EDP Sciences logo
Subscriber Authentication Point
Search
Menu
Home All issues Volume 35 / No 8-9 (Août–Septembre 2019) Med Sci (Paris), 35 8-9 (2019) 643-650 Full HTML
Open Access
Issue
Med Sci (Paris)
Volume 35, Number 8-9, Août–Septembre 2019
Page(s) 643 - 650
Section M/S Revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2019131
Published online 18 September 2019

© 2019 médecine/sciences – Inserm

Licence Creative CommonsArticle publié sous les conditions définies par la licence Creative Commons Attribution License CC-BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0), qui autorise sans restrictions l'utilisation, la diffusion, et la reproduction sur quelque support que ce soit, sous réserve de citation correcte de la publication originale.

vignette (Photo © Inserm/UMR 970 - Marouane Kheloufi).

Les artères de résistance1 sont innervées par les neurones sympathiques post-ganglionnaires du système nerveux sympathique (SNS), qui fait partie du système nerveux autonome. Cette innervation contrôle le flux sanguin en réponse non consciente à toutes les situations nécessitant une adaptation de l’organisme : exposition au froid, privation de nourriture, danger immédiat ou toute forme de stress.

Les neurones sympathiques dérivent des cellules de la crête neurale, et leurs progéniteurs migrent le long de l’aorte. Ils acquièrent progressivement la capacité d’exprimer des facteurs de transcription spécifiques nécessaires à la survie et à la prolifération cellulaire, ainsi qu’à la différenciation noradrénergique, caractérisée par l’expression des enzymes impliquées dans la chaîne de synthèse des catécholamines, la dopamine β-hydroxylase et la tyrosine hydroxylase (TH) en particulier [1]. Une fois différenciés, les neurones sympathiques s’agrègent et s’organisent en ganglions, formant deux paires de chaînes ganglionnaires. Ils innerveront différents organes selon leur localisation thoraco-lombaire (Figure 1). Ils forment ainsi les ganglions cervicaux supérieurs (GCS), les ganglions stellaires (GS) et les ganglions des chaînes para-vertébrales.

thumbnail Figure 1.

Le système nerveux sympathique innerve de nombreux organes, dont les acteurs majeurs de la régulation de la pression artérielle. Les neurones sympathiques sont des dérivés de cellules de la crête neurale et leurs progéniteurs vont être attirés le long de l’aorte par la chémokine SDF1 (stromal cell-derived factor 1) et la neuréguline-1 (de la famille des facteurs de croissance épidermaux EGF [2, 3], dont l’expression est induite par les BMP [bone morphogenetic proteins]). Une fois différenciés, les neurones sympathiques s’organisent en ganglions. Leur désorganisation et la présence de neurones sympathiques ectopiques chez les souris génétiquement inactivées pour la Neuropiline-1 suggèrent que cette protéine est impliquée dans la migration des crêtes neurales et l’organisation des ganglions sympathiques [4]. Le corps cellulaire des neurones post-ganglionnaires est localisé dans les ganglions, et leur axone parcourt un long chemin afin d’atteindre leurs cellules cibles qui sont le plus souvent des cellules musculaires lisses dans différents organes, dont les artères elles-mêmes. Le système nerveux sympathique innerve en particulier trois acteurs majeurs de la régulation de la pression artérielle : le cœur, les artères de résistance et le rein. Les cellules cibles du système nerveux sympathique sont des cardiomyocytes pour le cœur, des cellules musculaires lisses pour les artères de résistance et les artères rénales, et les cellules de l’appareil juxtaglomérulaire rénal. GCS : ganglion cervical supérieur. GS : ganglion stellaire.

Dans cette revue, nous détaillerons comment un guidage spatio-temporel précis des axones sympathiques permet la mise en place d’une innervation sympathique (IS) artérielle fonctionnelle, dont le rôle physiologique n’est pas limité aux situations de stress extrême. Nous montrerons que son impact peut également être important en contexte pathologique, et que son étude pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Des ganglions sympathiques à la synaptogenèse

Les axones sympathiques naviguent le long des artères vers leurs cellules cibles

Chaque ganglion envoie des fibres établissant des contacts avec des cellules musculaires lisses (CML) dans différents organes (incluant le cœur, les autres viscères et les artères), dont ils induisent ou renforcent la contraction [5] (Figure 1). Le facteur de croissance NGF (neural growth factor) exprimé par les cellules cibles finales des axones sympathiques, est nécessaire à leur projection et à leur survie [6]. Les axones sympathiques naviguent dans l’organisme en suivant les artères, attirés par les facteurs attracteurs qu’elles libèrent : l’artémine-3 (de la famille des GDNF pour glial-derived neurotrophic factor), la neurotrophine-3 (NT-3) et l’endothéline-3 (ET-3). Le rôle de l’artémine dans le guidage des axones est confirmé par le raccourcissement des fibres sympathiques issues des ganglions et leur guidage incorrect chez les souris génétiquement inactivées pour le gène codant l’artémine, ou pour les gènes codant des molécules de la famille du récepteur tyrosine-kinase de l’artémine (Ret) ou le récepteur alpha3 de la famille des GDNF (GFRalpha3) [7–9]. De façon similaire, l’extension des axones le long des artères est réduite chez les souris génétiquement inactivées pour la NT-3 [10].

Au niveau du cou, les neurones sympathiques issus du GCS exprimant EDNRA (récepteur de type A d’ET-3) projettent leurs axones le long de l’artère carotide externe (exprimant ET-3) tandis que les neurones sympathiques EDNRA – issus de ce même ganglion – projettent leurs axones le long de l’artère carotide interne (n’exprimant pas ET-3) [11]. Le guidage des axones sympathiques est donc subtil et indique une différenciation par sous-type pour innerver spécifiquement et avec une densité appropriée les différents organes.

Le cœur constitue un cas particulier, puisque les axones sympathiques suivent initialement les veines, qui expriment transitoirement du NGF2, avant d’innerver le tissu cardiaque et les artères coronaires [12].

