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Med Sci (Paris)
Volume 41, Number 5, Mai 2025
Enjeux et objectifs de la psychiatrie de précision
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Page(s) | 411 - 415 | |
Section | La psychiatrie de précision (PEPR PROPSY) : hypothèses et outils | |
DOI | https://doi.org/10.1051/medsci/2025064 | |
Published online | 26 May 2025 |
Le programme-projet en psychiatrie de précision (PEPR PROPSY), enjeux et défis
The research program in precision psychiatry (PEPR PROPSY), issues and challenges
1
Inserm U955 IMRB, Laboratoire Neuropsychiatrie Translationelle, AP-HP, Hôpital Henri Mondor, DMU IMPACT et Fédération hospitalo-universitaire de médecine de précision en psychiatrie (FHU ADAPT), Université Paris Est Créteil (UPEC), Fondation FondaMental, Créteil, France
2
CHU Clermont-Ferrand, Département de psychiatrie, Université de Clermont-Auvergne, CNRS, Clermont-Auvergne INP, Institut Pascal, Clermont-Ferrand, France
La psychiatrie actuelle repose sur des descriptions d’entités diagnostiques catégorielles. Ces entités sont définies par des manuels diagnostiques internationaux. La psychiatrie est en train d’évoluer d’une stratégie « one size fits all », vers une psychiatrie de précision. Cette nouvelle approche est éclairée par une perspective dimensionnelle sur le plan clinique. Elle prend en compte la variabilité génétique, environnementale et du mode de vie de chaque personne, et elle est enrichie par l’utilisation de marqueurs objectifs, quantifiables et mesurables. La médecine de précision pourra être utilisée pour caractériser et identifier les personnes atteintes ou à risque de développer une maladie. Elle permettra de prédire leur pronostic et elle aidera à faire un choix plus spécifique des stratégies thérapeutiques, comme par exemple, les médicaments, les interventions psychologiques, les règles d’hygiène de vie et/ou la stimulation cérébrale. Cette approche améliorera le pronostic et le rapport coût-efficacité des traitements.
Abstract
Current psychiatry, based on categorical descriptions of diagnostic entities, defined by international diagnostic manuals, is moving from this “one size fits all” strategy to a “precision psychiatry” that aims to be clinically informed by a dimensional, transdiagnostic perspective enriched by the use of objective, quantifiable and continuous markers such as omics, brain imaging, environmental and lifestyle variability of each individual. By recognizing the heterogeneity of existing categorical diagnostic entities, determined by the underlying biology, this approach aims to improve patient care. Precision medicine can be used to characterize and identify individuals with or at risk for a disorder, predict their prognosis, and make more specific choices of treatment strategies such as medications, psychological interventions, lifestyle rules, and/or brain stimulation, thereby improving prognosis and cost-effectiveness of the treatments.
© 2025 médecine/sciences – Inserm
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Vignette (© AdobeStock)
La manière dont les psychiatres portent des diagnostics de maladies mentales aujourd’hui n’a pas changé depuis des décennies. Elle est toujours basée uniquement sur le recueil de signes et symptômes subjectifs, pour les classer à l’aide des critères diagnostiques du manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DMS-5) ou de la Classification Internationale des maladies et des problèmes de santé connexes (CIM-11) sans la possibilité de recours à des biomarqueurs objectifs. Les stratégies thérapeutiques, quant à elles, sont choisies à partir de taux moyens d’efficacité et d’effets secondaires de molécules ayant une action peu spécifique plutôt que sur des traitements ciblant des mécanismes étiologiques. Mais la psychiatrie actuelle est en train d’évoluer de cette stratégie « one size fits all », vers une psychiatrie de précision, qui se veut éclairée sur le plan clinique par une perspective dimensionnelle issue de l’approche promue par le NIMH (National Institute of Mental Health) aux États-Unis et qui est décrite dans les RDoC (research domain criteria) [1].
La médecine de précision
La médecine de précision est une approche émergente diagnostique, thérapeutique et préventive qui prend en compte la variabilité génétique, environnementale et du mode de vie de chaque personne. Le terme original de médecine personnalisée a été remplacé par médecine de précision pour mettre l’accent sur la précision, signifiant l’exactitude, et la précision des outils de mesure. Dans cette approche, un patient donné recevra un traitement donné en fonction du sous-groupe auquel il appartient sur la base d’une classification multidimensionnelle enrichie notamment par divers marqueurs biologiques.
