectées par le virus EBV. La prolifération des cellules NK infectées par l’EBV est ensuite favorisée par la production de nombreuses cytokines (interleukine [IL]2, IL9, IL10, IL15) et des effets auto- et paracrines. Dans un second temps, l’acquisition d’anomalies au niveau de gènes suppresseurs de tumeur plus ou moins associée à l’activation constitutive de facteurs de croissance ou de transcription spécifiques, entraîne une survie prolongée, une prolifération accrue et la transformation tumorale de ces cellules NK EBV-positives [1]. Le rôle de l’EBV dans la pathogenèse des lymphomes NK/T est très fortement suspecté, mais les mécanismes impliqués ne sont pas élucidés. à la différence des hémopathies lymphoïdes B liées à l’EBV, une activation de la voie NFκB n’est pas constante dans les lymphomes NK/T [6, 10, 11] ; la prolifération des cellules NK infectées par l’EBV reste dépendante des cytokines, essentiellement de l’IL2, suggérant que le virus EBV n’aurait pour rôle que de potentialiser la réponse aux cytokines.

Plusieurs voies de signalisation sont activées dans les cellules tumorales de lymphomes NK/T et participent probablement à la transformation tumorale : PDGFR (platelet derived growth factor receptor) [10], JAK/STAT3 (Janus kinase/signal transducer and activator of transcription 3) [12], WNT-β cathénine [6], PI3/AKT (phosphoinositide 3/protein kinase B) [1,13], Notch [6]. Ces voies peuvent être ciblées par le biais d’inhibiteurs spécifiques. Des facteurs impliqués dans l’angiogenèse tels que le VEGF (vascular endothelial growth factor) ou la tyrosine kinase MET, qui sert de récepteur pour l’HGF (hepatocyte growth factor), sont également surexprimés dans les lymphomes NK/T en comparaison aux cellules NK normales [14]. Ces données suggèrent un potentiel intérêt des antiVEGF (bevacizumab) et/ou d’inhibiteurs de MET [1]. Enfin une surexpression du gène Aurora kinase A (AURKA) est observée dans les lymphomes NK/T et est associée à la phosphorylation de la protéine. Aurora kinase A est une kinase centrosomale qui contrôle la ségrégation des chromosomes pendant la mitose [15]. Elle est responsable de la phosphorylation de p53, qui entraîne son ubiquitination par Mdm2 (mouse double minute 2 homolog) et sa dégradation par le protéasome [16]. L’inhibiteur d’AURKA (MK8745) entraîne une diminution de la phosphorylation d’AURKA, d’où l’augmentation de p53, ce qui conduit à un arrêt du cycle cellulaire et à une apoptose des lignées de lymphomes NK/T [6].

Anomalies cytogénétiques

Les analyses cytogénétiques conventionnelles ont rapporté la présence relativement fréquente de gains (1q21-q44, 2q13-q14, 2q31-q32, 6p25-p11, 7q11-q34, 7q35-q36, 17q21, 20q11) et de pertes (6q16-q25, 11q23, 11q24-q25, 13q14, 17p13) [9, 17–19].

Anomalies moléculaires

Gènes candidats dans la région 6q21-6q25

La délétion la plus fréquente, qui concerne le bras long du chromosome 6 (6q21-6q25), est retrouvée dans 40 à 50 % des cas de lymphomes NK/T [6, 9, 10, 17, 19–22]. Elle s’associe en particulier à la diminution de l’expression du gène PRDM1 (PR domain containing 1) [9].

À l’instar des lymphomes anaplasiques à grandes cellules (LAGC) ALK-, des anomalies à type de délétion et/ou d’hyperméthylation du promoteur de PRDM1 sont observées chez 88 % des patients [23] et associées dans 24 % des cas. Une mutation nonsens de PRDM1 a été identifiée dans une lignée de lymphomes NK/T [24]. L’inhibition par shRNA (small hairpin RNA, permettant d’induire une interférence ARN) de PRDM1 dans des cellules NK leur confère un avantage prolifératif et est associé à une surexpression de TNFα, TNFβ et MYC [23].

