La surveillance du nombre de chromosomes durant la mitose

Pour préserver l’identité et le fonctionnement des cellules et prévenir l’apparition de maladies, il importe de garantir, lors de la mitose, une transmission fidèle du matériel génétique de la cellule mère aux cellules filles. Cependant, des erreurs de répartition des chromosomes entre les cellules filles peuvent survenir au cours de la mitose, entraînant un nombre anormal de chromosomes dans ces cellules, un état appelé aneuploïdie, souvent associé au cancer et au vieillissement [1]. Chez les individus sains, l’aneuploïdie est rarement détectée, ce qui indique l’existence d’un mécanisme de protection contre la formation de cellules aneuploïdes. En effet, les cellules issues d’une ségrégation anormale des chromosomes déclenchent une réponse « de point de contrôle » qui induit un arrêt du cycle cellulaire en phase G1, empêchant ainsi la transmission de l’anomalie à de nouvelles cellules filles. Cet arrêt dépend de l’accumulation de la protéine « suppresseur de tumeurs » p53, un régulateur majeur du cycle cellulaire qui est activé en réponse à divers stress cellulaires. Ce n’est que lorsque p53 est inactivée, ce qui est fréquent dans les cellules cancéreuses, que celles-ci peuvent continuer à se diviser et acquérir davantage d’instabilité génomique, ce qui aboutit au cancer. On ignore comment les cellules détectent les anomalies chromosomiques (ou « comptent » leurs chromosomes) pour activer p53 dans les cellules non cancéreuses. Les résultats de plusieurs études ont commencé à mettre en lumière certains mécanismes impliqués. Cependant, ces études se sont principalement concentrées sur l’activation de p53 dans une sous-population de cellules capables d’entrer dans le cycle cellulaire qui suit l’induction de l’aneuploïdie, en ignorant la présence de cellules arrêtées immédiatement après la mitose défectueuse [2, 3]. Ainsi, il reste à comprendre de quelle manière certaines cellules activent p53 aussi rapidement.

La mécanique du noyau : un détecteur d’erreurs du nombre de chromosomes

Nous avons analysé les conséquences immédiates d’une ségrégation anormale des chromosomes dans une lignée de cellules épithéliales pigmentaires rétiniennes non cancéreuses [4]. En utilisant soit la dégradation inductible de protéines du centromère [5], soit une combinaison d’inhibiteurs de la protéine du point de contrôle de l’assemblage du fuseau mitotique Mps1 (monopolar spindle 1) et de la protéine motrice des microtubules CENP-E (centromere-associated protein E) [3], nous avons pu déclencher la ségrégation défectueuse de quelques chromosomes de manière contrôlée temporellement. Nous avons découvert que l’activation de p53 et de sa cible p21 se produisait rapidement, dans les 4 heures après la fin de la mitose, sous la forme d’une accumulation de ces protéines dans les noyaux des cellules filles, ce qui provoque un arrêt de leur cycle cellulaire dans la phase G1. Étonnamment, cette activation de p53 et p21 est indépendante des activateurs connus de p53, tels que les dommages à l’ADN ou une mitose prolongée. En revanche, nous avons observé que lorsque les noyaux des cellules filles se formaient après la mitose, ceux issus d’une ségrégation des chromosomes défectueuse n’avaient pas la forme ovale typique (Figure 1). Cela nous a amenés à faire l’hypothèse d’un encodage rapide de la qualité de la mitose, qui pourrait être perçue à travers la forme des noyaux cellulaires.

Figure 1. Un point de contrôle nucléaire mécanoréceptif déclenche l’arrêt du cycle cellulaire après une ségrégation anormale des chromosomes au cours de la mitose. Des erreurs de ségrégation des chromosomes pendant la mitose, induites par exemple par un dysfonctionnement du centromère, entraînent une déformation et un ramollissement du noyau des cellules filles, une réduction de la quantité d’hétérochromatine située en périphérie du noyau, et des défauts dans l’assemblage des lamines. Ces altérations augmentent la tension sur l’enveloppe nucléaire des cellules filles, provoquant l’activation de mTORC2 et ATR, ce qui déclenche un arrêt du cycle cellulaire de manière dépendante de p53 et p21.