La médecine de précision ne signifie pas littéralement la création de médicaments ou de dispositifs médicaux qui seraient uniques à un patient, mais plutôt la capacité de classer les individus en sous-populations qui diffèrent dans leur sensibilité à une maladie particulière ou dans leur réponse à un traitement spécifique1. En reconnaissant l’hétérogénéité au sein d’une entité catégorielle donnée, déterminée par la biologie sous-jacente, cette approche vise à améliorer la prise en charge des patients. La médecine de précision peut être utilisée pour caractériser et identifier les personnes atteintes ou à risque de développer un trouble, pour prédire leur pronostic et pour faire un choix plus spécifique des stratégies de traitement parmi, par exemple, les médicaments, les interventions psychologiques, les règles d’hygiène de vie et/ou la stimulation cérébrale, améliorant ainsi le pronostic et le rapport coût-efficacité du traitement [2].
Cette stratégie est utilisée en oncologie, où les stratégies chimiothérapeutiques sont maintenant choisies en fonction de la signature génétique d’un cancer et non de sa localisation. Dans le domaine de la maladie d’Alzheimer, le changement paradigmatique en cours conduit à une transition majeure, passant d’une approche clinique basée sur l’identification du déficit cognitif et de ses conséquences fonctionnelles à un diagnostic reposant sur les biomarqueurs sanguins, reflet du processus physiopathologique en cours. Ces résultats ont conduit à l’approbation récente, par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, d’un anticorps monoclonal ciblant les plaques amyloïdes comme traitement de la maladie d’Alzheimer [3].
La psychiatrie de précision
La psychiatrie de précision, terme employé pour la première fois par le psychiatre espagnol Eduard Vieta en 2015 [4], est l’application à la psychiatrie de ce type de stratégie. Son premier objectif est d’enrichir la classification actuelle des troubles mentaux, basée sur les symptômes, avec des biomarqueurs objectifs, mesurables et quantifiables qui peuvent être des mesures comportementales, environnementales, numériques et/ou biologiques.
La stratification de populations hétérogènes de patients en sous-populations biologiquement homogènes vise à améliorer la précision du diagnostic. Elle permettra le développement de nouveaux traitements qui seront testés sur des sous-groupes spécifiques de patients et confirmés par l’engagement contre des cibles biologiques précises et par les résultats comportementaux connexes.
En établissant des liens entre les caractéristiques cliniques et cognitives, les biomarqueurs multi-omiques (génomique, épigénomique, transcriptomique, protéomique, métabolomique, métagénomique), et les mesures des expositions environnementales, il sera possible de concevoir des signatures (un ensemble de biomarqueurs). Ces signatures seront une autre étape pour orienter les thérapies vers les personnes les plus susceptibles d’en bénéficier et de mesurer leur impact avec des mesures objectives. L’approche ascendante, allant de marqueurs spécifiques (telle que la protéomique) à l’analyse de plusieurs ensembles de marqueurs (telles que l’imagerie cérébrale et la génomique), de la biologie des systèmes à une biosignature résultante, peut également être remplacée par une approche descendante où des biosignatures spécifiques seront analysées pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents [5].
La psychiatrie de précision vise ensuite à transformer notre système de diagnostic catégoriel actuel, qui n’est basé que sur les signes et les symptômes, en une nouvelle taxonomie, informée par la biologie. Une analogie peut être faite avec la pression artérielle. Mesurée de manière continue, une personne ayant une mesure de la pression artérielle au-dessus d’un certain seuil est considérée comme faisant partie des personnes ayant un diagnostic d’hypertension nécessitant un traitement et des mesures liées au mode de vie. Il en va de même pour la psychiatrie lorsqu’il s’agit de décrire une approche multi-dimensionnelle, faite de dimensions continues, précises, mesurables de manière objective, trans-nosographiques, partagées par nos catégories diagnostiques actuelles et qui sont superposées et hétérogènes.