Un autre gène situé dans cette région semble intéressant, il s’agit de FOXO3 (forkhead box O3). Des mutations faux sens de FOXO3 ont en effet été identifiées chez 7 % des patients avec lymphomes NK/T [24].

Enfin, le gène HACE1 (HECT E3 ubiquitin ligase) est sous-exprimé dans des tumeurs primaires et des lignées de lymphomes NK/T [10, 25]. HACE1 code une E3 ubiquitine ligase et agit comme un gène suppresseur de tumeur dans les tumeurs de Wilms2 [26, 27]. Les souris Hace1 -/- développent plusieurs types de cancers, dont des lymphomes thymiques [27]. HACE1 pourrait aussi être inactivé dans les lymphomes B matures et les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) pédiatriques [28]. Son promoteur est hyperméthylé dans les tumeurs de Wilms [26] et les cancers gastriques et colorectaux [29, 30]. HACE1 est délété de façon monoallélique dans 2/3 des lignées de lymphomes NK/T et 1/3 des tumeurs primaires. Il est hyperméthylé sur l’autre allèle, dans la plupart des cas [25].

Mutations ponctuelles et anomalies épigénétiques

Des mutations activatrices de la voie JAK/STAT ont récemment été identifiées chez les patients souffrant de lymphome NK/T. Les mutations de JAK3 (Janus kinase 3) sont en effet observées chez 20 à 30 % des patients [31, 32]. Les mutations de STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3), bien que fréquemment retrouvées dans les lymphoproliférations chroniques NK et les leucémies à grands lymphocytes à grains [33, 34], semblent plus rares dans les lymphomes NK/T où elles ne sont observées que chez 6 à 10 % des patients [35, 36]. Les mutations de STAT5B (signal transducer and activator of transcription 5b) sont retrouvées chez 2 à 6 % des patients [35, 36]. Toutes les mutations décrites de STAT3 ou STAT5B affectent le domaine SH2 de la protéine ; elles entraînent une phosphorylation constitutive de la protéine et favorisent la croissance des lignées cellulaires infectées. De façon intéressante, les inhibiteurs de JAK1/JAK2 (comme le ruxolitinib) entraînent, in vitro, une diminution de la prolifération des lignées mutées pour JAK3 ou STAT3/STAT5B [31, 32, 35] et, in vivo, une régression de la croissance tumorale dans des modèles de xénogreffes [31, 32]. Ces résultats suggèrent un potentiel intérêt thérapeutique de ces molécules chez les patients présentant un lymphome NK/T.

Une étude très récente de séquençage d’exome réalisée chez 25 patients a permis d’identifier d’autres mutations récurrentes dans les lymphomes NK/T [36]. Le gène DDX3X (DEAD [Asp-Glu-Ala-Asp] box helicase 3, X-linked) qui code une hélicase à ARN, est muté chez 20 % des patients. Ces mutations altèrent la fonction protéique et sont responsables d’une diminution de l’activité de « déroulement » de l’ARN. Elles stimulent in vitro la prolifération des lignées cellulaires mutées en favorisant le passage en phase S et sont associées à une activation des voies de signalisation NFκB (nuclear factor-kappa B) et MAPK (mitogen-activated protein kinases) [36].

Des mutations des gènes suppresseurs de tumeurs TP53 (tumor protein p53) et MGA sont également observées chez 21 % des patients et des anomalies affectant des régulateurs épigénétiques (MLL2, ARID1A, EP300 et ASXL3) (voir Glossaire) sont retrouvées chez 17 % des patients [36].

En utilisant des stratégies de séquençage ciblé, des mutations du gène Fas ont également été détectées chez 50 à 60 % des patients [37, 38]. Ces mutations sont principalement inactivatrices, touchant le domaine de mort de Fas. Elles empêchent la transmission du signal d’apoptose. Enfin, des mutations du gène CTNNB1 (catenin [cadherin-associated protein], beta 1) sont observées chez 16 à 30 % des patients [39, 40]. Elles expliquent l’activation de la voie WNT-β-caténine.

L’ensemble des altérations génétiques et épigénétiques observé dans les lymphomes NK/T est résumé dans le Tableau I .