L’innervation artérielle proprement dite

Alors que l’IS des organes est établie ou en cours à la naissance [5], celle des artères est initiée au jour post-natal 2 (P2) chez la souris. Le guidage des axones sympathiques vers les artères s’effectue sous le contrôle de la molécule de guidage Nétrine-1, identifiée comme le facteur attracteur libéré par les CML des artères de résistance, à partir de P2 et jusqu’à l’âge adulte [13]. Ainsi, les souris génétiquement inactivées pour la Nétrine-1 spécifiquement dans les CML (Nétrine-1SMC-KO) présentent une diminution significative et spécifique de l’IS des artères de résistance [13]. La délétion du gène codant le récepteur DCC (deleted in colorectal cancer) spécifiquement dans les neurones sympathiques induit une perte d’IS artérielle similaire à celle observée chez les souris Nétrine-1SMC-KO , démontrant que la Nétrine-1 interagit avec le récepteur DCC pour attirer les fibres sympathiques [13]. La densité d’IS augmente progressivement, jusqu’à atteindre le niveau observé chez l’adulte, à P10, de façon contemporaine à la maturation de l’artère (Figure 2). Chez le rat, une sympathectomie à la naissance ou à l’âge adulte induit respectivement une réduction de l’expression de protéines contractiles par les CML et leur dédifférenciation [14]. Les souris VEGF∂/∂, produisant des niveaux sub-normaux de VEGF (vascular endothelial growth factor), présentent une dédifférenciation des CML, imputée à l’altération de l’IS consécutive à la réduction de la production de VEGF [15]. Ces résultats montrent que l’IS est impliquée dans l’acquisition et le maintien du phénotype contractile des CML. Plus récemment, une étude fondée sur des greffes caille-poulet a indiqué que la libération de catécholamines par les nerfs sympathiques (NS) participe au maintien de l’identité artérielle des vaisseaux [16].

thumbnail Figure 2.

L’innervation sympathique se met en place pendant la maturation artérielle. Entre le jour de la naissance (P0) et le jour post-natal 10 (P10) chez la souris, les artères acquièrent leur structure définitive et une innervation sympathique fonctionnelle, similaire en densité à celle observée chez l’adulte. À P0, les axones sympathiques sont organisés en faisceaux alignés avec l’artère, dont la média est encore largement incomplète. Deux jours plus tard (P2), les premières fibres sympathiques viennent initier l’innervation en propre de l’artère. Cette dernière possède désormais une couche complète de cellules musculaires lisses, séparée de l’endothélium par la limitante élastique interne. À P10, la densité d’innervation sympathique artérielle est similaire à celle observée chez l’adulte. L’innervation sympathique devient fonctionnelle avec l’établissement des premières jonctions neurovasculaires. L’artère a acquis sa structure définitive, avec un endothélium, une limitante élastique interne, une média composée de 1 à 3 couches de cellules musculaires lisses, une limitante élastique externe, et une adventice. P0 : jour post-natal 0 (jour de la naissance) ; P2 : jour post-natal 2 ; P10 : jour post-natal 10 ; CML : cellule musculaire lisse ; JNV : jonction neurovasculaire.

Synaptogenèse

Les neurones sympathiques post-ganglionnaires établissent des synapses dites « en passant » avec les CML artérielles. Ces jonctions neurovasculaires (JNV), établies entre un neurone et une CML, ne possèdent pas de spécialisation post-synaptique et l’axone développe de nombreuses varicosités3 le long d’un neurite permettant la libération « en passant » du neurotransmetteur durant la conduction de l’influx nerveux [17]. Les facteurs contrôlant la mise en place de ces synapses restent très peu connus. Il est démontré que leur maintien requiert l’expression de VEGF, qui est un facteur primordial du développement vasculaire. Des souris génétiquement modifiées pour exprimer des niveaux réduits de VEGF ainsi que des souris traitées avec un inhibiteur du VEGF, présentent un développement anormal des JNV (caractérisées par une augmentation de l’espace synaptique et une réduction du nombre de mitochondries), conduisant à un défaut de vasoconstriction [15]. Chez C. elegans, il a plus récemment été mis en évidence que la nétrine-1 est impliquée dans l’établissement des synapses en passant [18]. Cette hypothèse est valable pour la souris, l’inactivation de la nétrine-1 induite à l’âge adulte, spécifiquement dans les CML artérielles, entraînant une perte d’IS et de JNV, ainsi qu’une réduction de la taille des JNV restantes [13]. Selon les résultats acquis dans notre laboratoire, des facteurs répulsifs sont exprimés de manière concomitante aux facteurs attracteurs, suggérant que ce processus est finement régulé par une balance attraction/répulsion, à la différence de nombreux autres systèmes impliquant un guidage axonal dose-dépendant. Comment cette balance permet-elle la synaptogenèse ? Certaines CML sont-elles « prédestinées » à recevoir un contact neuronal ? Peut-on parler de « cartographie » des JNV ? Les NS ayant la capacité de se régénérer, la persistance des acteurs de la synaptogenèse à l’âge adulte semble refléter la plasticité de l’IS artérielle, lui permettant de s’adapter au mieux aux contraintes environnementales.

L’innervation sympathique, instrument clé de l’adaptation cardiovasculaire

Les artères de résistance ont un rôle fonctionnel crucial : elles régulent la pression hydrostatique capillaire. Elles garantissent ainsi que le flux sanguin dans les capillaires ne les endommage pas, soit compatible avec des échanges gazeux et nutritionnels, et soit adapté aux contraintes physiologiques auxquelles sont confrontés les tissus. Par exemple, un muscle en activité voit ses besoins métaboliques augmentés, nécessitant une augmentation de perfusion, donc une vasodilatation des artérioles. Au contraire, leur contraction limite l’afflux de sang en aval, et participe au maintien du tonus vasculaire, directement impliqué dans la régulation de la pression artérielle, en modulant les résistances vasculaires périphériques.

Bien que les vaisseaux sanguins soient capables d’auto-réguler en partie leur calibre en réaction à l’intensité du flux sanguin [19], les NS contrôlent majoritairement la vasoconstriction des artères de résistance, et sont donc des éléments clés de la réactivité cardiovasculaire aux différentes situations nécessitant une adaptation. Ils sont continuellement actifs, de telle sorte que tous les vaisseaux sanguins innervés conservent un certain degré de contraction, ce qui indique que le SNS agit à tout moment, et pas seulement en cas de stimulus extrême [20].