Le contexte
Le développement de cette psychiatrie de précision est réalisable dès maintenant grâce aux progrès des neurosciences et des techniques telles que la neuroimagerie non invasive, le séquençage génétique, et les algorithmes d’apprentissage automatique qui offrent de nombreux biomarqueurs. Par exemple, les recherches en cours montrent que la pharmacogénomique offre de grandes opportunités pour améliorer l’efficacité de la pharmacothérapie en optimisant l’utilisation des médicaments existants en fonction du profil génétique du patient [6]. De la même manière, l’imagerie cérébrale et l’électrophysiologie aident à prédire les réponses antidépressives [7], ou encore montrent que le sous-type « anhédonique »2, en tant qu’entité transdiagnostique, s’explique par un profil inflammatoire et des modèles de connectivité à l’état de repos qui sont prometteurs pour la prescription de traitements immunitaires ciblés [8]. De plus, l’acquisition de « données multimodales massives » fournies par l’utilisation de données numériques à partir de dispositifs électroniques est sans précédent et permet d’envisager l’analyse de diverses caractéristiques des patients.
Il est donc urgent de développer la psychiatrie de précision, car jusqu’à présent, les modèles d’essais cliniques, axés sur des populations hétérogènes de patients avec un diagnostic unique et des variables de résultats non spécifiques, ont conduit à plusieurs occasions manquées. C’est le cas des échecs des essais thérapeutiques testant des médicaments ciblant l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien3 ou pour des médicaments immunomodulateurs [9].
Aspect stratégique
En France, la recherche en psychiatrie de précision est désormais réalisable grâce à la sélection d’un programme de recherche exploratoire en psychiatrie de précision (PEPR PROPSY) en 2022, par le plan d’investissement gouvernemental France 2030. Ce programme, coordonné par l’Inserm et le CNRS, en partenariat avec la Fondation FondaMental4 et plusieurs universités françaises, permettra de réaliser un phénotypage approfondi d’une large cohorte de patients atteints de troubles mentaux majeurs, la cohorte French Minds, qui permettra la génération d’une base de données multimodales stockées dans un entrepôt de données accessibles aux chercheurs selon les principes de la science ouverte5. Cet ensemble de données multimodales comprendra des évaluations cliniques (psychiatriques et somatiques) et cognitives visant à mesurer différentes dimensions trans-nosographiques telles que l’anhédonie, le retrait social, l’impulsivité, la flexibilité cognitive, mais aussi les anomalies du sommeil ou du métabolisme. Parmi les biomarqueurs qui seront ajoutés à une description clinique exhaustive et standardisée, nous générerons des données omiques (génomiques, protéomiques, métabolomiques), des mesures environnementales (stress, pollution, infections, style de vie…), des données d’imagerie cérébrale et d’électrophysiologie, ainsi que des évaluations numériques. Ces bilans seront réalisés longitudinalement (deux fois en deux ans), par un réseau national de 29 centres cliniques français qui évalueront les patients appartenant à différentes entités catégorielles (trouble bipolaire, dépression récurrente, premier épisode de psychose, schizophrénie, troubles du spectre de l’autisme) de manière similaire et standardisée chez tous les patients qui accepteront de faire partie de cette cohorte. Une fois que la cohorte French Minds et sa base de données multimodale seront créées, des outils analytiques avancés seront utilisés pour identifier des biomarqueurs de stratification et de pronostic. Nous réfléchirons en parallèle, avec les autorités de régulation et l’Assurance Maladie, à l’intégration des biomarqueurs ou des signatures, cliniquement utiles pour le suivi des patients, dans le système de soins. En parallèle, des études précliniques seront lancées pour explorer les mécanismes sous-jacents aux sous-groupes identifiés et/ou les biomarqueurs qui enrichiront les dimensions trans-nosographiques. Des essais cliniques seront lancés, ciblant des traitements basés sur des mécanismes sous-tendant ces sous-groupes homogènes réalisés auprès des sous-groupes précis de patients. Les partenariats public-privé permettant le déploiement de solutions de psychiatrie de précision seront soutenus.