Tableau I.

Anomalies moléculaires rapportées chez les patients avec lymphome NK/T extraganglionnaire de type nasal [9, 10, 23–25, 31, 32, 35–40, 104–109]. ND : donnée non disponible. Les abréviations sont définies dans le texte et dans le Glossaire.

Leucémie/lymphome T de l’adulte HTLV-1+

Présentation clinique, caractéristiques des cellules tumorales et aspects physiopathologiques

Plusieurs formes cliniques de lymphome T de l’adulte HTLV-1+ (ATL) sont décrites : smoldering, chronique, leucémique (présence de cellules tumorales circulantes), lymphomateuse (présence d’un syndrome tumoral sans cellules circulantes) [41]. Les formes agressives (leucémique et lymphomateuse) sont fréquemment associées à une hypercalcémie, une hyper-éosinophilie et une infiltration de plusieurs organes (peau, poumon, tube digestif) [2]. Les ATL se caractérisent par un pronostic sombre avec une médiane actuelle de survie de 13 mois [3].

Les cellules d’ATL ont un phénotype de cellule T helper mature CD3+ CD4+ CD8- CD25+FOXP3+ [42]. Morphologiquement, elles présentent un noyau en forme de trèfle d’où leur nom de flower cells.

Le provirus HTLV-1 comporte plusieurs éléments : les régions LTR (long terminal repeat) en 5’ et 3’, qui contiennent les promoteurs contrôlant l’expression des gènes viraux, les gènes de structure gag, pol, env et une petite région, située entre le gène env et la région 3’ LTR, nommée pX (Figure 1). La région pX code, entre autres, les protéines de régulation Tax et HBZ (HTLV-1 bZIP factor) qui sont indispensable à la transformation tumorale et au maintien des cellules immortalisées [43].

thumbnail Figure 1.

Schéma de l’organisation génomique du virus HTLV-1.

Tax est une protéine oncogénique capable d’immortaliser les cellules primaires T et d’induire le développement de leucémies et/ou de lymphomes T chez les souris transgéniques l’exprimant [44, 45]. Tax module en effet l’activité de protéines impliquées dans le cycle cellulaire (activation des CDK [cyclin-dependent kinase], inhibition de CDKN [cyclin-dependent kinase inhibitor]1A, CDKN1B, CDKN2A) [46–51] avec pour conséquence la stimulation du passage de la phase G1 en phase S. Tax est également responsable de l’activation de nombreuses voies de signalisation (voies canonique et alternative de NFκB [52], NFAT [nuclear factor of activated T-cells]) conduisant à l’hyperproduction de cytokines telles que l’IL2, IL6, IL15, IL13, OX40 [3, 53] et l’expression anormale de gènes, dont BCL-XL (B-cell lymphoma-extra large) qui est responsable d’une résistance à l’apoptose [3]. Tax réprime la signalisation du TGFβ, un inhibiteur de la prolifération tumorale [54] et inactive fonctionnellement p53 et Rb (retinoblastoma) [53]. Elle stimule aussi la secrétion de VEGF (vascular endothelial growth factor) et de bFGF (basic fibroblast growth factor) ce qui favorise l’angiogenèse et les jonctions intercellulaires entre les cellules endothéliales et les cellules d’ATL [55].

Tax semble nécessaire pour la réplication virale et l’immortalisation des cellules. Néanmoins plus de la moitié des cas d’ATL perdent l’expression de Tax par divers mécanismes comme des mutations ponctuelles, des délétions ou encore l’hyperméthylation de la région 5’LTR [56–58]. Tax est une protéine très immunogène comme en témoigne la présence de lymphocytes T cytotoxiques anti-Tax chez les patients avec ATL [59]. La perte de Tax serait donc un moyen pour les cellules tumorales d’échapper à l’immunosurveillance [42, 52].

