Accès gratuit
Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 28, Numéro 8-9, Août–Septembre 2012
Page(s) 740 - 745
Section M/S Revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2012288016
Publié en ligne 22 août 2012

© 2012 médecine/sciences – Inserm / SRMS

Photo ci-dessus : biofilm de Candida (microscopie confocale) (© Estelle Cateau).

 

Candida species est le plus souvent considéré comme le quatrième microorganisme responsable d’infections systémiques nosocomiales et la cause la plus commune d’infection fongique chez les sujets immunodéprimés [1]. Ces vingt dernières années, l’augmentation de la fréquence des candidoses nosocomiales a entraîné un excès de mortalité chez les patients atteints et un allongement du temps d’hospitalisation. De plus, l’utilisation de thérapeutiques antifongiques onéreuses qu’elle requiert a contribué à l’augmentation des dépenses de santé [1, 2].

Chez les patients souffrant d’hémopathie maligne, de cancer, ayant subi une transplantation, ou encore hospitalisés en service de soins intensifs, plusieurs facteurs peuvent être à l’origine de l’augmentation des candidoses : l’utilisation fréquente de traitements antibiotiques et immunosuppresseurs, mais également l’emploi de dispositifs médicaux implantés (DMI) tels que les cathéters, sondes, etc.

La formation de biofilms sur les DMI est reconnue comme un facteur de risque majeur des candidémies1 [3].

Des études réalisées in vitro montrent que les biofilms fongiques, au même titre que ceux formés par les bactéries () sont particulièrement résistants aux thérapeutiques usuelles [46, 37], et représentent donc une source potentielle d’échec thérapeutique et de récidives de l’infection. Lorsqu’un biofilm s’est ainsi développé, la seule issue reste bien souvent le retrait du dispositif implanté [2].

(→) Voir la Synthèse de D. Lebeaux et J.M. Ghigo, page 727 de ce numéro

Des travaux in vitro et in vivo ont été menés depuis quelques années pour étudier l’intérêt de verrous antimicrobiens qui aideraient au maintien des DMI chez les patients pour lesquels un abord veineux reste indispensable.

Les biofilms de Candida

D’après Donlan et Costerton [7], un biofilm est une « structure complexe caractérisée par des cellules irréversiblement attachées à une interface, enchevêtrées dans une matrice polymérique extracellulaire qu’elles ont produite, et exprimant un phénotype en accord avec leur croissance et leur transcription génomique ». Bien d’autres définitions ont été proposées mais les fondements restent les mêmes, à savoir une structure complexe de cellules incluses dans une matrice extracellulaire (MEC) [37] ().

(→) Voir la Synthèse de D. Lebeaux et J.M. Ghigo, page 727 de ce numéro

Parmi les différentes espèces de Candida impliquées dans la formation de biofilms, C. albicans est l’espèce qui a fait l’objet des études les plus nombreuses [8, 9]. Elle est également l’espèce la plus fréquemment impliquée en cas de candidémie avec une fréquence qui varie, selon les régions géographiques, de 37 % en Amérique latine à 70 % en Norvège [1, 10].

L’étape préalable à la colonisation est représentée par l’adhérence des blastospores à la surface des biomatériaux recouverts d’un film glycoprotéique provenant de l’hôte [11, 12]. Cet attachement initial est très rapidement suivi du développement fongique [13]. Chandra et al. [9] ont décrit le déroulement de la formation du biofilm de C. albicans en distinguant trois phases : la phase précoce, la phase intermédiaire et la phase de maturation.

La phase précoce concerne les onze premières heures du développement. Des blastospores de Candida adhèrent à la surface d’un dispositif puis forment des microcolonies.

La phase intermédiaire, entre 12 et 30 h d’évolution du biofilm, est caractérisée par la synthèse d’une MEC qui, par son aspect de « brouillard », vient recouvrir les colonies fongiques.

Au cours de la phase de maturation (environ 38 à 72 h), la MEC s’épaissit et finit par englober complètement les éléments fongiques. À ce stade, il n’est quasiment plus possible de distinguer les blastospores, tandis que le mycélium et le pseudomycélium restent visibles dans la matrice.

Le processus de dissémination de la levure est ensuite déclenché par le détachement de fragments du biofim [14, 15]. Cette chronologie laisse finalement apparaître deux couches distinctes dans l’architecture du biofilm fongique : une couche basale de blastospores d’une épaisseur de 10-12 µm qui constitue la couche d’ancrage au support, surmontée d’une couche plus aérée composée d’hyphes et de MEC, d’une épaisseur d’environ  450 µm [9].

