Open Access
Issue
Med Sci (Paris)
Volume 35, Number 4, Avril 2019
Page(s) 332 - 345
Section M/S Revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2019072
Published online 30 April 2019

© 2019 médecine/sciences – Inserm

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Conduite à tenir lorsqu’une mutation sur les gènes BRCA1/2 est identifiée

Surveillance à haut risque génétique BRCA

En cas de mutation délétère, responsable d’un haut risque de développer un cancer, il est nécessaire de mettre en place chez les sujets porteurs de la mutation des modalités de prise en charge et de surveillance spécifiques radicalement différentes de celles appliquées pour la population générale. Elles sont proposées sous forme d’un programme personnalisé de suivi (PPS) à l’occasion d’une réunion de concertation pluridisciplinaire d’oncogénétique (ou RCP) où sont éventuellement discutées les interventions de réduction du risque. On pourra se référer utilement au référentiel de l’Institut national du cancer (INCa) de 20171 qui prend en considération deux situations distinctes : les personnes porteuses de mutation et asymptomatiques et les personnes porteuses déjà affectées par un cancer. Pour les gènes BRCA1 et BRCA2, le diagnostic de syndrome sein/ovaire implique une surveillance clinique et radiologique spécifique du risque génétique. Chez les femmes, cette surveillance comporte un examen clinique des seins bisannuel dès l’âge de 20 ans par un médecin référent, une imagerie mammaire annuelle par IRM (imagerie par résonance magnétique), 5 à 10 ans avant l’âge au diagnostic de cancer du sein le plus précoce dans la famille, et pas plus tard que 30 ans (jusqu’à 65 ans). Elle sera complétée par une mammographie, une surveillance gynécologique annuelle (dès l’âge de 35 ans) avec, au moindre doute, une échographie pelvienne et endovaginale (mais sa fiabilité reste médiocre). Pour les mutations affectant BRCA1 (dès 40-41 ans) et BRCA2 (dès 45-47 ans), une annexectomie bilatérale est préconisée à titre de chirurgie de réduction du risque. Chez les hommes porteurs, les risques et la surveillance sont plus limités ; chez les porteurs d’une mutation du gène BRCA2, une surveillance attentive de la prostate est désormais recommandée dès l’âge de 45 ans, avec une imagerie par IRM de diffusion tous les 2 ans, le dosage du PSA (prostate specific antigen) étant souvent en défaut.

L’inclusion du patient dans la base de données spécifique d’un centre de suivi des personnes à haut risque de cancers du sein, sera systématiquement proposée. Un consentement éclairé est alors remis au patient, mentionnant notamment l’informatisation des données nécessaires au suivi et à titre confidentiel. Grâce à ce dispositif mis en place avec le soutien de l’INCa, des relances annuelles seront adressées à la patiente et à son médecin juste avant la date anniversaire du bilan préconisé2. Un accompagnement psychologique est aussi systématiquement recommandé. À noter que les examens annuels d’imagerie chez les femmes à haut risque génétique ou à risque élevé de cancer du sein (avec ou sans mutation identifiée) sont exonérés du ticket modérateur3. Également, le médecin oncogénéticien doit communiquer au patient la liste des apparentés susceptibles de bénéficier d’un test génétique constitutionnel à la recherche de la mutation familiale, dit « test ciblé » ou « test présymptomatique » et, à défaut, des mesures de surveillance du niveau de haut risque génétique. La transmission de ces informations est obligatoire sur le plan légal.

Chirurgie de réduction du risque

Selon les recommandations de l’INCa, une mastectomie bilatérale prophylactique de réduction du risque peut être proposée aux patientes présentant une mutation, dès l’âge de 30 ans et après un délai de réflexion au minimum de 4 mois. Elle constitue le moyen le plus efficace de réduire le risque de cancer du sein, entre 85 et 100 %. Néanmoins, les études publiées n’ont pas prouvé une amélioration significative de la survie globale des patientes après cette mastectomie prophylactique [1-3]. Dans leur récente étude, Copson et al. [4] recommandent cette chirurgie pour réduire les risques d’un second cancer après prise en considération du pronostic du premier. Les plasticiens disposent d’une large palette de techniques. Ils personnalisent les interventions selon le souhait et la morphologie de la patiente. En pratique, deux types d’approche sont proposés : une mastectomie dite « sous-cutanée » avec conservation de la peau et de la plaque aréolo-mamelonnaire. Le risque résiduel de cancer, notamment sur la portion des canaux galactophores, ne restera pas nul mais sera inférieur au risque de cancer du sein dans la population générale et sa détection serait relativement aisée ; ou une mastectomie radicale, avec un risque résiduel qui sera alors réduit au minimum. Dans tous les cas, l’utilisation de prothèses ou les reconstructions utilisant des lambeaux musculo-graisseux, de la graisse (injections autologues appelées « lipofilling ») ou des fragments de peau prélevés sur la patientes (donc sans risque de rejet) seront discutées et une surveillance clinique systématique annuelle, voire radiologique (à discuter au cas par cas), restera recommandée.