L’autre protéine importante dans le processus de pathogenèse est HBZ (HTLV-1 bZIP factor). Celle-ci est codée par le brin antisens du provirus HTLV-1 à partir de la région 3’LTR. Les ARN et protéines HBZ sont constitutivement exprimés tout au long du processus d’oncogenèse, probablement parce que les régions 3’LTR sont moins sensibles à la méthylation et/ou aux anomalies génétiques [60]. HBZ est importante dans la maintenance du phénotype tumoral des cellules infectées par HTLV-1 et ce même en l’absence de Tax [61–63]. Néanmoins son rôle exact au cours de la pathogenèse des ATL n’est pas complètement élucidé. L’ARN d’HBZ stimule la prolifération des cellules T en activant la transcription de E2F1 (E2F transcription factor 1) et de ses gènes cibles, ce qui facilite la transition G1/S du cycle cellulaire [43]. La protéine HBZ bloque la transcription virale médiée par Tax à partir des régions 5’LTR [43,61]. HBZ et Tax ont globalement des effets opposés sur la plupart des voies de signalisation [64]. Tax active en particulier les voies canonique et non canonique de la signalisation NFκB alors que HBZ inactive la voie canonique en induisant la dégradation de la sous-unité p65 de NFκB par le protéasome [65]. Enfin, les souris transgéniques HBZ [61, 66] développent des lymphoproliférations clonales CD4+ FOXP3+ et des maladies inflammatoires de la peau et du poumon.

Anomalies cytogénétiques

Tax est à l’origine d’une instabilité génétique et chromosomique par diminution de l’expression de hTERT (télomérase humaine). Cela conduit à des télomères plus courts par altération des mécanismes de réparation de l’ADN, via la régulation négative de l’ADN polymérase β, une enzyme du complexe BER (base excision repair), et par l’inactivation de la protéine MAD1 (mitotic arrest deficient 1) du complexe SAC (mitotic spindle assembly checkpoint) qui contrôle l’euploïdie cellulaire [53].

Les formes agressives d’ATL (leucémique et lymphomateuse) présentent plus d’anomalies de type de gains, ou de pertes de chromosomes, que les formes indolentes (chronique et smoldering) [67]. Au sein des formes agressives, leucémies et lymphomes diffèrent sur le plan génomique : les formes « lymphomes » se caractérisent par des gains en 1q, 2p, 4q, 7p, 7q et des pertes en 10p, 13q, 16q et 18p tandis que les formes leucémiques sont associées à un gain en 3/3p [68].

Anomalies moléculaires

Dans les ATL, des anomalies du gène CDKN2A (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A) (délétions et/ou mutations) ont été rapportées chez 18 % des patients [69] et sont plus fréquentes dans les formes agressives que dans les formes indolentes [70]. Une méthylation du promoteur et/ou une délétion du gène CDKN2A sont ainsi retrouvées chez 70 % des patients avec une forme leucémique [71].

Vingt-six à 40 % des cas d’ATL présentent des mutations de TP53 (le gène codant p53) [3]. Les anomalies de CDKN2A et TP53 sont mutuellement exclusives et sont suffisantes, de façon indépendante, pour la progression de l’ATL [72].

Des anomalies du gène BCL11B (B-cell leukemia/lymphoma 11B) ont été rapportées dans des cas d’ATL. Ce gène a été principalement étudié dans les leucémies lymphoblastiques T (LAL-T). En effet, des translocations faisant intervenir un super-enhancer de BCL11B, entraînant ainsi l’hyperexpression du gène partenaire [73–75], et des inactivations monoalléliques de BCL11B (par délétion ou mutation) ont été décrites [76]. L’observation de translocations impliquant le gène BCL11B et la diminution de l’expression de la protéine BCL11B chez certains patients ATL suggère que l’inactivation de ce gène pourrait jouer un rôle important dans la pathogenèse [77, 78].

Plus de 30 % des cas d’ATL portent des mutations activatrices du gène NOTCH1. Elles touchent le domaine PEST3 entraînant une diminution de la dégradation, médiée par FBXW7 (F-box/WD repeat-containing protein 7), et donc une stabilisation de la forme intracellulaire active de Notch1 (ICN1, intracellular domain of Notch1). L’inhibition de la voie Notch par des inhibiteurs de gamma sécrétases réduit la prolifération tumorale dans des modèles de xénogreffes [79].