Cependant, la formation de telles structures dépend de nombreux facteurs, parmi lesquels la nature du substrat. Des substrats rugueux, comme le latex et le PVC, ont tendance à favoriser le développement d’un biofilm. Des surfaces plus lisses permettent une adhérence initiale uniforme, la matrice produite est régulière et homogène et les deux couches du biofilm bien discernables. C’est le cas du polyuréthane et du silicone 100 %, beaucoup moins propices à la formation d’un biofilm « solide » et utilisés dans la fabrication des cathéters [16].

Biofilms, candidoses et résistances

Les DMI, tels que les cathéters, constituent donc d’excellents substrats pour le développement de microorganismes. Au sein de ces biofilms, les levures deviennent résistantes à la fois aux antifongiques et aux mécanismes de défense de l’hôte [57]. Les biofilms constituent ainsi une source continue d’infection [4].

La résistance intrinsèque des biofilms fongiques aux agents antimicrobiens est un phénomène multifactoriel impliquant notamment : l’importance de la densité cellulaire à l’intérieur du biofilm ; le rôle et l’épaisseur de la MEC ; le taux de stérols de la membrane fongique ; un ralentissement de la croissance fongique et une pénurie en nutriments ; et l’expression de gènes de résistance, en particulier ceux codant pour des pompes à efflux et la présence de cellules « persistantes » [14, 17, 18, 37].

En cas de traitement systémique, la molécule antifongique agit sur les cellules détachées, et potentiellement sur celles de la périphérie du biofilm sans parvenir à atteindre les levures situées dans l’épaisseur de la structure ; ceci peut expliquer la réponse négative possible des hémocultures alors que le biofilm persiste.

Les infections fongiques sur DMI (cathéter notamment) étant ainsi particulièrement difficiles à traiter [4, 6], elles restent un problème majeur pour la thérapeutique antifongique. Les dernières recommandations de l’IDSA (Infectious diseases society of America) en 2009 sont de procéder au retrait du cathéter pour enrayer l’infection [2]. Cependant, chez certains patients (instables cliniquement, recevant une nutrition parentérale au long cours, disposant de voies veineuses difficiles d’accès, etc.), une alternative au retrait du cathéter s’avère nécessaire [1921].

Verrous antifongiques

Une approche thérapeutique différente, appelée « traitement verrou » ou lock therapy peut, dans certains cas, être envisagée. Son principe repose sur le remplissage in situ de la lumière du cathéter par un faible volume d’une solution très concentrée en agent antimicrobien (100-1000 fois la concentration minimale inhibitrice [CMI]) laissée en place pendant quelques heures à quelques jours. La solution concentrée joue alors un rôle de « verrou » sur la lumière du cathéter [2224].

Verrous fongiques : modèles et efficacité

De nombreuses études in vitro et in vivo ont été publiées sur la technique des verrous antibiotiques, mais les données de la littérature concernant l’efficacité des verrous antifongiques sont moins nombreuses [25]. L’équipe de Ko [26] et celle d’Oncu [27] ont réalisé des études in vitro sur des modèles de cathéters infectés. Les biofilms fongiques âgés de 5 jours étaient traités par des verrous antifongiques (amphotéricine B, caspofungine, azolés, etc.) à des concentrations n’excédant pas 1 g/l pendant 1, 3, 5 ou 7 jours. L’équipe d’Oncu a pu confirmer ainsi l’activité de l’amphotéricine B et de la caspofungine utilisées en verrous sur des biofilms de C. albicans ou C. parapsilosis. Cependant, contrairement à la majorité des résultats publiés, l’équipe de Ko a mis en évidence la supériorité d’action des azolés pour le traitement des biofilms à C. albicans, C. glabrata ou C. tropicalis sur cathéter par rapport à l’amphotéricine B et à la caspofungine.

Schinabeck et al. [28] ont utilisé un modèle expérimental d’infection à C. albicans sur cathéter chez le lapin. L’efficacité in vivo de verrous antifongiques par l’amphotéricine B liposomale utilisée à 10 g/l et laissée en place 8 h/j pendant 7 jours a été évaluée par la numération des levures après mise en culture du cathéter.

En 2006, l’équipe de Shuford [29] a démontré, avec le même modèle animal, que l’action conjointe d’un traitement systémique et d’un verrou antifongique (7 j) par la caspofungine (6,7 g/l) ou l’amphotéricine B déoxycholate (3,3 g/l) pouvait stériliser la surface d’un cathéter infecté par C. albicans.

Dans les études de Ko, Oncu et Shuford [26, 27, 29], les cathéters étaient « verrouillés » durant une journée au minimum et sept jours au maximum. Or, l’intérêt des verrous antimicrobiens repose sur le maintien du cathéter chez les patients, nécessaire à l’administration de médicaments ou en cas de nutrition parentérale. Les modèles de traitement verrou des cathéters dont la durée excède une journée ne présenteraient donc qu’un intérêt limité en pratique clinique.

