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L’actualité scientifique vue par les étudiants du Master 2 génie biologique, Université Côte d’Azur

Responsable pédagogique

Nicole Arrighi (enseignant-chercheur à l’Université Côte d’Azur)

Série coordonnée par Claire Deligne

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est la forme la plus fréquente de cancer du sang chez les adultes. Elle se caractérise par une prolifération incontrôlée ou une différenciation anormale des précurseurs hématopoïétiques dans la moelle osseuse [1]. Le traitement classique repose sur une chimiothérapie intensive, combinée à une allogreffe de cellules souches pour les patients éligibles. Toutefois, cette pathologie atteint principalement les personnes âgées, qui présentent souvent une tolérance réduite à ces traitements intensifs. De plus, les rechutes sont fréquentes, réduisant encore davantage les chances de survie à long terme [2].

Les inhibiteurs d’histones désacétylases : une approche épigénétique contre la leucémie myéloïde aiguë

La leucémie myéloïde aiguë présente une grande hétérogénéité génétique, incluant des mutations variées ou des translocations chromosomiques. L’une des translocations les plus fréquentes est la translocation (8;21), qui génère la protéine de fusion oncogène AML1-ETO. Cette protéine empêche les cellules souches myéloïdes de se différencier en cellules matures fonctionnelles, par le recrutement d’enzymes épigénétiques telles que les histones désacétylases (HDAC). L’action des HDAC entraîne la condensation de la chromatine, limitant l’accès aux gènes qui régulent la différenciation cellulaire et favorisant ainsi la prolifération des cellules leucémiques indifférenciées [3]. Face à ce mécanisme, une stratégie thérapeutique prometteuse consiste à utiliser des inhibiteurs d’HDAC (HDACi) dans le but de restaurer l’expression des gènes associés à la différenciation, stoppant ainsi la prolifération des blastes immatures et les transformant en cellules matures fonctionnelles. Cette approche vise à limiter la progression tumorale tout en restaurant une hématopoïèse normale [4].

Parmi les HDACi, le panobinostat a démontré une activité anti-tumorale dans le traitement des cancers hématologiques [5]. Cependant, bien que des résultats encourageants aient été observés dans le traitement du myélome multiple, son efficacité en tant que monothérapie dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë reste limitée [6]. Une équipe de chercheurs a récemment exploré les mécanismes par lesquels le panobinostat module le système immunitaire, afin de comprendre comment ce composé améliore l’activation des cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral, et ainsi essayer d’accroître son efficacité thérapeutique.

Mécanisme d’action du panobinostat : activation de la voie de l’interféron de type I et différenciation myéloïde des cellules leucémiques

Pour étudier les effets du panobinostat sur les cellules leucémiques, des chercheurs ont utilisé des souris C57BL/6 implantées avec des cellules leucémiques syngéniques. Ces cellules expriment des protéines spécifiques, telles que le complexe AML1-ETO et la protéine NRAS mutée (G12D), semblable à ce qui se produit dans la leucémie humaine. Après traitement des souris au panobinostat, les chercheurs ont observé un arrêt du cycle cellulaire des cellules leucémiques et une promotion de leur différenciation. L’analyse transcriptomique par séquençage des ARN (RNA-seq) des cellules leucémiques a révélé une surexpression des gènes Stat1 (signal transducer and activator of transcription 1), Stat2, Irf7 (Interferon regulatory factor 7), et Irf9, qui codent pour des facteurs de transcription impliqués dans la signalisation de l’interféron de type I (IFN I). Ces résultats suggèrent que le panobinostat induit la différenciation des cellules leucémiques en activant la voie de signalisation de l’IFN I. Pour valider cette hypothèse, l’équipe a effectué un knock-out du récepteur de l’IFN (IFNAR1, interferon alpha/beta receptor subunit 1). L’absence de IFNAR1 empêchait la différenciation des cellules leucémiques précédemment induite par le panobinostat.

Ainsi, l’IFN I apparaît être une cytokine essentielle dans le processus de différenciation des cellules et son action est médiée par le récepteur IFNAR 1. Les analyses des cellules immunitaires par PCR en temps réel (RT)-qPCR et par RNA-seq en cellule unique ont permis d’identifier les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) comme principales sources d’IFN I. Par ailleurs, une analyse par immunoprécipitation de la chromatine suivie d’un séquençage (ChIP-seq) a montré que l’expression accrue des gènes stimulés par l’IFN de type I est associée à une augmentation de l’acétylation de la lysine 27 de l’histone 3 (H3K27ac) au niveau des promoteurs des gènes IFN, une marque épigénétique favorisant la transcription des gènes.

L’ensemble des résultats explique le mécanisme d’action thérapeutique du panobinostat, qui augmente le niveau de H3K27ac au niveau des promoteurs des gènes IFN de type I dans les pDC, ce qui stimule la production de cette cytokine. Cette dernière se fixe sur le récepteur IFNAR1 présent à la surface des cellules leucémiques, déclenchant une cascade de signalisation intracellulaire, incluant l’activation accrue de la transcription de gènes, tels que Irf7 ou Irf9, qui induit la transcription de gènes de réponse à l’interféron (ISG, interferon-stimulated genes). L’activation de la voie médiée par l’IFNAR stimule la réponse anti-tumorale en induisant la différenciation des cellules leucémiques et leur mort cellulaire subséquente [4] (Figure 1).