Des mutations gains de fonction de CCR4 (C-C chemokine receptor type 4) ont été identifiées chez 26 % des patients avec ATL. Elles sont à l’origine d’une augmentation du chimiotactisme vers les ligands du récepteur à chimiokines, CCL (chemokine [C-C motif] ligand) 17 et CCL22, et d’une hyperactivation de la voie PI3/AKT. Les mutations de CCR4 confèrent également un avantage prolifératif aux cellules mutées dans des modèles in vitro [80]. Les inhibiteurs de CCR4 et/ou de PI3K pourraient ainsi avoir un intérêt thérapeutique [81, 82].

Récemment, une vaste étude de séquençage haut débit (couplant séquençage d’exome, RNAseq et reséquençage ciblé) a détecté des anomalies affectant la voie de signalisation TCR/NFκB chez plus de 90 % des patients porteurs d’ATL [87]. Des mutations « gain de fonction » ont en effet été observées au niveau de gènes codant pour des éléments proximaux de la voie du TCR (PLCG1, phospholipase C gamma 1 [36 %] ; VAV1 [18 %] ; FYN [4 %]), des molécules de costimulation telles que le CD28 (2 %), ou encore des composants plus en aval, appartenant en particulier à la voie NFκB (PRKCB, protein kinase C beta [33 %] ; CARD11, caspase recruitment domain family member 11 [24 %] ; IRF4, interferon regulatory factor 4 [14 %] ; RELA, Rel-like domain-containing proteins/p65 [1 %]). Les anomalies moléculaires retrouvées chez les patients avec ATL touchent globalement la signalisation NFκB, le trafic des cellules T, ou encore le processus d’immunosurveillance. De façon intéressante, les gènes affectés codent pour des protéines qui interagissent toutes d’une façon ou d’une autre avec Tax (on parle alors de « Tax interactome »). Ainsi, les cellules d’ATL qui régulent négativement l’expression de Tax de façon à échapper à l’immunosurveillance tumorale, acquièrent dans le même temps des évènements génétiques qui miment l’activité de Tax [87].

Enfin, au niveau épigénétique, une méthylation des promoteurs des gènes BMP6 (bone morphogenetic protein 6) [83] et APC (anaphase promoting complex) [84] est observée chez respectivement 80 % et 50 % des cas d’ATL, et ce, de façon plus importante dans les formes agressives en comparaison aux formes indolentes.

Des anomalies de régulation du complexe Polycomb PRC2 (polycomb repressive complex 2), responsable du dépôt de la marque de répression H3K27 méthylée, sont possiblement impliquées dans la pathogenèse des ATL. En effet, certains composants de PRC2, EZH2 et SUZ12 (voir Glossaire), sont surexprimés dans les cellules primaires d’ATL en comparaison à des lymphocytes T CD4+ normaux [85, 86]. En particulier, la surexpression d’EZH2 est responsable de la répression du microARN mirR-31, ce qui entraîne l’activation de la voie alternative de NFκB [86].

Oncogenèse

Bien que les cellules d’ATL aient un phénotype mature CD4+, quelques résultats suggèrent l’implication de la cellule souche hématopoïétique dans le processus de transformation tumorale. Dans un modèle de souris transgénique exprimant Tax, il a été en effet rapporté que les cellules souches leucémiques capables de propager la maladie dans des receveurs secondaires avaient un phénotype de progéniteur précoce ayant conservé ses capacités de différenciation en cellules lymphoïdes et myéloïdes [88]. Néanmoins, une étude plus récente a montré que l’infection à HTLV-1 était restreinte aux progéniteurs T mémoires et à leur descendance immédiate et que le virus n’était pas détecté dans les cellules souches hématopoïétiques de patients avec ATL [89]. De plus, à l’inverse des autres sous-populations, seuls les progéniteurs T mémoires infectés sont capables de donner naissance à des clones d’ATL identiques à ceux présents chez les patients dans des modèles de xénogreffe [89]. Compte tenu de ces données contradictoires, d’autres études doivent être conduites pour analyser plus précisément le rôle de la cellule souche hématopoïétique dans la pathogenèse des ATL.

