Une stratégie innovante face à la résistance antimicrobienne

La résistance antimicrobienne représente aujourd’hui un problème de santé publique mondial, avec des projections alarmantes estimant le nombre de décès à 10 millions par an en 2050, en raison de l’inefficacité des antibiotiques pour traiter certaines infections bactériennes [1]. Cette situation critique est exacerbée par la rareté de nouvelles classes d’antibiotiques, malgré le besoin urgent de contrer les pathogènes multirésistants [2].

Depuis leur introduction en 1940, les bêta-lactames (pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes) dominent le marché des antibiotiques (environ 60 %) et restent essentiels contre les infections bactériennes [3]. Bien qu’on trouve plus de 15 classes d’antibiotiques sur le marché aujourd’hui, les hôpitaux réservent les thérapies innovantes en dernier recours afin d’éviter l’émergence de nouvelles souches résistantes. Cette stratégie ralentit le développement de nouveaux antibiotiques, dont le taux d’attrition reste élevé pendant les premières étapes de la découverte [4]. Cependant, l’absence de solutions adaptées aux besoins hospitaliers rappelle l’urgence d’explorer des approches innovantes pour renouveler l’arsenal thérapeutique.

L’intelligence artificielle (IA) a émergé comme un outil puissant dans le domaine de la « drug discovery », grâce à des algorithmes tels que les réseaux de neurones. En exploitant des bases de données massives, elle identifie des structures moléculaires capables de contourner les résistances bactériennes, optimisant ainsi les molécules candidates et réduisant les délais de découverte pour lutter contre la résistance antimicrobienne.

Dans ce contexte se situe l’étude de Wong et al. qui ont utilisé l’IA pour identifier de nouvelles classes structurelles d’antibiotiques [5]. Leur étude se concentre sur la résistance de Staphylococcus aureus à la méticilline (SARM), une bactérie Gram positive responsable d’infections nosocomiales graves et difficiles à traiter. Cette multirésistance complique considérablement la gestion des infections et augmente les risques de transmission dans les hôpitaux, entraînant chaque année des millions de décès [1]. Face à ce défi, l’objectif de l’étude était de développer des modèles d’apprentissage profond (deep learning) explicables¹ pour identifier de nouveaux antibiotiques contre les bactéries multirésistantes. Ce modèle doit permettre de prédire l’activité anti-bactérienne des structures chimiques tout en mettant en évidence leurs caractéristiques spécifiques, facilitant ainsi la découverte et le développement de nouvelles classes d’antibiotiques. En s’attaquant au problème de la cytotoxicité et en visant des composés efficaces à large spectre, les auteurs espèrent valider de nouvelles molécules par des tests in vitro et in vivo, et ainsi contribuer à la lutte contre les infections bactériennes multirésistantes.

Intelligence artificielle et exploration chimique pour découvrir de nouvelles classes d’antibiotiques

Wong et al. ont utilisé des modèles de d’apprentissage profond pour identifier de nouvelles classes structurelles d’anti-biotiques² parmi 12 076 365 molécules issues de la base Mcule et de la base interne du Broad Institute (centre de recherche biomédicale en cotutelle MIT et Harvard University) (Figure 1).

Figure 1. Processus de découverte d’une nouvelle classe d’antibiotiques actifs contre des souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méticilline grâce à un modèle d’apprentissage profond. A. Les données d’entraînement incluent les mesures d’activité antibactérienne de plus de 39 000 molécules obtenues à partir de tests in vitro, ainsi que des données de toxicité envers différentes lignées cellulaires humaines. 3 646 composés prometteurs ont pu être retenus à partir d’une banque de plus de 12 millions de molécules. B. Une étape de tri supplémentaire (pan-assay interference compounds, PAINS) consiste à éliminer les structures indésirables (réactives, mutagènes ou défavorables sur le plan pharmacocinétique), et une recherche Monte-Carlo permet d’identifier des hits avec des nouvelles sous-structures chimiques, dont cinq groupes structuraux principaux. Parmi ces hits, les composés 1 et 2, du groupe rationnel G2, ont été priorisés en raison de leur activité antibiotique prometteuse et de leur faible toxicité, obtenues à la suite de tests in vitro. C. L’intérêt des composés générés par IA, on été évalués sur des modèles in vitro cellulaires et preuve de concept in vivo du composé in vivo.

