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Home All issues Volume 41 (Novembre 2025) Hors série n° 2 Med Sci (Paris), 41 (2025) 54-57 Full HTML
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Issue
Med Sci (Paris)
Volume 41, Novembre 2025
Les Cahiers de Myologie
Page(s) 54 - 57
Section Prix SFM
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2025177
Published online 28 November 2025

© 2025 médecine/sciences – Inserm

© S. Chebouti

Vignette : Embryon de souris à E10.5 avec GFP comme rapporteur de la lignée Pax3.

Découverte des cellules de la crête neurale

En retraçant l’histoire des cellules de la crête neurale (CCNs), celles-ci ont été décrites pour la première fois en 1868 par Wilhelm His qui a observé une bande de cellules entre le tube neural en développement et le futur ectoderme de l’épiderme dorsal chez les embryons de poulet [1]. En 1890, Julia Platt pousse l’hypothèse plus loin en proposant que cette population ectodermique puisse produire des dérivés mésenchymateux comme le cartilage et l’os. Cela remet en cause la théorie des trois feuillets germinaux qui constituait le dogme du développement au 19e siècle. Ce n’est que près de 40 ans plus tard que ses idées ont été validées, consolidant la crête neurale comme un acteur essentiel du développement des vertébrés [1].

Cellules de la crête neurale : une caractéristique commune aux vertébrés

Les CCNs sont une caractéristique commune à tous les vertébrés. Leur extraordinaire capacité à donner naissance à une large diversité de dérivés cellulaires leur a valu le titre de « quatrième couche germinale » [2]. Compte tenu du grand nombre de types cellulaires auxquels elles contribuent, les CCNs sont considérées comme la force motrice de l’évolution réussie des vertébrés, en particulier avec l’établissement des mâchoires qui a permis l’adoption d’un mode de vie prédateur.

Spécification et induction de la crête neurale, avec un accent sur le rôle de PAX3

Les CCNs apparaissent à l’interface entre l’ectoderme neural et non neural [3, 4]. Cette région est modelée par les signaux WNT (wingless-type MMTV integration site family), BMP (bone morphogenetic protein), FGF (fibroblast growth factor) et NOTCH. L’expression combinée de ces voies de signalisation définit la bordure de la plaque neurale, et induit l’expression des spécificateurs de la bordure de la plaque neurale tels que Pax3/7 (paired box 3/7), Msx (msh homeobox) et Zic (zinc finger protein) [4, 5], des facteurs de transcription qui coopèrent pour établir et maintenir son identité. Ils stabilisent la frontière et confèrent à ce territoire la capacité de répondre aux signaux de spécification de la plaque neurale, fournissant ainsi tous les outils nécessaires aux cellules de cette région pour se développer et devenir de véritables CCNs.

Le facteur de transcription PAX3 intervient de manière cruciale dans de nombreux processus développementaux, et notamment au cours de la myogenèse où il a été montré qu’il contrôle la spécification, la migration, la prolifération et la différenciation des cellules musculaires pour assurer le développement des muscles striés squelettiques chez l’embryon [6, 7]. Concernant les CCNs, le rôle de PAX3 dans leur formation a été découvert suite aux observations des souris mutantes pour Pax3, dites Splotch, chez lesquelles la perte de Pax3 entraîne des défauts de pigmentation chez les hétérozygotes. Notamment, ces souris présentent un ventre au pelage blanc, dépourvu de pigment, dû à l’absence de Pax3 dans les mélanocytes [3]. Chez les mutants Pax3 homozygotes, les embryons présentent de graves défauts liés à la crête neurale, dont l’absence du système nerveux périphérique, et des malformations cardiaques menant à une létalité au stade fœtal chez la souris.

Des expériences de perte et de gain de fonction chez le xénope ont montré que Pax3 et Zic1 agissent en synergie pour induire l’expression des spécificateurs de la crête neurale, slug et foxd3 (forkhead box D3), orientant ainsi le neuroectoderme vers un destin de crête neurale [8, 9, 10]. Il a été également montré que PAX3 travaille de concert avec MSX1 pour moduler les voies de signalisation FGF et WNT pendant l’induction de la crête neurale [11]. Cela démontre que MSX1, PAX3 et ZIC1 sont essentiels pour la régulation en amont de la formation de la crête neurale (Figure 1).

thumbnail Figure 1.