Actuellement, le modèle de pathogenèse proposé dans l’ATL comporte plusieurs étapes. L’infection par le virus HTLV-1 constitue le premier événement et conduit à une prolifération dépendante de Tax ; celle-ci est polyclonale chez le porteur sain puis monoclonale dans l’ATL indolent. Le ou les événements impliqués dans l’apparition du clone sont pour l’instant inconnus. Puis, secondairement, les cellules d’ATL accumulent d’autres anomalies génétiques (dont certaines miment l’activité de Tax) tout en réprimant l’expression de Tax afin d’échapper à l’immunosurveillance. La prolifération tumorale devient alors indépendante de Tax et dépendante d’HBZ (HTLV-1 bZIP factor), marquant le passage vers une forme agressive [2]. Les mécanismes par lesquels HBZ et/ou son ARNm interviennent restent encore à déterminer.

Lymphome T associé à une entéropathie

Présentation clinique, caractéristiques des cellules tumorales et aspects physiopathologiques

Les lymphomes T associés à une entéropathie (LTAE) se caractérisent par une atteinte primitive de l’intestin le plus souvent multifocale, un stade avancé de la maladie au moment du diagnostic (stade III/IV dans 40 à 60 % des cas), une malnutrition associée compte tenu de l’entéropathie sous-jacente, et une fréquence des complications à type de perforations ou d’hémorragies digestives [90]. Le pronostic des LTAE est extrêmement sombre avec une survie à 5 ans inférieure à 20 % [90].

Les cellules de LTAE dérivent des lymphocytes intraépithéliaux (LIE) intestinaux qui sont des lymphocytes T cytotoxiques CD3+ CD8+ granzyme B+ TIA1+, également porteurs de l’intégrine CD103 qui est un récepteur pour la E-cadhérine épithéliale [91].

Sur le plan physiopathologique, le sous-type le mieux connu est le LTAE de type I car il existe un continuum entre cette forme et la maladie cœliaque. La maladie cœliaque est une inflammation chronique de l’intestin grêle secondaire à une intolérance au gluten survenant chez des patients génétiquement prédisposés, porteurs de l’haplotype HLA DQ2 ou DQ8. L’affinité des peptides de gluten pour les molécules HLA DQ2/DQ8 est augmentée, ce qui conduit à la formation de complexes stables à la surface des cellules présentatrices d’antigène d’où une réponse Th2 avec production d’autoanticorps anti-gliadine par les lymphocytes CD4+ présents dans le chorion. S’y associent également une réponse Th1 avec hypersecrétion d’IFNγ, une surexpression d’IL15 et l’activation de multiples voies de signalisation conduisant à l’amplification des lymphocytes intra épithéliaux (LIE), qui sont responsables de l’atrophie villositaire [90, 92].

La maladie cœliaque réfractaire (MCR) complique 1,5 % des maladies cœliaques [93] et se définit comme une résistance au régime sans gluten bien conduit. On en distingue 2 types. La maladie cœliaque réfractaire de type I résulte probablement de l’autonomisation des mécanismes inflammatoires initialement provoqués par l’ingestion de gluten et reste morphologiquement proche d’une maladie cœliaque simple avec, en particulier, des LIE de phénotype normal. La maladie cœliaque réfractaire de type II se caractérise par l’expansion clonale de lymphocytes T intraépithéliaux morphologiquement normaux mais qui présentent un phénotype anormal avec la perte d’expression du CD3 de surface et du CD8 (phénotype aberrant) [90]. La MCR de type II est désormais considérée comme un lymphome intraépithelial en raison de la présence d’un clone lymphocytaire T et d’anomalies chromosomiques telles que la trisomie 1q, mais également de part la capacité des cellules à coloniser des sites extra-intestinaux tels que le poumon, les sinus ou le sang [94, 95].