Enfin, en 2009, Muhkerjee et al. [30] ont montré l’efficacité in vivo (mise en culture du cathéter), chez le lapin, de verrous utilisant l’amphotéricine B lipidique à la concentration de 5 g/l et laissée en place 4 ou 8 h/j pendant 7 jours, sur un modèle expérimental de biofilms fongiques associés à des cathéters.

Les rares expériences cliniques publiées sur les verrous antifongiques sur cathéter utilisent un protocole de traitement n’excédant pas 8 h/j. Les équipes d’Angel-Moreno [31], de Castagnola [20] et de Buckler [21] ont ainsi traité des infections sur cathéter à C. albicans [21], C. glabrata [21, 31], C. parapsilosis [20, 21] ou C. guillermondii [21], par des verrous utilisant l’amphotéricine B (déoxycholate ou liposomale) à des concentrations comprises entre 2,7 et 5 g/l en association à un traitement systémique par le fluconazole [31] ou l’amphotéricine B [20, 21].

Selon Schinabeck et al. [28], l’intérêt des traitements verrous est de lutter contre la résistance croissante des microorganismes se développant au sein d’un biofilm, d’éviter la toxicité des molécules utilisées dans le traitement systémique et ainsi de s’affranchir des dosages plasmatiques de ces molécules et, finalement, d’éviter la dissémination des microorganismes en verrouillant le cathéter.

Efficacité d’un verrou antifongique unique

Notre équipe a mis au point un modèle in vitro de biofilms pour étudier l’activité, d’une part, de deux échinocandines (caspofungine et micafungine) connues pour leur activité antibiofilm [6, 32], et d’autre part d’un azolé récent (posaconazole), utilisé individuellement en verrou [33]. Ces molécules ont été testées à une concentration correspondant à 100-200 ou 500 fois la CMI des souches étudiées, conformément aux travaux publiés en 2005 par Lepape [22], soit 5 et 25 mg/l pour la caspofungine, et 5 et 15 mg/l pour la micafungine. Chaque molécule a été testée sur 2 souches de référence de C. albicans et 14 souches cliniques de C. albicans et de C. glabrata. Les biofilms ont été formés sur des sections de cathéters en silicone (100 %) pendant 12 h (biofilm jeune) ou 5 jours (biofilm mature), puis traités pendant 12 h par un verrou antifongique. L’évaluation du biofilm persistant après traitement a été réalisée par mesure de l’activité métabolique des levures reposant sur la réduction de sels de tétrazolium (XTT) [34]. Cette mesure était effectuée 24 h, 48 h ou 72 h après l’arrêt du verrou pour les biofilms jeunes, et 24 h ou 48 h après l’arrêt du verrou pour les biofilms matures (les recommandations de la société française d’hygiène hospitalière sont de remplacer les cathéters veineux périphériques toutes les 96 h).

Nous avons ainsi montré que la caspofungine et la micafungine utilisées sous forme de verrou présentaient une activité inhibitrice (comprise entre 65 et 81 %) sur les biofilms de C. albicans, qu’ils soient jeunes ou matures, rémanente jusqu’à 2 jours pour les biofilms matures ou 3 jours pour les biofilms jeunes après l’arrêt du verrou (Tableau I). Nous n’avons cependant pas mis en évidence de différence significative d’activité entre les deux concentrations d’échinocandine étudiées (100-200 fois la CMI ou 500 fois la CMI). Ce phénomène pourrait s’expliquer par l’effet de croissance paradoxale décrit par Melo et son équipe en 2007 [35]. En effet, ces auteurs retrouvent un regain de croissance des levures du genre Candida (planctoniques ou organisées en biofilm) lorsqu’elles sont traitées par la caspofungine à des concentrations supérieures à la CMI (à partir de 16 mg/l, notamment pour les biofilms de C. albicans).

Tableau I.

Pourcentages d’inhibition de l’activité métabolique des levures d’un biofilm jeune ou mature de Candida 24, 48 ou 72 h après l’arrêt d’un traitement verrou. Les moyennes des pourcentages d’inhibition sont calculées pour chacune des espèces (10 souches de C. albicans et 6 souches de C. glabrata) ; ces moyennes sont présentées pour chaque concentration d’antifongique testée (5 et 25 mg/l pour la caspofungine, 5 et 15 mg/l pour la micafungine et 10 mg/l pour le posaconazole) et pour chaque délai post-verrou (24 h, 48 h ou 72 h). NE : non étudié ; Ø : aucune inhibition mesurée.

Par ailleurs, des travaux similaires utilisant uniquement la plus faible concentration en échinocandine (5 mg/l) ont été menés sur C. glabrata et ont montré que la durée d’action de la caspofungine était plus réduite que celle de la micafungine, quel que soit le stade de maturité du biofilm (Tableau I).