Pour induire la vasoconstriction des artères, les nerfs sympathiques libèrent de la noradrénaline (NA) et, dans une moindre mesure, de l’ATP et du neuropeptide Y (NPY) (Figure 3), la co-transmission de ces 3 neurotransmetteurs étant maintenant démontrée [21]. La NA permettrait la mobilisation du calcium endoplasmique à l’échelle de quelques secondes, ce qui est nécessaire à la réalisation de la contraction [22], et agirait de façon concertée avec l’ATP qui induit la dépolarisation de la CML en quelques millisecondes. Les CML étant connectées par des jonctions de faible résistance appelées gap junctions permettant la propagation électrotonique4 de l’activité d’une cellule à l’autre (on parle alors de « syncytium fonctionnel »), l’activation des CML de la partie superficielle de la média par les neurones sympathiques permet la contraction coordonnée de la portion d’artère [23] (Figure 3). La vasodilatation est majoritairement due à l’endothélium via la libération de monoxyde d’azote (NO), qui induit la relaxation des CML de la média [24].

thumbnail Figure 3.

Les neurones sympathiques contrôlent la contraction des cellules musculaires lisses artérielles. A. Chaque fibre sympathique peut établir une synapse, ou jonction neurovasculaire, avec plusieurs cellules musculaires lisses situées dans la partie superficielle de la média. Les cellules musculaires lisses sont reliées entre elles par des jonctions de faible résistance appelées « jonctions gap» permettant la propagation électrotonique de l’influx nerveux. B. Le neurone sympathique libère majoritairement de la noradrénaline, mais aussi de l’ATP (adénosine tri-phosphate) et du neuropeptide Y (NPY) dans l’espace jonctionnel. La fixation de la noradrénaline aux récepteurs adrénergiques alpha-1 (et dans une moindre mesure celle de l’ATP et du NPY aux récepteurs P2X1 et Y1 respectivement) induit la contraction de la cellule musculaire lisse. Le potentiel d’action est transmis aux cellules musculaires lisses voisines via des jonctions de faible résistance, les gap junctions : elles se dépolarisent et se contractent à leur tour. L’ensemble des cellules musculaires lisses dont la contraction a été initiée par une seule et même synapse constitue un syncytium fonctionnel. Le NPY peut participer directement à l’initiation de la contraction ou moduler l’action de la noradrénaline. Son rôle a longtemps été considéré comme anecdotique, mais il apparaît désormais que son action peut être équivalente à celle de la NA dans les situations de grand stress [23]. La noradrénaline et le NPY se lient également à des récepteurs pré-jonctionnels, exprimés par le neurone (alpha-2 et Y2 respectivement), permettant un rétrocontrôle négatif sur leur propre libération dans l’espace synaptique. C. Les jonctions neurovasculaires sont identifiables en microscopie électronique à transmission. La terminaison axonale contient de nombreuses vésicules, dont des vésicules adrénergiques reconnaissables à leur cœur sombre, dense aux électrons (flèches rouges). La cellule musculaire lisse présente une protrusion de sa membrane plasmique, potentiellement témoin d’une contraction musculaire, et de nombreuses vésicules d’endocytose, indiquant qu’une transmission synaptique a eu lieu. Les jonctions neurovasculaires sont souvent riches en mitochondries, en corrélation avec le métabolisme lié à l’acheminement, la libération et la recapture des neurotransmetteurs. Barre d’échelle : 1 μmm sur l’image de gauche, 0,5 μmm sur l’image de droite. CML : cellule musculaire lisse. JNV : jonction neurovasculaire. NA : noradrénaline. ⍺1 : récepteur adrénergique alpha-1. α2 : récepteur adrénergique alpha-2. ATP : adénosine tri-phosphate. P2X1 : récepteur de l’ATP. NPY : Neuropeptide Y. Y1 et Y2 : récepteurs du NPY. NS : neurone sympathique. m : mitochondrie.

Les artères de résistance sont les vaisseaux pour lesquels l’impact fonctionnel de l’IS est le plus important. Pourtant, les artères de plus gros calibre (Figure 4) et les artères cérébrales reçoivent également une IS, dont le rôle physiologique pose question. Le SNS participant à l’acquisition du phénotype contractile des CML, et son altération conduisant à une dédifférenciation des CML aortiques [25], cette IS pourrait avoir un rôle structurant pour ces artères. Les fibres sympathiques pourraient également libérer localement certaines molécules, comme le tpA (activateur tissulaire du plasminogène, dont elles sont une source [26]) en cas d’accident vasculaire cérébral. Et si l’IS artérielle n’a pas un rôle direct sur le degré de contraction des artères cérébrales, au niveau du polygone de Willis (ce cercle artériel résultant de la confluence des artères carotides et garantissant l’approvisionnement du cerveau en sang même en cas de l’occlusion de l’une d’entre elles), elle se met en place à P2, de la même façon que celle des autres artères de résistance [13]. Il est donc possible que l’afflux sanguin cérébral puisse être partiellement contrôlé par le SNS, au niveau du polygone de Willis.

thumbnail Figure 4.

La densité d’innervation sympathique artérielle est corrélée à la nécessité de contrôler le flux sanguin. Le sang est conduit du cœur aux tissus périphériques par les artères. Celles-ci sont constituées, de la lumière vers l’extérieur : d’un endothélium, d’une limitante élastique interne, d’une média, d’une limitante élastique externe et d’une adventice. Les artères proches du cœur ont un diamètre important et une média épaisse, riche en cellules musculaires lisses et en fibres élastiques, et sont relativement peu innervées. Ces artères élastiques ont pour fonction d’atténuer les variations de pression artérielle induites par les cycles de contraction cardiaque. Au fur et à mesure que l’on se rapproche des tissus périphériques, le diamètre des artères diminue, de même que l’épaisseur de la média, qui ne contient que des cellules musculaires lisses. Ces artères reçoivent une innervation sympathique dense, en lien avec leur capacité de contraction leur permettant de contrôler le flux sanguin parvenant aux capillaires perfusant les tissus. Le flux sanguin et sa pression diminuent entre le cœur et les tissus, garantissant ainsi les conditions optimales aux échanges gazeux et nutritionnels.