Environ 50 % des patients atteints de MCR II, versus 14 % pour les patients avec MCR de type I, vont développer un LTAE [95, 96]. Il existe un continuum entre MCR de type II et LTAE. En effet, on détecte, au cours de l’évolution naturelle de la maladie, le même clone T aux stades de MCR II et de LTAE [94, 97]. Les cellules de LTAE présentent également le même phénotype que celui des cellules de MCR II, à savoir cCD3+ CD7+ CD4- CD8- CD56- EBV- TCRβ+/-, mais s’en différencient légèrement par une prolifération élevée et l’expression fréquente de l’antigène CD30 [98].

Anomalies cytogénétiques

Une trisomie 1q24-q44 est observée dans plus de 90 % des cas de MCR de type II [99] mais également dans plus de 75 % des cas de LTAE de type I [100].

D’autres anomalies chromosomiques sont également rapportées dans les LTAE : des gains en 9q33-34 (64 %), 5q35 (21 %), 7q22 (31 %) et 8q24 (MYC) (18 %) et des pertes en 8p22-23 (21 %), 9p21 (15 %), 13q22 (25 %) 18q22 (18 %) [100–102].

Le gain en 9q33-q34 est caractéristique du LTAE et est rarement détecté dans d’autres lymphomes T périphériques [100, 101]. Ce gain inclut les gènes ABL et NOTCH1 [103].

Les LTAE de type II se caractérisent par une fréquence plus élevée de gains en 8q24 (MYC), et la quasi absence d’altération en 1q ou 5q, en comparaison aux LTAE de type I [100].

Mutations ponctuelles

Aucune mutation récurrente n’a pour l’instant été décrite pour les LTAE de type I. Récemment, des mutations de STAT5B ont été observées chez plus d’un tiers des patients avec LTAE de type II [35]. Tous les cas mutés pour STAT5B présentaient un réarrangement du TCR γδ et les mutations de STAT5B étaient aussi retrouvées dans d’autres lymphomes T γδ tels que les lymphomes T hépatospléniques ou les lymphomes T sous cutanés de type panniculite γδ [35]. Ces résultats suggèrent l’importance de STAT5B dans la pathogenèse des lymphomes γδ.

Conclusion

Les différentes entités de lymphomes T périphériques (LTP) étaient, jusqu’à présent, principalement définies par des aspects anatomopathologiques. Récemment, l’identification d’anomalies génétiques récurrentes dans certains sous-types de ces lymphomes a apporté de nouveaux marqueurs d’intérêt diagnostique. La future classification des LTP prendra probablement en compte des critères moléculaires.

Les analyses génomiques globales d’échantillons de patients nous permettent maintenant d’appréhender un peu mieux les mécanismes impliqués dans la pathogenèse des LTP. Elles sont utiles pour définir de nouvelles cibles thérapeutiques. A l’ère des thérapies ciblées (Tableau II), il est indispensable de revoir les stratégies thérapeutiques utilisées dans les LTP en privilégiant désormais un traitement «à la carte» adapté aux anomalies moléculaires identifiées chez chaque patient. Ces traitements ciblés supposent une bonne compréhension de la tumeur, comprenant l’ordre d’apparition des mutations et les mécanismes d’action des protéines mutées.

Tableau II.

Anomalies moléculaires spécifiques détectées dans les lymphomes NK/T, ATL (lymphome T de l’adulte HTLV-1+), LTAE (lymphomes T associés aux entéropathies) et thérapies ciblées correspondantes. Les abréviations sont définies dans le texte et dans le Glossaire.

La première partie de cet article a été publiée dans m/s n° 10, octobre 2015, page 841 [110].

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Glossaire

ABL : Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1

ARID1A : AT rich interactive domain 1A

ASXL3 : additional sex combs like transcriptional regulator 3

ATL : leucémies/lymphomes T de l’adulte

BCL-XL : B-cell lymphoma-extra large

BCL11B : B-cell leukemia/lymphoma 11B

BER : base excision repair

bFGF : basic fibroblast growth factor

BMP6 : bone morphogenetic protein 6

CARD11 : caspase recruitment domain family member 11

CCL : chemokine (C-C motif) ligand

CCR4 : C-C chemokine receptor type 4

CDK : cyclin-dependent kinase

CDKN : cyclin-dependent kinase inhibitor

CTNNB1 : catenin (cadherin-associated protein), beta 1

CXCR3 : C-X-C chemokine receptor type 3

CXCR7 : C-X-C chemokine receptor type 7

DDX3X : DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) Box Helicase 3, X-Linked