Nous avons étudié la mécanique nucléaire de cellules issues d’une ségrégation des chromosomes défectueuse. La forme du noyau est intimement liée à ses propriétés mécaniques, qui sont principalement déterminées par des composants clés à sa périphérie [6] : la lamina nucléaire, un réseau fibreux de protéines situées sous l’enveloppe nucléaire, et l’hétérochromatine, dont nous avons précédemment montré que la couche périphérique était particulièrement sensible aux stimulus mécaniques [7]. Nous avons constaté qu’après l’induction d’une ségrégation défectueuse des chromosomes, les cellules filles ont des noyaux plus mous, des quantités moindres d’hétérochromatine, en particulier à l’interface avec la lamina, et une organisation irrégulière du réseau de lamines. En outre, nous avons constaté une augmentation de la tension de l’enveloppe nucléaire, peutêtre due à la tentative des cellules de restaurer la forme de leur noyau. Nous sommes parvenus à réduire l’activation de p53 en augmentant les quantités d’hétérochromatine ou en améliorant la forme des noyaux cellulaires. Au contraire, l’augmentation de la tension de l’enveloppe nucléaire par compression ou par un traitement avec une solution hypotonique qui fait gonfler les noyaux par osmose a suffi pour activer p21. Ces résultats confirment que la détection d’une mécanique nucléaire altérée est impliquée dans l’activation de p53 à la suite d’un défaut de ségrégation mitotique des chromosomes. Nous avons ensuite étudié les voies moléculaires impliquées dans la détection de ces anomalies mécaniques. Grâce à un criblage d’inhibiteurs de kinases visant à identifier des suppresseurs de l’activation de p21/p53, nous avons identifié le complexe protéique mTORC2 (mammalian target of rapamycin complex 2), déjà impliqué dans la détection de la tension de la membrane plasmique [8], et la protéine-kinase B (AKT), que le complexe mTORC2 peut activer. Nous avons également identifié la protéine-kinase ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related protein), impliquée dans la réponse aux dommages de l’ADN, et plus récemment, dans la détection de stress mécaniques à la périphérie nucléaire [9], confirmant ainsi l’importance de la mécanoperception dans l’activation de p53 (Figure 1). Cette voie signalisatrice de la mécanique nucléaire impliquant la protéine p53 ne se limite pas à la surveillance de l’aneuploïdie, et pourrait être activée par un éventail plus large d’états pathologiques de la cellule affectant le noyau. Plus précisément, nous avons montré qu’elle était également activée, indépendamment de la ségrégation des chromosomes, dans des cellules produisant une forme mutée de la lamine A qui imitent la forme et la mécanique nucléaires anormales dans la progéria, une maladie génétique caractérisée par un vieillissement accéléré.

Enfin, nous avons étudié les conséquences de l’altération de la mécanique nucléaire des cellules aneuploïdes sur leur capacité d’adaptation à des contraintes mécaniques. Compte tenu de la rigidité réduite de leur noyau, nous nous sommes particulièrement intéressés à leur réponse aux contraintes mécaniques qui déforment les noyaux, telles que le confinement des cellules ou leur migration dans des environnements rigides (par exemple, une matrice de collagène ou des microcanaux avec constrictions). Nous avons constaté que le noyau déjà déformé de ces cellules était moins susceptible de se rompre en cas de confinement cellulaire, et que les cellules étaient capables de migrer avec plus de facilité. Ces résultats sont en accord avec l’observation que la déformabilité des noyaux est un facteur limitant la migration des cellules dans des environnements denses [10]. Nos résultats suggèrent que la ségrégation anormale des chromosomes lors de la mitose rend les noyaux des cellules filles plus résistants au stress mécanique, ce qui pourrait faciliter des comportements tels que la migration cellulaire et, en fin de compte, la formation de métastases dans le cas de cellules cancéreuses.

Perspectives

Nous avons donc montré qu’une ségrégation anormale des chromosomes au cours de la mitose peut être rapidement détectée par un point de contrôle de mécanoperception nucléaire pendant la reformation du noyau dans les cellules filles au début de la phase G1 du cycle cellulaire, ce qui entraîne l’activation de la protéine p53. Ces résultats mettent en lumière la façon dont les cellules détectent les anomalies du nombre de chromosomes et déclenchent une réponse protectrice empêchant leur propagation à la génération suivante. Ils sont également cohérents avec la forte prévalence des noyaux déformés et de l’aneuploïdie dans les populations de cellules cancéreuses. Il reste à savoir si l’activation de ce point de contrôle au cours de la phase G1 du premier cycle cellulaire se produit dans toutes les cellules issues d’une ségrégation chromosomique anormale. En effet, cette activation pourrait dépendre de multiples facteurs : degré de l’aneuploïdie, positionnement des chromosomes mal ségrégés pendant la mitose, identité des chromosomes impliqués, etc. Nos résultats indiquent également que si la perception des changements mécaniques nucléaires limite la prolifération des cellules anormales, de tels changements peuvent aussi avoir des effets néfastes. Par exemple, une flexibilité accrue du noyau augmente la capacité des cellules à se déformer et à envahir des environnements complexes, un processus qui peut favoriser les métastases de cellules cancéreuses à partir de la tumeur primitive, en particulier lorsque l’inactivation de p53, fréquente dans les cellules cancéreuses, rend inefficace ce point de contrôle du cycle cellulaire. En résumé, la mécanique nucléaire apparaît comme un acteur clé du contrôle de la stabilité du nombre de chromosomes dans les cellules, et comme un critère à prendre en compte pour une meilleure détection et un meilleur ciblage des cellules pathologiques dans le cancer et les maladies liées au vieillissement.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

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Liste des figures

Figure 1. Un point de contrôle nucléaire mécanoréceptif déclenche l’arrêt du cycle cellulaire après une ségrégation anormale des chromosomes au cours de la mitose. Des erreurs de ségrégation des chromosomes pendant la mitose, induites par exemple par un dysfonctionnement du centromère, entraînent une déformation et un ramollissement du noyau des cellules filles, une réduction de la quantité d’hétérochromatine située en périphérie du noyau, et des défauts dans l’assemblage des lamines. Ces altérations augmentent la tension sur l’enveloppe nucléaire des cellules filles, provoquant l’activation de mTORC2 et ATR, ce qui déclenche un arrêt du cycle cellulaire de manière dépendante de p53 et p21.

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