La maladie thrombo-embolique veineuse est une maladie fréquente, dont la physiopathologie originelle repose sur la triade de Virchow¹ associant stase sanguine veineuse, lésion endothéliale et hypercoagulabilité sanguine [1]. L’embolie pulmonaire est une forme clinique redoutable et parfois mortelle de la maladie, résultant de la migration d’un thrombus dans la circulation artérielle pulmonaire [2].

La formation d’un thrombus est classiquement décrite en deux phases, dites hémostase primaire et secondaire. L’hémostase primaire est déclenchée par une lésion pariétale vasculaire, et consiste en la formation d’un amas de plaquettes activées, appelé clou plaquettaire. L’hémostase secondaire consiste ensuite en une cascade de réactions enzymatiques aboutissant à la constitution d’un réseau composé de plaquettes, de fibrine et de globules rouges formant ainsi un thrombus.

Les immunoglobulines (aussi appelées anticorps) sont de larges glycoprotéines produites et sécrétées par des cellules de l’immunité adaptative (lymphocytes B et plasmocytes), permettant de reconnaître et de neutraliser les agents pathogènes (infection, tumeur, etc.). Il existe 5 classes d’immunoglobulines (IgA, IgD, IgE, IgG, et IgM) possédant des fonctions différentes, et toutes impliquées dans la défense immunitaire via l’interaction avec d’autres composants du système immunitaire (lymphocytes T, complément, cellules de l’immunité innée…). Leur association avec les phénomènes thrombotiques a été décrite aussi bien en pathologie humaine (hémopathies malignes B, maladies autoimmunes) qu’en pratique clinique avec l’utilisation d’anticorps thérapeutiques (immunoglobulines, anticorps monoclonaux) [3].

Dans une étude récente, Stark et al. [4] ont exploré les mécanismes par lesquels les anticorps agissent dans la maladie thrombo-embolique veineuse.

Participation des IgM à l’initiation de la thrombose

Cette étude se base sur un modèle murin de réduction du débit veineux mimant la pathologie thromboembolique veineuse in vivo. Les chercheurs reproduisent ce ralentissement en diminuant le calibre (sténose) de la veine cave inférieure par ligature. La réalisation d’une sténose de la veine cave inférieure chez des souris incapables de produire des IgG ni des IgM n’entrainait pas de thrombose, contrairement aux souris sauvages (wild-type). L’activité thrombotique était rétablie par l’administration d’IgM polyclonales.

Les chercheurs ont ensuite étudié si ce rôle pro-thrombotique des IgM dépendait de l’activation du complément, un système de protéines solubles impliquées dans la réponse immunitaire innée et dont une partie est dépendante de la présence d’anticorps. Cependant la répétition de l’expérience précédente avec des souris qui expriment uniquement des IgM incapables de se lier au complément entraînait également la thrombose.

Les chercheurs ont alors supposé une action des IgM par leur interaction avec deux récepteurs, FcµR, qui reconnait uniquement les IgM, et pIgR, qui reconnait les anticorps dont les IgM, dans leur forme polymérisée. L’absence de FcµR et de pIgR empêchait la survenue de la thrombose, et leur inhibition réduisait l’adhésion des plaquettes et leucocytes, confirmant leur rôle central dans ce mécanisme. Les auteurs ont alors montré que le récepteur pIgR n’était exprimé par les cellules endothéliales murines in vitro que lorsqu’elles étaient exposées à un flux réduit, alors qu’in vivo, il était exprimé avant même l’induction de la sténose. Ils ont de plus démontré que la liaison des IgM aux récepteurs FcµR et pIgR entrainait l’expression de molécules d’adhésion à la surface des cellules endothéliales, qui permettent le recrutement de plaquettes et leur adhésion à l’endothélium activé.

Ces expériences mettent en lumière que l’adhésion des IgM à la surface endothéliale via les récepteurs FcµR et pIgR permet le recrutement de plaquettes, initiant ainsi la formation du thrombus.