L’induction des cellules de la crête neurale (CCNs) est régie par un réseau de régulation génétique impliquant PAX3 (adapté de SaukaSpengler & Bronner-Fraser, 2008b [4]).

Au fur et à mesure de la neurulation, les CCNs sont spécifiées par l’activité de spécificateurs de la crête neurale tels que SNAIL1/2 (snail family transcriptional repressor 1/2), SOX9/10 (SRY-box transcription factor 9/10) et FOXD3 [12, 13]. Ces protéines confèrent des propriétés essentielles aux CCNs, notamment leur potentiel migratoire, leur multipotence et la régulation du réseau de régulation génétique en aval. Elles orchestrent également la transition épithéliale-mésenchymateuse, contrôlent la taille de la population et conduisent la différenciation des lignées [13].

Délamination et migration des cellules de la crête neurale

L’étape de délamination des CCNs est cruciale car elle permet aux cellules de se détacher de la plaque neurale et d’acquérir leur motilité. Ce processus est rendu possible par la transition épithélialemésenchymateuse : les CCNs, initialement organisées comme des cellules épithéliales, se détachent du bourrelet neural et migrent. Dans le tronc, cette transition est principalement pilotée par les signaux BMP et WNT provenant de l’ectoderme et des somites voisins qui activent l’expression des gènes Foxd3, Snail2, Sox9 et Sox10, spécificateurs des CCNs. L’activation de BMP, via l’inhibition de son antagoniste noggin par des signaux dérivés du somite, favorise l’expression de WNT dans le tube dorsal. Cette cascade régule positivement l’expression de Pax3, Msx1 et des cadhérines, tous nécessaires à la délamination [14]. Au moment de la migration des CCNs, l’expression de Pax3 est régulée à la baisse [14]. Une fois séparées du tube neural, les CCNs doivent migrer à travers des environnements variés, parfois sur de longues distances et pendant des périodes prolongées [15]. Cette migration est guidée par l’interaction avec les composants de la matrice extracellulaire, l’inhibition des contacts intercellulaires et les signaux chimiotactiques et répulsifs [16]. Cela permet de s’assurer que les CCNs migrent collectivement de manière ordonnée.

Multipotence des CCNs et leurs dérivés, avec un accent sur le rôle de PAX3

Une expérience clé dans l’étude de la formation et du développement des CCNs a été la chimère caille-poulet qui a permis de démontrer la multipotence de ces cellules, capables de générer une grande variété de types cellulaires tout en élargissant leur réservoir de progéniteurs [15].

Après leur migration et après avoir reçu des signaux du site de migration colonisé, les CCNs commencent à se différencier [17]. Le traçage cellulaire a confirmé que les CCNs donnent naissance à des dérivés neuronaux (neurones, glie, mélanocytes) et mésenchymateux (chondrocytes, ostéoblastes), et que cela varie selon la région d’origine des CCNs [18]. De manière générale, les CCNs contribuent aux structures crâniofaciales, au cœur, aux ganglions du système nerveux périphérique et entérique, aux cellules de Schwann et aux cellules pigmentaires [13].

Outre son rôle central dans la spécification des CCNs, PAX3 est également nécessaire après la migration, en particulier dans les cellules de Schwann, le mésenchyme crânio-facial et les cellules pigmentaires. Par exemple, PAX3 agit en synergie avec SOX10 et YAP/TAZ (yes-associated protein/tafazzin), pour activer l’expression de Mitf (melanocyte inducing transcription factor) dans les mélanocytes et réprimer celle de Dct (dopachrome tautomerase), ce qui empêche une différenciation prématurée [3]. Ainsi, les patients souffrant du syndrome de Waardenburg dû à des mutations du gène PAX3, présentent des malformations crâniofaciales, des troubles de l’audition et des anomalies de pigmentation ; des défauts qui reflètent un dysfonctionnement des CCNs.

Rôle plus étendu de PAX3

Bien que PAX3 soit impliqué à différentes étapes de l’établissement des CCNs, son mécanisme d’action exact reste encore mal compris. Pour mieux comprendre le rôle de PAX3 dans la formation des CCNs, nous avons utilisé des modèles de souris transgéniques développés dans notre laboratoire. Ces modèles permettent de moduler l’activité transcriptionnelle de PAX3 tout en suivant les cellules issues de ce lignage grâce à la fluorescence verte (GFP pour green fluorescent protein) utilisée comme marqueur. Grâce à ces outils, nous avons pu analyser les conséquences de l’ablation de Pax3 sur les CCNs en comparant des embryons contrôles Pax3GFP/+ et knock-out (KO) Pax3GFP/GFP par le biais de séquençage à cellule unique (scRNA-seq pour single-cell RNA sequencing) et d’histologie.