Au regard de ces résultats, les verrous de posaconazole ont uniquement été testés à la concentration la plus basse (100-200 fois la CMI) soit 10 mg/l. Cet antifongique a montré une activité inhibitrice (d’environ 50 %) moins élevée que celle des échinocandines sur les biofilms de C. albicans jusqu’à 2 ou 3 jours après l’arrêt du verrou, et ne présentait aucune activité inhibitrice sur les biofilms de C. glabrata, connue pour sa sensibilité diminuée aux azolés même sous forme planctonique [36].

Par la suite, des travaux similaires ont été menés au sein de notre équipe, utilisant ce modèle in vitro de verrous sur cathéters, pour étudier l’efficacité de l’amphotéricine B liposomale (0,2 ou 1 g/l) sur des biofilms jeunes (12 h) ou matures (5 j) de C. albicans, C. glabrata ou C. parapsilosis. Le verrou était appliqué pendant 4, 12 ou 24 h sur le cathéter infecté. L’activité métabolique des levures persistant au sein du biofilm était mesurée 24 ou 48 h après l’arrêt du verrou. Les résultats montrent que, quelles que soient la concentration d’amphotéricine B liposomale étudiée et la durée du verrou, les biofilms de C. albicans et C. glabrata étaient inhibés à plus de 70 % (Tableau II). Les biofilms matures de C. parapsilosis étaient significativement moins inhibés (activité et rémanence plus faibles) par les verrous à l’amphotéricine B liposomale utilisée à la concentration de 0,2 g/l (Tableau II).

Tableau II.

Pourcentages d’inhibition de l’activité métabolique des levures d’un biofilm jeune ou mature de Candida spp 24 ou 48 h après l’arrêt d’un traitement verrou par de l’amphotéricine B liposomale (L-AmB). Les moyennes des pourcentages d’inhibition sont calculées pour chacune des espèces C. albicans, C. glabrata et C. parapsilosis ; ces moyennes sont présentées pour chaque concentration de L-AmB testée (0,2 et 1 g/l), pour chaque durée de traitement (4 h, 12 h ou 24 h) et pour chaque délai post-verrou (24 h ou 48 h).

Nos travaux renforcent ainsi l’intérêt potentiel des verrous antifongiques dans la prévention des biofilms à Candida liés aux cathéters, mais n’ont en revanche pas montré d’activité inhibitrice à 100 % de ces biofilms. Cependant, nos travaux évaluent l’efficacité d’un verrou unique. En pratique clinique, les verrous sont habituellement répétés laissant présager une meilleure efficacité cumulée et donc un intérêt potentiellement supérieur.

Les verrous antimicrobiens ne présentent d’activité que sur les microorganismes situés dans la lumière interne du cathéter. Les expériences cliniques rapportées sur l’utilisation de verrous antifongiques font d’ailleurs état d’une association à un traitement antifongique systémique [20, 21, 31]. Ainsi, il semble que c’est en les associant à un traitement systémique que l’emploi de verrous antifongiques pourrait s’avérer utile pour la prise en charge spécifique des candidoses chez certains patients porteurs de cathéter.

Il serait de surcroît nécessaire d’évaluer les conséquences, au plan économique et en matière de résistances, induites par l’utilisation de ces fortes concentrations d’antifongiques.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.


1

Les candidémies sont définies comme des infections à levures prouvées avec présence d’une (ou plusieurs) hémoculture positive à Candida.

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Liste des tableaux

Tableau I.

Pourcentages d’inhibition de l’activité métabolique des levures d’un biofilm jeune ou mature de Candida 24, 48 ou 72 h après l’arrêt d’un traitement verrou. Les moyennes des pourcentages d’inhibition sont calculées pour chacune des espèces (10 souches de C. albicans et 6 souches de C. glabrata) ; ces moyennes sont présentées pour chaque concentration d’antifongique testée (5 et 25 mg/l pour la caspofungine, 5 et 15 mg/l pour la micafungine et 10 mg/l pour le posaconazole) et pour chaque délai post-verrou (24 h, 48 h ou 72 h). NE : non étudié ; Ø : aucune inhibition mesurée.

Tableau II.

Pourcentages d’inhibition de l’activité métabolique des levures d’un biofilm jeune ou mature de Candida spp 24 ou 48 h après l’arrêt d’un traitement verrou par de l’amphotéricine B liposomale (L-AmB). Les moyennes des pourcentages d’inhibition sont calculées pour chacune des espèces C. albicans, C. glabrata et C. parapsilosis ; ces moyennes sont présentées pour chaque concentration de L-AmB testée (0,2 et 1 g/l), pour chaque durée de traitement (4 h, 12 h ou 24 h) et pour chaque délai post-verrou (24 h ou 48 h).

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