Afin de générer des données expérimentales et d’entraîner les réseaux de neurones, Wong et al. ont défini un groupe de 39 312 composés comprenant des antibiotiques connus, des produits naturels, et des molécules synthétiques aux activités chimiques variées, toutes avec des poids moléculaires compris entre 40 et 4 200 Da (pour simplifier les étapes du développement). Plus de 39 000 composés ont été d’abord testés pour déterminer leur potentielle activité antibactérienne contre une souche de S. aureus de laboratoire (RN4220). L’activité antibactérienne a été considérée positive à partir d’un seuil d’inhibition fixé à 80 %. Dans un second temps, ils ont déterminé leur cytotoxicité sur des lignes cellulaires humaines variées (HepG2, HSkMC et IMR-90), en mesurant leur viabilité après 3 jours de traitement à une concentration de 10 µM. Les résultats ont permis d’identifier 512 composés antibactériens (soit 1,3 % de l’ensemble testé), dont 306 composés inoffensifs pour les cellules humaines. Les résultats de ces deux essais ont servi à entraîner des réseaux de neurones via Chemprop³, ce qui a permis de traduire les caractéristiques structurelles de chaque composé en code afin de les associer à leur bioactivité et à leur gamme de cytotoxicité déterminées expérimentalement. Pour affiner le modèle, les auteurs ont pris en compte des caractéristiques moléculaires comme le nombre de donneurs d’hydrogène de chaque molécule et leur coefficient de partage (logP) via RDKit⁴.

Ces paramètres permettent de trier les composés en fonction de leur activité antibactérienne (score > 0,2), de leur faible cytotoxicité (score < 0,2), de leur profil pharmacocinétique, et leur bio-disponibilité. Parmi plus de 12 millions de composés testés, le premier criblage a identifié 3 646 molécules prometteuses ou « hits » (soit 0,03 %).

Puisque les modèles de réseaux de neurones graphiques regroupent les composés en se basant sur la présence de motifs structuraux ou « rationales », les auteurs ont ensuite utilisé la méthode de l’arbre de Monte Carlo⁵ pour identifier les sous-structures communes entre les composés utilisés dans l’entraînement initial et ceux identifiés par le modèle, afin de comprendre les « rationales » du modèle.

Bien que les analyses aient tendance à identifier des composés qui portent des sous-structures déjà décrites et présentes dans les structures d’entraînement, les résultats des essais confirment la capacité du modèle à découvrir des composés portant des motifs structuraux innovants grâce à la combinaison de caractéristiques sous-structurelles (rationales) issues du jeu de données d’entraînement.

Après élimination des hits appartenant à des classes d’antibiotiques connues, les auteurs ont sélectionné exclusivement des structures innovantes ayant des propriétés de chimie médicinale favorables, ce qui a permis de sélectionner 253 composés + 30 composés non-hits comme contrôles.

Découverte de nouvelles classes antibiotiques contre les souches multirésistantes

Le modèle d’apprentissage profond a identifié 3 646 molécules prometteuses pour leur potentielle action antibiotique et leur faible cytotoxicité. Parmi celles-ci, 253 molécules ont été validées biologiquement selon des caractéristiques physico-chimiques, pharmacologiques et leur nouveauté structurelle. Pour évaluer l’intérêt de ces molécules, les auteurs ont d’abord testé l’activité antibactérienne contre des souches résistantes aux antibiotiques (souche SARM - USA300). Ensuite, des essais de cytotoxicité sur 3 types différents de cellules humaines ont permis de déterminer la concentration des composés conduisant à 50 % de cytotoxicité (IC50). L’ensemble de ces expériences a permis de montrer que deux composés montraient une bonne sélectivité contre toutes les souches testées de S. aureus.