Les données de scRNA-seq ont révélé que dans le modèle de Pax3 KO, le groupe de CCNs les plus indifférenciées est réduit, tandis que le groupe de cellules mésenchymateuses dérivées des CCNs est augmenté, suggérant un biais de différenciation en l’absence de Pax3. Pour approfondir la caractérisation de ce phénotype, nous avons réalisé des immunomarquages sur des cultures d’explants de tubes neuraux et des sections d’embryons. Dans nos cultures d’explants, nous observons une diminution significative du nombre de cellules migrant hors du tube neural chez les KO par rapport aux témoins. De plus, les rares cellules ayant migré ne présentent pas les caractéristiques des CCNs multipotentes. En effet, elles n’expriment pas SOX10, un marqueur clé des CCNs progénitrices en migration. Cette altération s’accompagne d’un défaut de prolifération et d’une différenciation orientée de façon anormale vers la lignée mésenchymateuse. Cela se traduit par un nombre accru de myofibroblastes αSMA+ GFP+ doublement positifs dans les cultures, c’est-à-dire dérivés de la lignée Pax3 (Figure 2).

thumbnail Figure 2.

L’absence de Pax3 conduit à un comportement et un devenir altérés des cellules de la crête neurale (CCNs) (© S. Chebouti. Créé avec BioRender).

Conclusion

Dans l’ensemble, nos résultats mettent en lumière le comportement altéré des CCNs en l’absence de PAX3, ce phénotype étant observé à la fois in vitro, in vivo et au niveau transcriptomique. Ces résultats positionnent PAX3 comme un élément essentiel à l’établissement des CCNs, pour le maintien et la prolifération de leur réservoir de progéniteurs. PAX3 est aussi important dans le contrôle du destin des CCNs, en témoigne le biais de différenciation observé en son absence. Notre équipe de recherche s’attache maintenant à rechercher des intermédiaires, comme des voies de signalisation ou facteurs de transcription, par lesquels PAX3 est capable d’assurer sa fonction au sein des CCNs.

Prix SFM

Sarah Chebouti a reçu le prix du Meilleur poster en recherche fondamentale lors des journées de la Société française de myologie (SFM) 2024.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

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  2. Gilbert S.F. Developmental Biology, Eighth Edition. Sinauer 2006. [Google Scholar]
  3. Monsoro-Burq AH. PAX transcription factors in neural crest development. Semin. Cell Dev. Biol. 2015 ; 44 : 87–96. [Google Scholar]
  4. Sauka-Spengler T, Bronner-Fraser M. Evolution of the neural crest viewed from a gene regulatory perspective. Genesis 2008 ; 46 (11) : 673–82. [Google Scholar]
  5. Pla P, Monsoro-Burq AH. The neural border: Induction, specification and maturation of the territory that generates neural crest cells. Dev. Biol. 2008 ; 444 Suppl 1 : S36–S46. [Google Scholar]
  6. Buckingham M, Relaix F. The Role of Pax Genes in the Development of Tissues and Organs: Pax3 and Pax7 Regulate Muscle Progenitor Cell Functions. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2007 ; 23 : 645–73. [Google Scholar]
  7. Esteves De Lima J, Relaix F. Master regulators of skeletal muscle lineage development and pluripotent stem cells differentiation. Cell Regen. 2021 ; 10 (1) : 31. [Google Scholar]
  8. Milet C, Maczkowiak F, Roche DD, et al. Pax3 and Zic1 drive induction and differentiation of multipotent, migratory, and functional neural crest in Xenopus embryos. Proc. Natl. Acad. Sci. 2013 ; 110 (14) : 5528–33. [Google Scholar]
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  18. Crane JF, Trainor PA. Neural Crest Stem and Progenitor Cells. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2006 ; 22 : 267–86. [Google Scholar]

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

L’induction des cellules de la crête neurale (CCNs) est régie par un réseau de régulation génétique impliquant PAX3 (adapté de SaukaSpengler & Bronner-Fraser, 2008b [4]).
Dans le texte
thumbnail Figure 2.

L’absence de Pax3 conduit à un comportement et un devenir altérés des cellules de la crête neurale (CCNs) (© S. Chebouti. Créé avec BioRender).
Dans le texte

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