E2F1 : E2F transcription factor 1

EBV : Epstein Barr virus

EP300 : E1A (adenovirus early region 1A) binding protein p300

EZH2 : enhancer of zeste 2 PRC2

FBXW7 : F-box/WD repeat–containing protein 7

FOXO3 : forkhead box O3

HACE1 : HECT E3 ubiquitin ligase

HBZ : enhancer of zeste homolog 2

HGF : hepatocyte growth factor

ICN1 : intracellular domain of Notch1

IRF4 : interferon regulatory factor 4

JAK/STAT3 : Janus kinase/signal transducer and activator of transcription 3

JAK2 : Janus kinase 2

JAK3 : Janus kinase 3

KIR : killer immunoglobulin like receptors

LAL : leucémies aiguës lymphoblastiques

LAL-T : leucémies lymphoblastiques T

LIE : lymphocytes intraépithéliaux

LTAE : lymphomes T associés aux entéropathies

LTP : lymphome T périphérique

LTR : long terminal repeat

MAD1 : mitotic arrest deficient 1

MAP : mitogen-activated protein kinases

MCR : maladie cœliaque réfractaire

Mdm2 : mouse double minute 2 homolog

MGA : MAX (myc-associated factor X) gene associated

MLL2 : mixed-lineage leukemia protein 2

NFκB : nuclear factor-kappa B

NFAT : nuclear factor of activated T-cells

NK : natural killer

PC : anaphase promoting complex

PDGFR : platelet derived growth factor receptor

PI3/AKT : phosphoinositide 3/protein kinase B

PLCG1 : phospholipase C gamma 1

PRC2 : polycomb repressive complex 2

PRDM1 : PR domain containing 1

PRKCB : protein kinase C beta

PTCL : peripheral T-cell lymphoma

RELA : Rel-like domain-containing proteins/p65

SAC : mitotic spindle assembly checkpoint

STAT3 : signal transducer and activator of transcription 3

STAT5B : signal transducer and activator of transcription 5b

SUZ12 : suppressor of zeste 12 homolog

TCR : T cell receptor

TGFβ : transforming growth factor beta

TiA1 : T-cell-restricted intracellular antigen-1

TP53 : tumor protein p53

VEGF : vascular endothelial growth factor

Remerciements

Lucile Couronné a été financée pendant sa thèse par un poste d’accueil Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale) et pendant son post-doctorat par une bourse de l’ITMO (Institut Multi-Organismes Cancer) et de l’INCa (Institut National du Cancer). Les travaux effectués dans les laboratoires des auteurs ont été financés par l’Inserm, le CNRS, la Ligue Nationale Contre le Cancer (équipe labellisée pour OB), la Fondation ARC et la Fondation pour la Recherche Médicale.

1

Mécanisme de transfert d’une fraction de la membrane d’une cellule sur une autre lorsque certaines d’entre elles entrent en contact.

2

La tumeur de Wilms (ou néphroblastome) est la tumeur rénale maligne la plus fréquente en pédiatrie. Cette tumeur se développe à partir de cellules embryonnaires participant à la formation du rein.

3

Région riche en proline (P), glutamate (E) ou acide aspartique, sérine (S), et thréonine (T).

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Liste des tableaux

Tableau I.

Anomalies moléculaires rapportées chez les patients avec lymphome NK/T extraganglionnaire de type nasal [9, 10, 23–25, 31, 32, 35–40, 104–109]. ND : donnée non disponible. Les abréviations sont définies dans le texte et dans le Glossaire.

Dans le texte
Tableau II.

Anomalies moléculaires spécifiques détectées dans les lymphomes NK/T, ATL (lymphome T de l’adulte HTLV-1+), LTAE (lymphomes T associés aux entéropathies) et thérapies ciblées correspondantes. Les abréviations sont définies dans le texte et dans le Glossaire.

Dans le texte

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Schéma de l’organisation génomique du virus HTLV-1.

Dans le texte

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