Les défis
Défis éthiques et réglementaires
Si le développement de la psychiatrie de précision est une opportunité pour l’innovation en psychiatrie, cette stratégie présente également des défis méthodologiques, techniques et éthiques qu’il nous faut prendre en compte.
Cette approche multidisciplinaire ne doit pas fragiliser la position centrale du patient dans le processus de soin. Une automatisation excessive des diagnostics pourrait réduire le besoin d’interaction, mais aussi entraîner de la part des utilisateurs, qu’ils soient patients ou professionnels de santé, de la méfiance ou du scepticisme. Il y a également la réalité d’une aggravation des inégalités d’accès à des examens biologiques et/ou de neuroimagerie coûteux. Ceux-ci ne pourront pas être généralisés dans de nombreux pays dans lesquels la prise en charge des coûts des soins courants reste difficile.
Par ailleurs, les modèles de prédiction multimodaux sont plus complexes et parfois peu compréhensibles pour les usagers, les régulateurs et les payeurs [10], ce qui soulève des préoccupations éthiques et réglementaires.
Défis scientifiques
Sur le plan scientifique, l’un des premiers défis à relever est l’identification et la validation de biomarqueurs correspondant à des besoins différents. On distingue des biomarqueurs de susceptibilité ou de risque, de diagnostic, de pronostic, de prédiction, et de réponse à un traitement. Mais avant d’être utilisé dans ces différentes finalités, les biomarqueurs uni et/ou multimodaux doivent être identifiés et être validés (notamment avec une validation croisée).
L’identification de biomarqueurs de stratification pertinents nécessitera probablement le traitement d’une énorme quantité de données qui devront être croisées les unes avec les autres de manière innovante, en tirant parti d’une approche multidisciplinaire.
Le ou les marqueurs idéaux devront ensuite être faciles à insérer dans la pratique clinique et facilement utilisables pour guider les stratégies thérapeutiques. Les aspects réglementaires doivent également être anticipés et les liens avec les décideurs doivent être menés tout au long de ce processus.
Défis d’harmonisation
Pour transformer le diagnostic et le traitement psychiatrique en médecine de précision, l’un des principaux défis consistera, au niveau de la communauté scientifique internationale, à rendre accessibles de multiples sources de données et modalités pour l’entraînement de nouveaux algorithmes de prédiction. Cela passe par un alignement parfait entre les centres français qui recueilleront les données, mais aussi par une harmonisation des données avec d’autres cohortes internationales en cours, avec pour objectif la réalisation d’études de comparaison et de réplication des données. Nous projetons de créer une base de données réunissant les métadonnées de chaque cohorte internationale afin de réaliser des recherches transnationales sécurisées et efficaces en utilisant des collections de métadonnées importantes. Dans un pays donné, l’identification et l’harmonisation des données phénotypiques et biologiques constituent une première étape clé vers la médecine de précision.
Thérapies ciblées : où en sommes-nous aujourd’hui ?
Approches pharmacologiques
Dans le domaine des troubles dépressifs récurrents, un grand nombre de patients ont une réponse limitée ou insuffisante aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) de première intention, mais nous savons mal identifier précisément ceux qui répondront complètement, partiellement ou pas du tout. Les progrès de la psychiatrie de précision espèrent relever ce défi. Des études ont montré, par exemple, qu’il existe une sous-population spécifique de personnes atteintes de troubles dépressifs récurrents qui présentent une inflammation de faible intensité entraînant des taux élevés de protéine C-réactive (CRP) [11]. L’utilisation de traitements anti-inflammatoires tels que l’infliximab® et les anti-inflammatoires non stéroïdiens s’est avérée efficace dans la dépression, mais uniquement chez les patients présentant des marqueurs sanguins d’inflammation [9].
Dans le même domaine pathologique, l’Aticprant®, un antagoniste du récepteur N aux opiacés (KOR), a des effets cérébraux compatibles avec un bénéfice thérapeutique ciblant l’anhédonie. L’anhédonie, présente dans différentes entités cliniques, est définie comme une diminution des réactions liées à la récompense. Les données précliniques suggèrent que l’antagonisme de KOR (JNJ-67953964) a un potentiel en tant que traitement spécifique de l’anhédonie. Une première étude a été menée chez des patients déprimés, montrant qu’il améliore les circuits cérébraux liés à la récompense (en particulier, le striatum ventral) et inverse les symptômes et les comportements anhédoniques [12].