Au cours du vieillissement

On peut également s’interroger sur le rôle du SNS au cours du vieillissement, qui induit des changements morphologiques et fonctionnels des tissus, y compris les vaisseaux. Les CML artérielles subissent des modifications structurales du cytosquelette, et nombre d’entre elles passent d’un phénotype contractile à un phénotype prolifératif. Cela interfère avec la contraction musculaire artérielle, prédispose à l’épaississement de la média et donc à l’artériosclérose [27]. Le vieillissement des artères est également marqué par un état pro-inflammatoire, favorisant la migration, la prolifération et la sénescence des CML [28], ainsi qu’une baisse de leur sensibilité à la stimulation adrénergique [29] (Figure 5).

thumbnail Figure 5.

Importance de l’innervation sympathique en situation physiologique et en contexte pathologique. A. Sur ces trois immunomarquages, les nerfs sympathiques sont marqués en vert grâce à un anticorps anti-tyrosine hydroxylase, et les artères en rouge grâce à un anticorps dirigé contre l’actine des cellules musculaires lisses. Les images du cœur et du rein sont des reconstructions en trois dimensions de chacun des organes préalablement immunomarqués, transparisés et imagés avec un microscope à feuille de lumière. Barre d’échelle : 1 mm pour le cœur, 200 mm pour le rein, 25 mm pour l’artère. B. L’innervation sympathique du cœur, du rein et des artères de résistance a un rôle physiologique fondamental. L’innervation sympathique cardiaque participe au contrôle du rythme et de la force de contraction cardiaques. L’innervation sympathique artérielle participe à la régulation du tonus vasculaire via la vasoconstriction des artères de résistance. Les nerfs sympathiques rénaux innervent les cellules de l’appareil juxta-glomérulaire et ont un impact direct sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Le système nerveux sympathique participe donc de manière intégrée à la réactivité du système cardiovasculaire aux différentes situations nécessitant une adaptation de la part de l’organisme. Au cours du vieillissement, les artères et le cœur subissent des modifications structurales (modification du cytosquelette et dédifférenciation des cellules musculaires lisses, épaississement et rigidification de la paroi des artères, mort de myocytes conduisant à l’hypertrophie du ventricule gauche par compensation) conduisant à des altérations fonctionnelles (altération de la réactivité vasculaire et de la fonction cardiaque). Ces modifications sont observées en parallèle d’un déséquilibre de la balance sympathique/parasympathique au niveau cardiaque, et d’une augmentation du tonus sympathique périphérique. Le lien de causalité entre ces différentes modifications structurales et fonctionnelles est encore loin d’être pleinement compris, et constitue un champ d’investigation pour les années à venir. De même, si une altération de l’innervation sympathique a pu être identifiée comme une cause de certaines affections (syndrome de Raynaud, hypotension orthostatique, hypertension artérielle), son impact sur de nombreux processus pathologiques (éclampsie, maladie artérielle périphérique, cancer) est encore loin d’être élucidé, et pourrait constituer une piste prometteuse pour élaborer de nouveaux outils diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques.

Parallèlement à ces modifications, on observe une augmentation du tonus sympathique artériel [29], qui pourrait être une adaptation à la baisse de sensibilité des CML à la stimulation sympathique, et à leur dédifférenciation. Cependant, il faut souligner qu’une stimulation sympathique accrue risque d’induire une hausse du niveau de contraction moyen sur des artères déjà plus épaisses et plus rigides, favorisant la survenue de maladies cardiovasculaires, comme l’athérosclérose et l’hypertension, ou compliquant d’autres processus déjà en cours.

Quand l’équilibre est rompu…

Une modification de l’activité sympathique pourrait donc être directement la cause d’affections cardiovasculaires (Figure 5).

L’une d’entre elles, dont la prévalence augmente continuellement, est l’hypertension artérielle. Elle peut être secondaire à une atteinte cardiaque ou rénale, mais reste idiopathique (hypertension artérielle essentielle) chez plus de 90 % des patients. Le rat spontanément hypertendu (RSH) constitue un modèle de choix pour l’étude de l’hypertension artérielle essentielle : son hypertension est spontanée, à l’étiologie précise inconnue. Il présente une hyper-innervation artérielle sympathique, corrélée à une augmentation du nombre de varicosités [30], et sa pression artérielle est normalisée après dénervation par sympathectomie à la naissance [31]. L’association de ces deux observations constitue un argument fort en faveur d’une composante sympathique de l’hypertension du RSH. L’hyper-activité sympathique impacte également le rein par sur-stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Partant de ce constat, plusieurs essais cliniques de dénervation rénale ont été réalisés sur d’importantes cohortes de patients, dont les résultats sont pour l’instant contrastés5. Les limitations majeures de cette approche sont que l’on ignore l’efficacité avec laquelle les NS entourant l’artère rénale sont détruits, et que, par leur aptitude à régénérer, ils vont ré-innerver l’artère. Par ailleurs, ces traitements visent uniquement le SRAA et non le niveau de résistance vasculaire périphérique, ce qui pourrait être une autre explication à l’efficacité mitigée de ces protocoles.

Lors de prééclampsie, qui est un cas particulier d’hypertension artérielle, puisqu’elle se développe pendant la grossesse [34] (→),

une hyper-activité sympathique pourrait également être mise en cause. Cette affection est caractérisée par une vasoconstriction périphérique et une baisse de la compliance artérielle [35]. Les artères utérines, initialement de résistance, deviennent plus larges et plus compliantes lors de la mise en place du placenta. Ce processus est aberrant lors de prééclampsie, et est souvent marqué par un défaut d’invasion des artères utérines par les cellules cytotrophoblastiques de l’embryon, résultant en une conservation du phénotype « de résistance » des artères utérines. Une hyper-activité sympathique pourrait donc en favoriser la conservation, ou l’aggraver en cas de prééclampsie, et être une cause directe de la vasoconstriction périphérique observée.

