Interactions moléculaires de la transition G1→S et du contrôle du facteur de transcription E2F. Les symboles sont définis par Kohn [6]. (1) [coordonnées D3] La transition G1→S implique les gènes contrôlés par E2F et la cycline E. (2) [C5] Les gènes dépendants de E2F codent pour des protéines régulatrices telles que la cycline E et la protéine Myc, et des gènes dont les produits sont des enzymes impliquées dans la réplication (non incluses sur le schéma). Ces gènes sont activés par les complexes E2F1:DP1 (et d’autres hétérodimères E2F) et négativement réglés lorsque E2F est lié à pRb. Cette dernière possède donc un rôle majeur. (3) [B4] La liaison de pRb à l’hétérodimère d’E2F est inhibée lorsque pRb est phosphorylée. pRb est également inhibée par les protéines virales E1A et l’antigène grand T (SV40-T). (4) [B5] La dégradation de pRb est stimulée par la protéine E7 du virus du papillome. (5) [B4] pRb est phosphorylée par les complexes cycline D:Cdk4/6 et cycline E:Cdk2. Ces deux complexes kinases sont nécessaires pour phosphoryler pRb complètement et bloquer l’interaction entre pRb et E2F. (6)[B.2] Cdk4 et Cdk6 sont actives quand elles sont couplées à la cycline D. (7)[B2] Cdk4 et Cdk6 peuvent être phosphorylées à des sites qui stimulent ou bloquent leur activité. (8)[B2] Les CKI p15 ou p16 peuvent se fixer à Cdk4 ou Cdk6 et bloquer leur fixation de la cycline D. Cela a pour effet d’inactiver les kinases. (9)[A2] Le TGFβ active la transcription de p15 par la voie des Smad (non montré). (10)[B2] La protéine Cdk6 peut être inactivée par déplacement de la cycline D par la protéine virale KSHV/HHV8 du virus du sarcome de Kaposi. (11)[B2] Les hétérodimères cycline D:Cdk4/6 peuvent se lier à p21^cip1 ou p27^kip1, ce qui a pour effet de les stabiliser. (12)[B2] La cycline D a une demi-vie courte, d’environ 30 minutes. Elle est dégradée dans le protéasome après ubiquitinylation. (13)[B.2] La protéine p53 active p21^cip1. (14)[B2] p21^cip1 se fixe à PCNA, un co-facteur de l’ADN polymérase. (15)[C.2] p21^cip1 ou p27^kip1 se lient aux complexes cycline E:Cdk2 et bloquent leur activité kinase (par opposition aux complexes cycline D:Cdk4/6 (voir [11] ci-dessus). (16)[C2] p27^kip1 est phosphorylée par la cycline E:Cdk2. p27^kip1 est donc à la fois un substrat et un inhibiteur des complexes kinases cycline E. (17)[C1] p27^kip1 est dégradée après phosphorylation. (18)[C2] La liaison de la protéine virale KSHV/HHV8 stimule la dégradation de p27^kip1. (19)[C2-3] Les complexes cycline E:Cdk2 (et cycline D:Cdk4/6) sont phosphorylés au niveau de sites d’activation et d’inhibition. (20)[A3] Cdk2, Cdk4 et Cdk6 sont phosphorylées et activées par la cycline H:Cdk7 (encore connue sous le nom de CAK), qui est un composant du facteur de transcription TFIIH. (21)[B3] Cdk2, Cdk4 et Cdk6 sont activées par déphosphorylation par la phosphatase Cdc25A. (22)[A4] Cdc25A est activée par phosphorylation par Raf1 dans la voie de signalisation Ras. (23)[A5] La transcription du gène de Cdc25A est activée par les complexes c-Myc:Max. (24)[D2-3] Le complexe cycline A:Cdk2 phosphoryle E2F1 et DP1, ce qui produit la dissociation du complexe E2F1:DP1, avec pour effet d’arrêter l’activité de E2F en fin de phase S. Les conventions utilisées pour le choix des couleurs sont les suivantes; en rouge, modifications covalentes et voies de transcription; en vert, modifications enzymatiques; en bleu: effets stimulants ou inhibiteurs; en noir, liaisons intermoléculaires; lettres rouges: inputs et outputs.