Les IgG interagissent avec le complément pour amplifier la thrombose

Les chercheurs ont observé que les souris dépourvues d’IgM mais ayant des IgG présentaient des thromboses de plus faible taille que les souris sauvages. Ils ont ensuite montré que l’administration d’IgG restaure la propagation du thrombus chez les souris dépourvues d’IgG et d’IgM. Ce rôle opère indépendamment de la spécificité antigénique des IgG, comme l’atteste la persistance de thrombus chez des souris modifiées génétiquement de manière à n’exprimer que des IgG monoclonales dirigées contre des protéines étrangères.

Les IgG se déposaient ensuite sur les plaquettes activées. La liaison des IgG aux plaquettes semblait médiée par le récepteur GPIIb/IIIa exprimé par les plaquettes, car cette liaison disparaissait après son inhibition pharmacologique. De plus, cette liaison s’effectuait de manière indépendante des récepteurs aux IgG, comme l’a montré la persistance de thrombus (FcγR) chez des souris dépourvues de ce récepteur.

La liaison des IgG au GPIIb/IIIa déclenche alors la voie classique du complément. En effet, on observait des thrombus moins volumineux avec des souris déficientes en protéines de la cascade du complément, dont dépendait alors le recrutement de polynucléaires neutrophiles, qui libèrent des pièges extracellulaires (NETose) favorisant l’amplification de la thrombose.

Ainsi, ces résultats illustrent-ils l’importance des IgG et du complément dans la propagation de la thrombose (Figure 1).

Figure 1. Rôle des IgM dans l’initiation de la thrombose, et des IgG et du complément dans sa propagation. Cette figure illustre les 2 phases successives (initiation conduisant à l’activation plaquettaire, propagation conduisant à la formation du thrombus) impliquées dans la formation d’un thrombus veineux via un processus d’immuno-thrombose mêlant l’immunité innée et adaptative. ADP : adénosine diphosphate ; CR1 : récepteur au complément de type 1 ; CR2 : récepteur au complément de type 2 ; CsA : chondroïtine sulfate A ; FcµR : récepteur au fragment constant des IgM ; GPIb : glycoprotéine Ib ; GPIb-V-IX : glycoprotéine Ib-V-IX ; GPIIbIIIa : glycoprotéine IIb IIIa ; IgG : immunoglobuline G ; IgM : immunoglobuline M ; NETose : pièges extracellulaires des neutrophiles ; pIgR : récepteur aux immunoglobulines polymérisées ; PNN : polynucléaire neutrophile ; vWF : facteur de Willebrand ; TXA2 : thromboxane A2.

Application au modèle humain

Pour confirmer ces mécanismes chez les humains, les chercheurs ont étudié des échantillons de veines d’humains atteints de varices. De manière semblable au modèle murin de sténose de la veine cave inférieure, ces veines combinent un flux sanguin réduit et un risque accru de thrombose. Comme chez la souris, les auteurs constataient un dépôt d’IgM endothéliales dans les veines variqueuses et sur des cellules endothéliales humaines soumises à un flux réduit. De fait, si les veines saines et variqueuses exprimaient toutes FcµR, seules les veines variqueuses exprimaient le pIgR. De plus, dans les veines variqueuses humaines, les IgG et le complément co-localisaient avec des agrégats plaquettaires. Ceci était accompagné de l’activation de la voie du complément, qui était absente dans les veines saines.

Par ailleurs, des schémas identiques de complexes plaquettes-IgG-complément ont été observés dans les thrombus pulmonaires provenant d’autopsies de patients COVID-19, bien que les mécanismes d’initiation de l’immuno-thrombose induite par la COVID-19 diffèrent de ceux de la thrombose veineuse. De plus, une analyse protéomique menée sur des patients hospitalisés pour la COVID-19 a révélé une corrélation entre la thrombose et la voie classique du complément.

Les auteurs laissent ainsi présager que leurs observations sur modèle murin seraient également valables dans les pathologies humaines.

Rôle des anticorps et des médiateurs immunitaires dans les mécanismes prothrombotiques

Ces travaux fournissent de nouvelles informations mécanistiques sur des observations cliniques précédemment inexpliquées, liant les maladies associées à une production excessive d’anticorps aux événements thrombotiques. L’étude de Stark et al. [4] a révélé un effet prothrombotique de deux classes d’anticorps distinctes, IgM et IgG, qui ensemble forment un processus pathogène biphasique indépendant de leur fixation antigénique spécifique et de l’engagement des FcγR. De plus, les anticorps, le complément et les polynucléaires neutrophiles ont été identifiés comme des médiateurs clés à l’interface entre l’inflammation et la thrombose.