(→) Voir la Synthèse de C. Méhats et al., m/s n°12, décembre 2017, page 1079

Dans d’autres affections, la sur-activité sympathique n’est pas permanente, mais est limitée aux situations particulièrement stressantes, nécessitant une adaptation rapide du système cardiovasculaire (SCV). C’est le cas par exemple du syndrome de Raynaud, caractérisé par des désordres vasospastiques induisant une décoloration des extrémités lors de l’exposition au froid ou en cas de stress, associée à de la douleur, parfois une paresthésie, plus rarement des ulcérations ou une gangrène ischémique [36]. Une augmentation de la vasoconstriction liée à une dérégulation de la libération des neurotransmetteurs sympathiques a été établie dans ce syndrome [36].

Une hypo-activité sympathique peut également être à l’origine de troubles.

Ainsi, une hypo-innervation artérielle consécutive à un défaut de guidage après inactivation de la nétrine-1 dans les CML artérielles entraîne un défaut de vasoconstriction lors d’une exposition au froid, ce qui démontre alors l’incapacité du SCV à s’adapter à un stress environnemental [13].

L’hypotension orthostatique est un syndrome observé chez l’humain défini par une chute de pression artérielle en position debout, induisant une hypoperfusion cérébrale et les symptômes qui lui sont associés (vertige, nausée, maux de tête, perte de conscience) [37]. L’une des causes principales de cette maladie est un défaut de vasoconstriction consécutif à une atteinte sympathique [37].

D’une manière plus générale, l’impact de l’IS sur toute pathologie impliquant les vaisseaux est encore peu connu et pourrait offrir de nouveaux points de vue sur ces pathologies.

Étant donné son impact sur la maturation et l’homéostasie artérielles, le SNS pourrait avoir une certaine importance dans les maladies artérielles périphériques (MAP) et l’ischémie. La MAP se caractérise par l’occlusion partielle ou totale des vaisseaux des extrémités, ayant pour conséquence une réduction drastique du flux sanguin vers les membres. Les options thérapeutiques sont à l’heure actuelle limitées, et l’amputation est la seule option possible pour près de 30 % des patients. Lors de MAP, ou d’ischémie moins sévère, la priorité est de rétablir la vascularisation pour éviter la nécrose des tissus. Plusieurs études ont montré que le SNS pouvait promouvoir la régénérescence vasculaire post-ischémique par libération de catécholamines, mais aussi par activation de certaines chémokines (CXCL12 [C-X-C motif chemokine ligand 12]), stimulant à leur tour les cellules souches hématopoïétiques, et en modulant le niveau d’inflammation [38]. Faciliter la ré-innervation des artères lors de la revascularisation post-ischémique pourrait ainsi réduire l’inflammation et accélérer la maturation des nouveaux vaisseaux.

Enfin, on observe dans de nombreux cancers que les nerfs autonomes favorisent la croissance tumorale et la dissémination métastatique en agissant à la fois sur les cellules cancéreuses et leur micro-environnement [39]. Il faut distinguer ici l’innervation sympathique tumorale dont l’effet peut être contrasté en fonction des cellules cibles dans la tumeur, et l’innervation artérielle sympathique des artères intra-tumorales. La densité d’innervation des vaisseaux tumoraux pourrait-elle faire partie du pronostic associé à la tumeur ? Une étude a clairement démontré chez des patients une corrélation entre le niveau d’innervation des artères intra-tumorales et le pronostic associé, la sévérité des symptômes et la propagation métastatique [40]. Une innervation artérielle accrue6 serait dans ce contexte bénéfique car elle limiterait l’apport en nutriments et oxygène vers la tumeur, et le passage de cellules métastatiques dans la circulation. Ces éléments, s’ils ne constituent pas de pistes thérapeutiques anti-cancéreuses en soi, pourraient être intégrés à de nouvelles stratégies pour en maximiser les effets et le potentiel.

Conclusion

Les fonctions du SNS à l’échelle de l’organisme dans l’adaptation à de nouveaux contextes physiologiques et pathologiques ont longtemps été sous-estimées. L’intérêt pour le SNS, et pour ses relations avec les grandes fonctions biologiques, en particulier cardiovasculaire s’est accru ces dernières années. L’importance développementale et fonctionnelle de ce dialogue neuro-vasculaire est de mieux en mieux reconnue et décrite. Une meilleure compréhension de l’innervation sympathique artérielle offrira sans aucun doute de nouvelles perspectives, notamment au cours du vieillissement, ainsi que dans le traitement de nombreuses maladies cardiovasculaires.

Liens d’intérêt

Les auteures déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

1

Les artères de résistance, par opposition aux artères élastiques, sont des artères de faible calibre comme les artérioles. Leur paroi étant très musculaire, elles peuvent donc faire varier fortement leur diamètre, jouant directement sur la résistance vasculaire.

2

Chez la souris, les veines coronaires expriment du NGF entre les stades embryonnaires E13,5 et E15,5, avant que le relais ne soit pris par les artères coronaires à partir de E15,5.

3

Les varicosités correspondent à des renflements le long de l’axone, différant des boutons synaptiques décrits pour les autres types de synapse.

4

La propagation électrotonique correspond à la dépolarisation d’une cellule suite à celle d’une cellule voisine, par passage d’ions à travers les « jonctions gap ».

5

Plusieurs essais cliniques ont été réalisés aux États-Unis, au Royaume-Uni, en Grèce et en Autriche [32]. Un premier essai clinique de large ampleur a été conduit en 2010, SYMPLICITY HTN-2 (SYMPLICITY HTN-1 correspondant à la validation de la technique sur une petite cohorte de patients). Cet essai (non réalisé en double aveugle) avait mis en évidence une diminution significative de la pression artérielle chez des patients hypertendus après une dénervation rénale (suite à l’envoi de chocs électriques via un cathéter introduit dans l’artère rénale). Ces résultats encourageants n’ont pas été confirmés par l’essai SYMPLICITY HTN-3, réalisé en double aveugle cette fois [33]. De nouveaux essais réalisés en Europe semblent confirmer les résultats de SYMPLICITY HTN-2, mais, encore une fois, sans être réalisés en double aveugle, ou en excluant certains cas particuliers [32].

