Les mitochondries sont des organites cellulaires complexes qui interviennent dans des processus métaboliques aussi essentiels et diversifiés que la production d’ATP par phosphorylation oxydative, la thermogenèse, la synthèse des acides gras, le stockage et la signalisation calcique ou l’apoptose. Leur rôle métabolique central nécessite une régulation fine de leur biosynthèse, de leur activité et de leur dégradation afin de contrôler la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Des niveaux de ROS excédant la capacité de prise en charge des systèmes antioxydants entraînent la production de radicaux hydroxyles capables de peroxyder des lipides de la membrane cellulaire causant la mort cellulaire par ferroptose. Les cellules cancéreuses étant soumises à d’importants niveaux de stress oxydatif, leur capacité à se protéger de la ferroptose est considérée comme un élément important favorisant la croissance tumorale.

Outre une surexpression et une suractivation de leurs systèmes antioxydants, les cellules tumorales présentent une capacité accrue à éliminer de façon sélective les mitochondries surnuméraires, défectueuses, soumises à des stress métaboliques ou hypoxiques par un processus appelé autophagie mitochondriale ou mitophagie [1–3]. Il existe deux voies d’induction de la mitophagie : celle dépendante de l’ubiquitine médiée par les protéines PINK1 et PARKIN, et celle dépendante des récepteurs. Chez les mammifères, ces récepteurs incluent les protéines BNIP3, NIX, FUNDC1, BCL2L13 et FKBP8 qui sont situées sur la membrane externe mitochondriale. Ces protéines contiennent des régions d’interaction avec la protéine LC3 permettant le recrutement et la séquestration des mitochondries dans les lysophagosomes. Néanmoins, la fonction spécifique de chaque récepteur dans la mitophagie reste à élucider.

Vers une meilleure compréhension de la mitophagie dépendante des récepteurs

Yamashita et al. ont étudié le rôle individuel des récepteurs BNIP3, NIX, FUNDC1, BCL2L13 et FKBP8 ainsi que leurs interrelations dans le contexte d’une mitophagie induite par hypoxie, une condition propice à la production de ROS et fréquente dans le microenvironnement tumoral [4].

L’invalidation par CRISPR/Cas9 des récepteurs BNIP3, NIX, FUNDC1, BCL2L13 et FKBP8 dans des cellules cancéreuses de la lignée Hela montre que seul BNIP3 est nécessaire à un niveau maximal de mitophagie en réponse à un stress hypoxique. Cependant, des invalidations conjuguées de deux ou trois récepteurs révèlent un rôle partiellement redondant de NIX. Ainsi, l’invalidation simultanée de BNIP3 et NIX abolit quasi totalement la mitophagie en réponse à des stress hypoxiques, métaboliques (déplétion en nutriments) ou en réponse à des inducteurs pharmacologiques de mitophagie. Bien que pouvant sembler contre-intuitif, ce blocage de la mitophagie entraîne une diminution de la respiration mitochondriale, de la production d’énergie et une augmentation de la production de ROS, et ce même en conditions normoxiques. Il est donc essentiel pour les cellules cancéreuses d’éliminer les mitochondries surnuméraires ou défectueuses afin de maintenir un métabolisme optimal.

Rôles conjoints de la mitophagie et des systèmes antioxydants dans la gestion des ROS et la résistance à la ferroptose

La mitophagie joue un rôle important dans la physiopathologie des cellules cancéreuses. Cependant, l’élévation des ROS qui résulte de son inhibition n’entraîne pas de cytotoxicité notable grâce à des mécanismes de compensation. Le stress oxydatif résultant de l’inhibition de la mitophagie entraîne la translocation nucléaire du facteur de transcription NRF2 qui induit la surexpression généralisée des gènes impliqués dans les systèmes antioxydants. De plus, des études métabolomiques mettent en évidence la réduction de la phosphorylation oxydative au profit de la glycolyse. Ceci a pour effet de limiter la production de ROS et d’accumuler du NADPH issu de la voie des pentoses phosphates pour le recyclage du disulfure de glutathion en glutathion, un puissant antioxydants. Les ROS sont donc produites en plus faible quantité et mieux détoxifiées par les cellules.

Dans les cellules cancéreuses l’environnement hypoxique entraîne une augmentation du stress oxydatif nécessitant une augmentation de la mitophagie et de l’activité des systèmes antioxydants. L’inhibition distincte de la mitophagie ou des systèmes antioxydants n’a quasiment aucun effet sur la viabilité cellulaire grâce à des phénomènes compensatoires comme un switch métabolique vers la glycolyse ou la surexpression des système antioxydants. Cependant, leur inhibition simultanée entraîne une mort cellulaire massive par ferroptose. La mitophagie et les systèmes antioxydants participent donc conjointement au contrôle des ROS et répondent au principe de létalité synthétique (Figure 1).

Figure 1. Les systèmes antioxydants et la mitophagie coopèrent à la survie des cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses présentent des niveaux de mtROS plus importants que les cellules normales en raison de leur métabolisme. Cependant, les cellules cancéreuses contrôlent ces niveaux de mtROS par la mitophagie et les systèmes antioxydants. Suivant le principe de létalité synthétique, l’inhibition de l’un des deux systèmes peut être compensée par l’autre mais l’inhibition simultanée des deux résulte en une mort cellulaire par ferroptose.