De nouvelles approches sont en cours de développement, ciblant les principaux mécanismes moléculaires connus pour être associés à la dépression bipolaire. Une conceptualisation récente considère la dépression bipolaire comme un trouble mitochondrial. La production d’énergie serait augmentée dans la manie et diminuée dans la phase dépressive [13, 14]. La littérature préclinique et clinique soutient fortement le potentiel du chlorhydrate de Trimétazidine® pour traiter la dépression bipolaire. Cet agent anti-ischémique, largement utilisé dans le traitement des maladies coronariennes, a des propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes tout en normalisant la fonction mitochondriale uniquement lorsqu’elle est compromise.
Un autre exemple provient du domaine des troubles psychotiques, où l’identification d’un sous-groupe de patients défini par un déclin cognitif a conduit au développement d’essais cliniques spécifiquement pour ce sous-groupe de patients. L’Iclepertin® est un inhibiteur puissant et sélectif du transporteur de la glycine GlyT16, qui a montré des améliorations significatives de la cognition sur 12 semaines de traitement chez des patients atteints de schizophrénie au cours d’une étude de phase II [15]
En ce qui concerne les troubles somatiques comorbides, le syndrome métabolique est 2 à 4 fois plus fréquent chez les patients atteints de troubles majeurs de l’humeur et psychotiques [16, 17]. La metformine, un médicament antidiabétique largement utilisé, a considérablement amélioré les symptômes dépressifs chez les patients atteints de diabète de type 2, 24 semaines après le début du traitement [18].
Neurostimulation
Au cours des dernières années, des études de neuroimagerie fonctionnelle ont montré des résultats prometteurs dans l’élucidation des bases neurobiologiques des biothérapies [7]. Les études se sont concentrées sur la connectivité fonctionnelle à l’état de repos (RSFC), représentant l’activité synchronisée de nombreuses régions cérébrales différentes, identifiant différents sous-types. Par exemple, les sous-types avec une anhédonie diminuée ont une réponse antidépressive et une rémission suite à la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (SMTr) plus importante, quel que soit le site de la stimulation cérébrale. L’analyse de corrélation canonique régularisée (RCCA)7 a été utilisée pour identifier les sous-types de dimensions catégorielles en fonction de l’association entre la connectivité fonctionnelle à l’état de repos et les symptômes de dépression.
Approches psychothérapeutiques
En plus de la recherche sur les stratégies biologiques, il existe un tout nouveau domaine appelé « psychothérapie de précision » qui tente d’augmenter le succès des interventions psychologiques en identifiant des prédicteurs de réponse [19]. Pour ce faire, nous devons mieux comprendre les principaux mécanismes d’action sous-jacents, transformer la disponibilité et l’efficacité des traitements psychologiques grâce aux nouvelles techniques. Nous devons aussi nous concentrer sur la prévention et l’intervention précoce, et améliorer la qualité des essais cliniques de psychothérapie [20].
Conclusion
L’objectif ultime de la médecine de précision appliquée à la psychiatrie (la psychiatrie de précision) est d’améliorer la vie des personnes souffrant de maladies mentales. Cela ne se fera qu’avec la mise au point d’outils capables de fournir un diagnostic meilleur et plus précis, d’établir un pronostic, d’orienter le traitement, et de prédire la réponse au traitement, et de contribuer à la mise au point de nouveaux traitements pharmacologiques et non pharmacologiques de meilleure qualité. Si elle est réalisée et appliquée, la « psychiatrie de précision » aura de grandes conséquences et redessinera le paysage actuel de la maladie mentale [5].
Nous espérons que ce numéro thématique sur la psychiatrie de précision contribuera à éclairer les lecteurs de médecine/sciences sur les hypothèses, les méthodes et les espoirs de la psychiatrie de précision.
Remerciements
Ce travail a bénéficié d’une aide de l’État gérée par l’Agence nationale de la recherche au titre de France 2030 portant la référence ANR-22-EXPR-0001 (France 2030).
Liens d’intérêt
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article
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