Figure 1. Mécanisme d’action de la combinaison panobinostat-IFNα1 recombinant sur les cellules leucémiques. 1. Entrée de la molécule panobinostat dans la cellule dendritique plasmacytoïde (pDC). 2. Inhibition des HDAC dans les pDC. 3. Augmentation de l’acétylation de la lysine 27 de l’histone H3. 4. Induction de l’expression des gènes IFN de type I. 5. Stimulation de la production d’IFN I. 6. Stratégie thérapeutique de combinaison du panobinostat et du rIFNα1. 7. L’IFN I se fixe sur le récepteur IFNAR1 présent à la surface des cellules leucémiques. 8. L’activation de la voie médiée par l’IFNAR induit une différenciation myéloïde accrue des cellules leucémiques.

La combinaison du panobinostatimmunothérapie réduit la charge tumorale et améliore la survie des souris

Les chercheurs ont ensuite étudié l’impact de la combinaison du panobinostat et de l’IFNα1 recombinant (rIFNα1) dans divers modèles murins et humains de leucémie myéloïde aiguë. Dans des modèles murins, contrairement au panobinostat seul, sa combinaison avec rIFNα1 a montré une différenciation myéloïde plus marquée, comme en témoigne l’augmentation de l’expression de CD11b sur les cellules leucémiques. De plus, la combinaison du panobinostat et du rIFNα1 a entraîné une prolongation significative de la survie des souris par rapport au panobinostat seul.

Dans les modèles de xénogreffes de leucémie myéloïde aiguë humaine portant la translocation chromosomique (8;21), le traitement combiné a non seulement induit une différenciation myéloïde accrue, mais aussi une réduction significative de la charge leucémique après 28 jours. Ces résultats suggèrent que l’ajout d’rIFNα1 au panobinostat potentialise ses effets thérapeutiques, favorisant la différenciation myéloïde et réduisant la charge tumorale, offrant ainsi une approche prometteuse pour le traitement de cette leucémie (Figure 1).

Conclusion et perspectives

Malgré des avancées significatives en oncologie, l’efficacité limitée de nombreuses monothérapies accroît la demande de traitements combinés. Face à la complexité croissante des profils mutationnels, il devient impératif de concevoir des approches thérapeutiques capables d’agir efficacement, indépendamment des mutations spécifiques, mettant ainsi en lumière le rôle important de l’épigénétique dans les stratégies innovantes.

Les récentes découvertes autour du panobinostat dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë ouvrent des perspectives prometteuses pour améliorer son efficacité clinique. En plus de son action sur les cellules tumorales, cette molécule active le système immunitaire. Plus précisément, le panobinostat induit la production d’IFN de type I par les pDC, qui a une activité anti-tumorale sur les cellules leucémiques, via l’activation de la voie IFNAR1. En exploitant ce mécanisme, les chercheurs ont combiné le panobinostat avec de l’IFNα recombinant, observant des résultats précliniques encourageants : une réduction notable de la charge tumorale et une prolongation de la survie dans des modèles murins et humains. Ainsi, cette approche pourrait offrir de meilleures perspectives thérapeutiques pour le traitement de cette pathologie [4].

Fort du potentiel de cette stratégie, d’autres approches combinatoires impliquant des enzymes épigénétiques voient le jour dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë. Une étude menée par Alçıtepe et al. en 2022 a exploré l’efficacité d’une combinaison d’un HDACi (vorinostat) et d’un inhibiteur des protéines à bromodomaines (BRDi). Ces dernières jouent un rôle clé dans la régulation de la transcription en se fixant aux lysines acétylées au niveau des queues des histones, favorisant la croissance cellulaire et la malignité tumorale. Parallèlement, le vorinostat inhibe la prolifération incontrôlée des cellules leucémiques. Ainsi, la combinaison des HDACi avec des BRDi potentialise leur action, renforçant leurs bénéfices respectifs. Cette approche pourrait donc constituer une stratégie anti-tumorale prometteuse [7].

Enfin, l’association du vénétoclax avec des agents hypométhylants, tels que l’azacitidine, constitue une stratégie thérapeutique actuellement utilisée pour cibler les voies de survie des cellules leucémiques, en particulier chez les patients à haut risque ou présentant des mutations défavorables. Le vénétoclax agit en inhibant la protéine BCL-2, une molécule clé pour la survie des cellules cancéreuses. Cette inhibition favorise l’apoptose des cellules leucémiques, offrant une option adaptée aux patients inaptes à recevoir une chimiothérapie intensive. En outre, cette combinaison thérapeutique a montré une amélioration significative des taux de réponse et de survie, en particulier pour les sous-types de leucémies myéloïdes aiguës les plus résistants [8]. Ces résultats soulignent le potentiel des combinaisons incluant des thérapies épigénétiques comme nouveaux traitements efficaces et mieux tolérées pour les patients atteints de formes agressives de LMA.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

Liste des figures

Figure 1. Mécanisme d’action de la combinaison panobinostat-IFNα1 recombinant sur les cellules leucémiques. 1. Entrée de la molécule panobinostat dans la cellule dendritique plasmacytoïde (pDC). 2. Inhibition des HDAC dans les pDC. 3. Augmentation de l’acétylation de la lysine 27 de l’histone H3. 4. Induction de l’expression des gènes IFN de type I. 5. Stimulation de la production d’IFN I. 6. Stratégie thérapeutique de combinaison du panobinostat et du rIFNα1. 7. L’IFN I se fixe sur le récepteur IFNAR1 présent à la surface des cellules leucémiques. 8. L’activation de la voie médiée par l’IFNAR induit une différenciation myéloïde accrue des cellules leucémiques.

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