Perspectives et applications

Les résultats obtenus par Yamashita et al. permettent une avancée significative dans la compréhension des mécanismes régulant la mitophagie dépendante des récepteurs. Plus largement, ils mettent en évidence les fonctions complémentaires et compensatoires de la mitophagie et des systèmes oxydants dans la gestion des ROS afin de protéger les cellules contre la mort par ferroptose. Le phénomène de compensation entre ces deux systèmes mis en évidence dans cette étude invite à la réinterprétation de certains résultats suggérant que la mitophagie coopérait avec l’inhibition de systèmes antioxydants pour induire la ferroptose [5]. Ainsi, de la même manière que le facteur de transcription NRF2 induit l’expression de gènes antioxydants dans des cellules ferroptotiques, la mitophagie est activée pour tenter de contrecarrer l’élévation des niveaux de ROS.

La résistance à la ferroptose apparaît depuis quelques années comme un élément clé de la physiopathologie des cellules cancéreuses indispensable à la survie et la progression des tumeurs [6]. Cependant, jusqu’à peu, la majorité des études sur le sujet s’intéressaient à la détoxification des ROS par les systèmes antioxydants tels que les axes Cyst(e) ine/GSH/GPX4, CoQ10/FSP1, les catalases ou encore les superoxyde dismutases. L’étude du rôle de la mitophagie, qui apparaît comme l’autre face de la même médaille, constitue un nouveau domaine en pleine expansion. Son importance a déjà été confirmée dans la résistance à des stress hypoxiques de longue durée [7] ou à des stress métaboliques auxquels les cellules cancéreuses sont fréquemment soumises.

La compréhension des interconnexions entre les systèmes antioxydants et la mitophagie ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques dans la lutte contre le cancer. En raison de leur métabolisme intense et d’un microenvironnement compétitif pour l’accès aux nutriments et à l’oxygène, les cellules cancéreuses sont soumises à des niveaux de stress oxydatif supérieurs à ceux des cellules normales, ce qui les rend plus sensibles à la ferroptose. Pour contrôler et tolérer ces niveaux élevés de ROS, les cellules cancéreuses ont la nécessité d’augmenter leurs capacités de détoxification des ROS et à réduire leur production en promouvant la mitophagie (Figure 1). Cette vulnérabilité est exploitée par de nombreux agents induisant la ferroptose par inhibition des systèmes antioxydants comme l’érastine qui inhibe le transporteur de cystéine SLC7A11, le RSL3, le ML162 ou le ML210 qui inhibent les sélénoprotéines GPX4 et TXRND1, ou encore FIN56 et FINO2 qui, en plus de cibler GPX4, inhibent l’ubiquinone et oxydent le fer. Malgré des efficacités in vitro impressionnantes et des index thérapeutiques importants liés à leur absence de toxicité envers les cellules normales, aucune de ces molécules n’est actuellement en essai clinique en raison d’une inefficacité in vivo [6]. Ce problème est lié à la surexpression des systèmes antioxydants et à des propriétés pharmacodynamiques défavorables ne permettant pas d’atteindre des doses efficaces. En l’absence de nouveaux composés capables de résoudre ces problèmes, combiner les inducteurs de ferroptose actuels avec des inhibiteurs de mitophagie, comme le composé Mdivi-1, connu pour inhiber le métabolisme oxydatif et potentialiser l’effet des chimiothérapies, pourrait être une piste prometteuse [8]. Plus largement, la combinaison d’inducteurs de ferroptose avec des inhibiteurs d’autophagie comme la bafilomycine A ou l’hydroxychloroquine pourrait également être considérée. Néanmoins, il reste important d’évaluer la toxicité de ces traitements sur des cellules normales métaboliquement très actives comme celles du système digestif, hématopoïétique, ou résidant dans un environnement hypoxique comme les reins, le foie ou la moelle osseuse.

Il y a donc un réel intérêt thérapeutique à développer des inhibiteurs de mitophagie, particulièrement ceux ciblant BNIP3 et NIX pour le traitement du cancer. À l’inverse, il existe de nombreux contextes où l’élévation au long cours de la mitophagie est souhaitable et protectrice. C’est notamment le cas des maladies neurodégénératives, cardiovasculaires, métaboliques, auto-immunes [9] et du processus de vieillissement dans lesquelles l’élimination de mitochondries défectueuses participe à un bon fonctionnement des tissus [2]. Enfin, il existe des cas de stress oxydatifs intenses et transitoires comme lors d’ischémies-reperfusions où la mitophagie joue un rôle fondamental dans la prévention d’une mort cellulaire massive [10] mais là encore, les niveaux de NIX et BNIP3 doivent être finement contrôlés sous peine que leur expression trop importante ne devienne délétère [2].

En conclusion, une meilleure compréhension des mécanismes d’induction de la mitophagie en réponse aux différents types de stress (hypoxiques, métaboliques, etc.) et dans chaque tissu sain et pathologique permettra de mieux contrôler la production des ROS. Ceci ouvrira la voie à un ciblage pharmacologique plus efficace pour, selon le contexte, induire ou inhiber la mitophagie et potentialiser les réponses thérapeutiques obtenues avec les composés ciblant uniquement les systèmes antioxydants.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

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Liste des figures

Figure 1. Les systèmes antioxydants et la mitophagie coopèrent à la survie des cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses présentent des niveaux de mtROS plus importants que les cellules normales en raison de leur métabolisme. Cependant, les cellules cancéreuses contrôlent ces niveaux de mtROS par la mitophagie et les systèmes antioxydants. Suivant le principe de létalité synthétique, l’inhibition de l’un des deux systèmes peut être compensée par l’autre mais l’inhibition simultanée des deux résulte en une mort cellulaire par ferroptose.

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