6

Plus l’artère est innervée, plus les cellules musculaires lisses sont « sous tension » en entraînant une vasoconstriction basale plus importante. L’artère laisse donc passer moins d’oxygène et de nutriments vers la tumeur et il est plus difficile pour les cellules tumorales d’extravaser pour rejoindre la circulation.

Références

  1. Rohrer H.. Transcriptional control of differentiation and neurogenesis in autonomic ganglia. Eur J Neurosci 2011 ; 34 : 1563–1573. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Saito D, Takase Y, Murai H, et al. The dorsal aorta initiates a molecular cascade that instructs sympatho-adrenal specification. Science 2012 ; 336 : 1578–1581. [Google Scholar]
  3. Takahashi Y, Sipp D, Enomoto H. Tissue interactions in neural crest cell development and disease. Science 2013 ; 341 : 860–863. [Google Scholar]
  4. Maden CH, Gomes J, Schwarz Q, et al. NRP1 and NRP2 cooperate to regulate gangliogenesis, axon guidance and target innervation in the sympathetic nervous system. Dev Biol 2012 ; 369 : 277–285. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Glebova NO, Ginty D. Growth and survival signals controlling sympathetic nervous system development. Annu Rev Neurosci 2005 ; 25 : 191–222. [Google Scholar]
  6. Glebova NO, Ginty D. Heterogeneous requirement of NGF for sympathetic target innervation in vivo. J Neurosci 2004 ; 24 : 743–751. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Baloh RH, Tansey MG, Lampe PA, et al. Artemin, a novel member of the GDNF ligand family, supports peripheral and central neurons and signals through the GFRα3-RET receptor complex. Neuron 1998 ; 21 : 1291–1302. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Enomoto H, P. A. Crawford PA, A. Gorodinsky A, et al. RET signaling is essential for migration, axonal growth and axon guidance of developing sympathetic neurons. Development 2001 ; 128 : 3963–3974. [PubMed] [Google Scholar]
  9. Honma Y, Araki T, Gianino S, et al. Artemin is a vascular-derived neurotropic factor for developing sympathetic neurons. Neuron 2002 ; 35 : 267–282. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Kuruvilla R, Zweifel LS, Glebova NO, et al. A neurotrophin signaling cascade coordinates sympathetic neuron development through differential control of TrkA trafficking and retrograde signaling. Cell 2004 ; 118 : 243–255. [PubMed] [Google Scholar]
  11. Makita T, Sucov HM, Gariepy CE, et al. Endothelins are vascular-derived axonal guidance cues for developing sympathetic neurons. Nature 2008 ; 452 : 759–763. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Nam N, Onitsuka I, Hatch J, et al. Coronary veins determine the pattern of sympathetic innervation in the developing heart. Developement 2013 ; 140 : 1475–1485. [Google Scholar]
  13. Brunet I, Gordon E, Han J, et al. Netrin-1 controls sympathetic arterial innervation. J Clin Invest 2014 ; 124 : 3230–3240. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  14. Reho JJ, Zheng X, Benjamin JE, et al. Neural programming of mesenteric and renal arteries. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014 ; 307 : H563–H573. [PubMed] [Google Scholar]
  15. Stokerbaum E, Ruiz de Almodovar C, Meens M, et al. Impaired autonomic regulation of resistance arteries in mice with low vascular endothelial growth factor or upon vascular endothelial growth factor trap delivery. Circulation 2010 ; 122 : 273–281. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  16. Pardanaud L, Pibouin-Fragner L, Dubrac A, et al. Sympathetic innervation promotes arterial fate by enhancing endothelial ERK activity. Circ Res 2016 ; 119 : 607–620. [Google Scholar]
  17. Burnstock G.. Non-synaptic transmission at autonomic neuroeffector junctions. Neurochem Int 2008 ; 52 : 14–25. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  18. Stavoe AKH, Colon-Ramos DA. Netrin instructs synaptic vesicle clustering through Rac GTPase, MIG-10 and the actin cytoskeleton. J Cell Biol 2012 ; 197 : 75–88. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  19. Mallat Z, Tedgui A, Henrion D. Role of microvascular tone and extracellular matrix contraction in the regulation of interstitial fluid. Atherioscl Thromb Vasc Biol 2016 ; 36 : 1742–1747. [CrossRef] [Google Scholar]
  20. Malpas SC. Sympathetic nervous system overactivity and its role on the development of cardiovascular disease. Physiol Rev 2010 ; 90 : 513–557. [Google Scholar]
  21. Burnstock G.. Autonomic neurotransmission: 60 years since Sir Henry Dale. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2009 ; 49 : 1–30. [Google Scholar]
  22. Pablo Huidbro-Toro J, Donoso V. Sympathetic co-transmission: the coordinated action of ATP and noradrenaline and their modulation by neuropeptide Y in human vascular neuroeffector junctions. Eur J Pharmacol 2004; 500 : 27–35. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  23. Stokerbaum E, Carmeliet P. Paracrine control of vascular innervation in health and disease. Acta Physiol 2011 ; 203 : 61–86. [CrossRef] [Google Scholar]