Le complément comme cible thérapeutique innovante pour la thrombose et l’immuno-thrombose

Dans les modèles murins de sténose de la veine cave inférieure, dans les veines variqueuses humaines et dans la thrombose liée au COVID-19, les schémas d’activation du complément dépendants de l’IgG étaient préservés. En effet, la déplétion de protéines du complément dans le modèle murin réduisait significativement l’incidence de la thrombose et le poids du thrombus. De plus, leur ciblage thérapeutique réduisait la déposition plaquettaire dans les poumons des souris infectées par le SARS-CoV-2 et prévenait l’agrégation plaquettaire systémique, sans affecter la NETose. Notamment, ces approches contournent les risques de saignement associés aux anticoagulants traditionnellement utilisés dans le traitement et la prévention de la thrombose.

Donc, l’activation du complément dépendant de l’IgG apparaît comme une voie thérapeutique encore inexplorée pour prévenir la thrombose veineuse, mais également pour contrôler l’immuno-thrombose dérégulée induite, par exemple, lors d’une infection par le SARS-CoV2 sévère. En effet, l’activation du système du complément contribuerait à la formation de thromboses, qui participe à la sévérité de la maladie.

Rôle du domaine constant des immunoglobulines dans le dépôt d’IgG

Les résultats de cette recherche indiquent que les IgG jouent un rôle essentiel dans la phase de propagation de la thrombose. De manière surprenante, le transfert d’IgG restaurait la formation de thrombus chez les souris déficientes en anticorps, tandis que le fragment Fc, la région constante des anticorps, était insuffisant seul pour rétablir cette formation. Il est important de noter que le fragment Fc contient un domaine nécessaire à la liaison avec le complément [5], mais est dépourvu du domaine CH1. L’effet des IgG étaient indépendant de la spécificité antigénique des anticorps, ce qui suggère que les régions variables ne sont pas impliquées dans le processus. Ces observations suggèrent que l’incapacité du fragment Fc à induire la thrombose serait due à son absence de dépôt sur les plaquettes, et que la liaison des IgG aux plaquettes permettant la propagation de la thrombose implique leur domaine CH1.

Conclusions

Dans cet article, Stark et al. démontrent l’implication conjointe de processus inflammatoires locaux (activation endothéliale et plaquettaire) et de l’immunité dans la genèse de la maladie thrombo-embolique veineuse, offrant ainsi un nouveau paradigme dans la compréhension de la maladie.

Ainsi, cibler les acteurs de la voie du complément [6] pourrait représenter une cible thérapeutique intéressante en empêchant la formation du thrombus tout en s’affranchissant des complications hémorragiques induites par une anticoagulation. Une autre perspective thérapeutique prometteuse pourrait être l’utilisation d’endopeptidases, telles que l’imlifidase (IdeS) ou EndoS, qui permettraient, par le clivage et l’élimination des IgG [7], d’enrayer le processus thrombotique.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

© 2025 médecine/sciences – Inserm

Liste des figures

Figure 1. Rôle des IgM dans l’initiation de la thrombose, et des IgG et du complément dans sa propagation. Cette figure illustre les 2 phases successives (initiation conduisant à l’activation plaquettaire, propagation conduisant à la formation du thrombus) impliquées dans la formation d’un thrombus veineux via un processus d’immuno-thrombose mêlant l’immunité innée et adaptative. ADP : adénosine diphosphate ; CR1 : récepteur au complément de type 1 ; CR2 : récepteur au complément de type 2 ; CsA : chondroïtine sulfate A ; FcµR : récepteur au fragment constant des IgM ; GPIb : glycoprotéine Ib ; GPIb-V-IX : glycoprotéine Ib-V-IX ; GPIIbIIIa : glycoprotéine IIb IIIa ; IgG : immunoglobuline G ; IgM : immunoglobuline M ; NETose : pièges extracellulaires des neutrophiles ; pIgR : récepteur aux immunoglobulines polymérisées ; PNN : polynucléaire neutrophile ; vWF : facteur de Willebrand ; TXA2 : thromboxane A2.

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