Les deux composés sélectionnés partagent un noyau pharmacophore commun N-[2-(2-chlorophénoxy) éthyl] aniline ce qui suggère un mécanisme d’action similaire (Figure 1). Les auteurs ont ensuite réalisé des tests pour déterminer la cinétique de l’activité bactéricide et le taux de résistance. Ces expériences ont validé des caractéristiques uniques et nouvelles : une cinétique bactéricide différente des antibiotiques testés en parallèle, une absence de résistance croisée par bactéries multirésistantes, et un faible taux de résistance. Ces caractéristiques suggèrent un nouveau mécanisme d’action. Des tests microbiologiques et microscopiques ont montré un potentiel mécanisme d’action basé sur la perturbation du gradient de pH (et potentielle remodélisation de la membrane cellulaire), qui pourrait être corrélé avec des mutations de gènes impliqués dans l’osmorégulation qui ont été identifiés dans une fraction des souches résistantes à ces composés. Finalement, les auteurs ont sélectionné le composé 1 pour déterminer son efficacité in vivo. Les données préliminaires montrent une faible toxicité et une efficacité comparable au « standard of care » (SoC) dans des modèles d’infection locale, ce qui fait du composé 1 un candidat prometteur pour le développement, combinant une action antibactérienne puissante et un potentiel limité de résistance.

La révolution de l’apprentissage profond permet-elle d’accélérer la lutte contre les pathogènes résistants ?

L’étude démontre que l’utilisation des méthodes d’apprentissage profond permet de découvrir de nouvelles classes structurelles d’antibiotiques en réduisant le temps et les coûts associés aux approches traditionnelles, en exploitant de vastes bases de données chimiques, tout en soulignant l’importance de la qualité des données d’entraînement, et surtout le besoin d’une validation biologique robuste.

La preuve de concept de cette méthode est fournie par la découverte d’une nouvelle classe structurelle de molécules avec une sélectivité élevée, un taux de résistance bas et une efficacité démontrée chez la souris. En rendant les modèles d’apprentissage automatique (machine learning) plus simples à manipuler, cette méthode pourrait être étendue à la recherche de nouvelles molécules actives contre les bactéries Gram négatives [6, 7]. Cette méthode permet également l’exploration de nouvelles stratégies basées sur l’identification de régulateurs de la réponse immunitaire qui pourraient moduler l’infection et la réponse inflammatoire [8] (→).

(→) Voir m/s n° 3, 2024, page 301

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

© 2025 médecine/sciences – Inserm

Liste des figures

Figure 1. Processus de découverte d’une nouvelle classe d’antibiotiques actifs contre des souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méticilline grâce à un modèle d’apprentissage profond. A. Les données d’entraînement incluent les mesures d’activité antibactérienne de plus de 39 000 molécules obtenues à partir de tests in vitro, ainsi que des données de toxicité envers différentes lignées cellulaires humaines. 3 646 composés prometteurs ont pu être retenus à partir d’une banque de plus de 12 millions de molécules. B. Une étape de tri supplémentaire (pan-assay interference compounds, PAINS) consiste à éliminer les structures indésirables (réactives, mutagènes ou défavorables sur le plan pharmacocinétique), et une recherche Monte-Carlo permet d’identifier des hits avec des nouvelles sous-structures chimiques, dont cinq groupes structuraux principaux. Parmi ces hits, les composés 1 et 2, du groupe rationnel G2, ont été priorisés en raison de leur activité antibiotique prometteuse et de leur faible toxicité, obtenues à la suite de tests in vitro. C. L’intérêt des composés générés par IA, on été évalués sur des modèles in vitro cellulaires et preuve de concept in vivo du composé in vivo.

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