  24. Michel T, Vanhoutte PM. Cellular signaling and NO production. Pflugers Arch 2010 ; 459 : 807–816. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  25. Hachani H, Dab M, Sakly J, et al. The profile of the extracellular matrix changes in the aorta after sympathectomy in the hypercholesterolemic rats. Auton Neurosc 2011 ; 64 : 67–73. [CrossRef] [Google Scholar]
  26. O’Rourke J, Jiang X, Hao Z, et al. Distribution of sympathetic tissue plasminogen activator (tPA) to a distant microvasculature. J Neurosci Res 2005 ; 79 : 727–733. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  27. Tesauro M, Mauriello A, Rovelia V, et al. Arterial ageing; from endothelial dysfunction to vascular calcification. J Inter Med 2017 ; 5 : 471–482. [Google Scholar]
  28. Wang M, Jiang L, Monticone RE, et al. Profinflammation : the key to arterial aging. Trends Endocrinol Metab 2014 ; 25 : 72–79. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  29. Hotta H, Uchida S. Aging of the autonomic nervous system and possible improvements in autonomic activity using somatic afferent stimulation. Geriatr Gerontol Int 2010 ; 10 : S127–S136. [Google Scholar]
  30. Luff SE, Young SB, McLachlan EM. Hyperinnervation of mesenteric arteries in spontaneously hypertensive rats by sympathetic but not primary afferent axons. J Vasc Res 2005 ; 42 : 348–358. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  31. Schlüter T, Grimm R, Steinbach A, et al. Neonatal sympathectomy reduces NADPH oxidase activity and vascular resistance in spontaneously hypertensive rat kidneys. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006 ; 291 : R391–R399. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  32. Mahfoud F, Böhm M, Edelman ER. Catheter-based renal dernervation in hypertension : heading for new shores. J Hypertens 2018 ; 36 : 41–42. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  33. Shishehbor MH, Hammad TA, Thomas G. Renal denervation : What happened, and why ?. Cleve Clin J Med 2017 ; 84 : 681–686. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  34. Méhats C, Miralles F, Vaiman D. Nouveaux regards sur la prééclampsie. Med Sci 2017 ; 33 : 1079–1088. [EDP Sciences] [Google Scholar]
  35. Powe CE, Levine RJ, Karumanchi SA. Preeclampisa, a disease of the maternal endothelium: the role of anti-angiogenic factors and implications for later cardiovascular disease. Circulation 2011 ; 123 : 2856–2869. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  36. Bakst R, Merola JF, Franks AG, Jr, et al. Raynaud’s phenomenon: pathogenesis and management. J Am Acad Dermatol 2008 ; 59 : 633–653. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  37. Bradley JG, Davis KA. Orthostatic hypotension. Am Fam Physician 2003 ; 68 : 2393–2398. [PubMed] [Google Scholar]
  38. Eichmann A, Brunet I. Arterial innervation in development and disease. Sci Trans Med 2014 ; 6 : 252–259. [CrossRef] [Google Scholar]
  39. Chida Y, Hamer M, Wardle J, et al. Do stress-related psychosocial factors contribute to cancer incidence and survival?. Nat Clin Pract Oncol 2008 ; 5 : 466–475. [Google Scholar]
  40. Miyato H, Kitayama J, Ishigami H, et al. Loss of sympathetic nerve fibers around intratumoral arterioles reflects malignant potential of gastric cancer. Ann Surg Oncol 2011 ; 18 : 2281–2288. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Le système nerveux sympathique innerve de nombreux organes, dont les acteurs majeurs de la régulation de la pression artérielle. Les neurones sympathiques sont des dérivés de cellules de la crête neurale et leurs progéniteurs vont être attirés le long de l’aorte par la chémokine SDF1 (stromal cell-derived factor 1) et la neuréguline-1 (de la famille des facteurs de croissance épidermaux EGF [2, 3], dont l’expression est induite par les BMP [bone morphogenetic proteins]). Une fois différenciés, les neurones sympathiques s’organisent en ganglions. Leur désorganisation et la présence de neurones sympathiques ectopiques chez les souris génétiquement inactivées pour la Neuropiline-1 suggèrent que cette protéine est impliquée dans la migration des crêtes neurales et l’organisation des ganglions sympathiques [4]. Le corps cellulaire des neurones post-ganglionnaires est localisé dans les ganglions, et leur axone parcourt un long chemin afin d’atteindre leurs cellules cibles qui sont le plus souvent des cellules musculaires lisses dans différents organes, dont les artères elles-mêmes. Le système nerveux sympathique innerve en particulier trois acteurs majeurs de la régulation de la pression artérielle : le cœur, les artères de résistance et le rein. Les cellules cibles du système nerveux sympathique sont des cardiomyocytes pour le cœur, des cellules musculaires lisses pour les artères de résistance et les artères rénales, et les cellules de l’appareil juxtaglomérulaire rénal. GCS : ganglion cervical supérieur. GS : ganglion stellaire.
Dans le texte
thumbnail Figure 2.

