Récepteur de la ryanodine et dysfonctionnement myocardique

Ryanodine receptor and heart disease

Inserm, U 637, F-34925 Montpellier, France.
Université Montpellier1, UFR de Médecine, CHU Arnaud de Villeneuve, 34295 Montpellier Cedex 5, France

^* alain.lacampagne@inserm.fr

Résumé

Le calcium (Ca²⁺) joue un rôle essentiel dans la contraction cardiaque. Il est stocké dans le réticulum sarcoplasmique (RS) et libéré massivement à chaque battement cardiaque par le canal calcique du RS : le récepteur de la ryanodine de type 2 (RyR2). Ce canal est un homotétramère dont chacune des sous-unités, formant le pore, est associée à des protéines régulatrices telles que la calstabine 2, la calmoduline, la PKA, la CamKII, ou encore la calsequestrine, pour former un complexe macromoléculaire qui joue un rôle déterminant au cours de pathologies cardiaques. La modification de l’activité du canal ou de l’une de ses protéines régulatrices conduit à des troubles du rythme parfois fatals. La découverte d’une pharmacologie spécifique du RyR2 présente par conséquent un enjeu thérapeutique majeur.

Abstract

Calcium ions (Ca²⁺) play an essential role in cardiac excitation-contraction coupling. Ca²⁺ is stored in the sarcoplasmic reticulum (SR) and is release via SR-Carelease channels (ryanodine receptors, RyR2) to trigger contraction. RyR2 is a homotetramer comprising 4 poreforming subunits. Each subunit is closely associated to regulatory proteins such as calstabine 2 (FKBP12.6), calmodulin, PKA, CamKII, calsequestrin and form a macromolecular complex that plays a critical role in pathological conditions. As a matter of fact, alterations of the channel activity and/or associated regulatory proteins can cause severe functional alterations resulting in arrhythmias and sudden death. Thus, RyR2 represent a novel therapeutic target and the discovery of a new pharmacological agent able to restore a normal RyR2 channel function represents a major challenge in the cardiac field.