L’innervation sympathique se met en place pendant la maturation artérielle. Entre le jour de la naissance (P0) et le jour post-natal 10 (P10) chez la souris, les artères acquièrent leur structure définitive et une innervation sympathique fonctionnelle, similaire en densité à celle observée chez l’adulte. À P0, les axones sympathiques sont organisés en faisceaux alignés avec l’artère, dont la média est encore largement incomplète. Deux jours plus tard (P2), les premières fibres sympathiques viennent initier l’innervation en propre de l’artère. Cette dernière possède désormais une couche complète de cellules musculaires lisses, séparée de l’endothélium par la limitante élastique interne. À P10, la densité d’innervation sympathique artérielle est similaire à celle observée chez l’adulte. L’innervation sympathique devient fonctionnelle avec l’établissement des premières jonctions neurovasculaires. L’artère a acquis sa structure définitive, avec un endothélium, une limitante élastique interne, une média composée de 1 à 3 couches de cellules musculaires lisses, une limitante élastique externe, et une adventice. P0 : jour post-natal 0 (jour de la naissance) ; P2 : jour post-natal 2 ; P10 : jour post-natal 10 ; CML : cellule musculaire lisse ; JNV : jonction neurovasculaire.
Dans le texte
thumbnail Figure 3.

Les neurones sympathiques contrôlent la contraction des cellules musculaires lisses artérielles. A. Chaque fibre sympathique peut établir une synapse, ou jonction neurovasculaire, avec plusieurs cellules musculaires lisses situées dans la partie superficielle de la média. Les cellules musculaires lisses sont reliées entre elles par des jonctions de faible résistance appelées « jonctions gap» permettant la propagation électrotonique de l’influx nerveux. B. Le neurone sympathique libère majoritairement de la noradrénaline, mais aussi de l’ATP (adénosine tri-phosphate) et du neuropeptide Y (NPY) dans l’espace jonctionnel. La fixation de la noradrénaline aux récepteurs adrénergiques alpha-1 (et dans une moindre mesure celle de l’ATP et du NPY aux récepteurs P2X1 et Y1 respectivement) induit la contraction de la cellule musculaire lisse. Le potentiel d’action est transmis aux cellules musculaires lisses voisines via des jonctions de faible résistance, les gap junctions : elles se dépolarisent et se contractent à leur tour. L’ensemble des cellules musculaires lisses dont la contraction a été initiée par une seule et même synapse constitue un syncytium fonctionnel. Le NPY peut participer directement à l’initiation de la contraction ou moduler l’action de la noradrénaline. Son rôle a longtemps été considéré comme anecdotique, mais il apparaît désormais que son action peut être équivalente à celle de la NA dans les situations de grand stress [23]. La noradrénaline et le NPY se lient également à des récepteurs pré-jonctionnels, exprimés par le neurone (alpha-2 et Y2 respectivement), permettant un rétrocontrôle négatif sur leur propre libération dans l’espace synaptique. C. Les jonctions neurovasculaires sont identifiables en microscopie électronique à transmission. La terminaison axonale contient de nombreuses vésicules, dont des vésicules adrénergiques reconnaissables à leur cœur sombre, dense aux électrons (flèches rouges). La cellule musculaire lisse présente une protrusion de sa membrane plasmique, potentiellement témoin d’une contraction musculaire, et de nombreuses vésicules d’endocytose, indiquant qu’une transmission synaptique a eu lieu. Les jonctions neurovasculaires sont souvent riches en mitochondries, en corrélation avec le métabolisme lié à l’acheminement, la libération et la recapture des neurotransmetteurs. Barre d’échelle : 1 μmm sur l’image de gauche, 0,5 μmm sur l’image de droite. CML : cellule musculaire lisse. JNV : jonction neurovasculaire. NA : noradrénaline. ⍺1 : récepteur adrénergique alpha-1. α2 : récepteur adrénergique alpha-2. ATP : adénosine tri-phosphate. P2X1 : récepteur de l’ATP. NPY : Neuropeptide Y. Y1 et Y2 : récepteurs du NPY. NS : neurone sympathique. m : mitochondrie.
Dans le texte
thumbnail Figure 4.

La densité d’innervation sympathique artérielle est corrélée à la nécessité de contrôler le flux sanguin. Le sang est conduit du cœur aux tissus périphériques par les artères. Celles-ci sont constituées, de la lumière vers l’extérieur : d’un endothélium, d’une limitante élastique interne, d’une média, d’une limitante élastique externe et d’une adventice. Les artères proches du cœur ont un diamètre important et une média épaisse, riche en cellules musculaires lisses et en fibres élastiques, et sont relativement peu innervées. Ces artères élastiques ont pour fonction d’atténuer les variations de pression artérielle induites par les cycles de contraction cardiaque. Au fur et à mesure que l’on se rapproche des tissus périphériques, le diamètre des artères diminue, de même que l’épaisseur de la média, qui ne contient que des cellules musculaires lisses. Ces artères reçoivent une innervation sympathique dense, en lien avec leur capacité de contraction leur permettant de contrôler le flux sanguin parvenant aux capillaires perfusant les tissus. Le flux sanguin et sa pression diminuent entre le cœur et les tissus, garantissant ainsi les conditions optimales aux échanges gazeux et nutritionnels.

Dans le texte
thumbnail Figure 5.

Importance de l’innervation sympathique en situation physiologique et en contexte pathologique. A. Sur ces trois immunomarquages, les nerfs sympathiques sont marqués en vert grâce à un anticorps anti-tyrosine hydroxylase, et les artères en rouge grâce à un anticorps dirigé contre l’actine des cellules musculaires lisses. Les images du cœur et du rein sont des reconstructions en trois dimensions de chacun des organes préalablement immunomarqués, transparisés et imagés avec un microscope à feuille de lumière. Barre d’échelle : 1 mm pour le cœur, 200 mm pour le rein, 25 mm pour l’artère. B. L’innervation sympathique du cœur, du rein et des artères de résistance a un rôle physiologique fondamental. L’innervation sympathique cardiaque participe au contrôle du rythme et de la force de contraction cardiaques. L’innervation sympathique artérielle participe à la régulation du tonus vasculaire via la vasoconstriction des artères de résistance. Les nerfs sympathiques rénaux innervent les cellules de l’appareil juxta-glomérulaire et ont un impact direct sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Le système nerveux sympathique participe donc de manière intégrée à la réactivité du système cardiovasculaire aux différentes situations nécessitant une adaptation de la part de l’organisme. Au cours du vieillissement, les artères et le cœur subissent des modifications structurales (modification du cytosquelette et dédifférenciation des cellules musculaires lisses, épaississement et rigidification de la paroi des artères, mort de myocytes conduisant à l’hypertrophie du ventricule gauche par compensation) conduisant à des altérations fonctionnelles (altération de la réactivité vasculaire et de la fonction cardiaque). Ces modifications sont observées en parallèle d’un déséquilibre de la balance sympathique/parasympathique au niveau cardiaque, et d’une augmentation du tonus sympathique périphérique. Le lien de causalité entre ces différentes modifications structurales et fonctionnelles est encore loin d’être pleinement compris, et constitue un champ d’investigation pour les années à venir. De même, si une altération de l’innervation sympathique a pu être identifiée comme une cause de certaines affections (syndrome de Raynaud, hypotension orthostatique, hypertension artérielle), son impact sur de nombreux processus pathologiques (éclampsie, maladie artérielle périphérique, cancer) est encore loin d’être élucidé, et pourrait constituer une piste prometteuse pour élaborer de nouveaux outils diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques.
Dans le texte

Current usage metrics show cumulative count of Article Views (full-text article views including HTML views, PDF and ePub downloads, according to the available data) and Abstracts Views on Vision4Press platform.

Data correspond to usage on the plateform after 2015. The current usage metrics is available 48-96 hours after online publication and is updated daily on week days.

Initial download of the metrics may take a while.