Sur le plan ovarien, une annexectomie bilatérale de réduction du risque est fortement recommandée dès l’âge de 40 ans pour les patientes présentant une mutation du gène BRCA1 et entre 45 et 47 ans, pour celles présentant une mutation du gène BRCA2. Chez ces femmes, l’âge auquel est pratiquée l’intervention pourrait être retardé à 50 ans en l’absence d’antécédent familial de cancer de l’ovaire ou en fonction de la localisation de la mutation délétère, sur la base de l’existence d’une corrélation entre génotype et phénotype. Le risque varie en effet selon la localisation de la mutation sur le gène BRCA2 : il est majeur pour celles présentes dans la région OCCR (ovarian cancer cluster region) [5]. Cette chirurgie prophylactique réduirait de 80 % le risque de cancer de l’ovaire, des trompes de Fallope et du péritoine [6]. Elle réduirait également le risque de cancer du sein de 37 % chez les patientes présentant une mutation du gène BRCA1, et de 64 % chez celles présentant une mutation de BRCA2 [7].

Pour des femmes réticentes pour accepter la ménopause précoce et l’infertilité qui résulteront de l’annexectomie prophylactique bilatérale, Leblanc et al. [8] a développé une méthode de fimbriectomie radicale4 qui réduit le risque de cancer pelvien séreux de haut grade tout en préservant la fonction hormonale ovarienne. La procédure consiste à l’éxérèse de tout le tube et de la jonction fimbrio-ovarienne, ce qui permet de surseoir à l’oophorectomie5 totale qui pourra être réalisée dans un second temps.

Prévention hormonale

L’efficacité d’une hormonothérapie en prévention primaire du cancer du sein dans la population générale avait été prouvée dans une méta-analyse regroupant 83 399 femmes, publiée en 2013 [9]. Il avait été montré une réduction significative du risque de cancer du sein pour le tamoxifène, le raloxifène, l’exemestane et l’anastrozole (respectivement de 33 %, 34 %, 65 % et 53 %). Ces résultats ont initié une réflexion sur les possibilités d’hormonoprévention chez les femmes porteuses d’une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2. Celle-ci avait déjà été proposée en 2013 dans les recommandations britanniques (National Institute for Health and Care Excellence) [10] et américaines [11].

Il n’existe en revanche que très peu de données publiées susceptibles de démontrer l’efficacité de cette hormonoprévention chez les femmes porteuses d’une mutation des gènes BRCA. Un essai prospectif6 a été conduit en France jusqu’en 2013 (avec suivi sur 5 ans, après un traitement sur 5 ans) pour tester l’efficacité du létrozole dans la réduction de l’incidence des cancers du sein invasifs chez des femmes ménopausées porteuses d’une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 [12]. L’analyse des résultats obtenus est actuellement en cours. En attendant, une hormonoprévention a été envisagée par le groupe de travail de l’INCa en charge de l’actualisation des recommandations chez les femmes porteuses de mutations des gènes BRCA comme une alternative préventive à la chirurgie, mais celle-ci n’a pas été retenue par l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) en 2017 [13].

Contraception, traitement de l’infertilité et préservation de la fertilité

Les recommandations de l’INCa de 20171 ne préconisent pas de disposition particulière s’agissant de l’utilisation d’une contraception ou du traitement de l’infertilité pour les femmes porteuses de mutations sur les gènes BRCA1/2 mais indemnes de cancer. L’utilisation d’une contraception œstro-progestative ou progestative peut leur être proposée. Les règles de prescription sont en fait les mêmes que pour les femmes de la population générale. Pour le traitement de l’infertilité ou le recours à la fécondation in vitro, les règles de prise en charge sont également identiques à celles préconisées pour les femmes de la population générale1. Appuyant ces préconisations, Derks-Smeets et al. [14] ont rapporté une expérience de stimulations ovariennes en vue d’une fécondation in vitro (FIV) conduite chez 76 patientes, issues d’une cohorte de 2 514 femmes porteuses de mutations des gènes BRCA1/2, parmi lesquelles 938, soit 37,3 %, ont développé des cancers. Aucune association n’a pu être trouvée entre développement de cancer et stimulation ovarienne chez les femmes traitées.

Concernant le traitement hormonal de la ménopause (THM), il est par contre contre-indiqué chez les femmes ayant un antécédent personnel de cancer du sein. Le THM peut néanmoins être proposé chez les femmes porteuses de mutations de BRCA, mais indemnes de cancer et symptomatiques après une annexectomie bilatérale, qu’elles aient eu ou non une mastectomie pour la réduction du risque. Le THM peut se discuter pour les femmes indemnes sans symptôme climatérique mais ayant eu une annexectomie avant l’âge de 45 ans. Chez les femmes porteuses d’une mutation des gènes BRCA1/2 et atteintes d’un cancer du sein, avant chimiothérapie, la greffe du cortex ovarien après cryoconservation n’est pas indiquée pour la préservation de leur fertilité en raison du principe de précaution sur la base du risque de cancer ovarien ; les autres techniques de préservation de la fertilité peuvent cependant être proposées en informant des limites des connaissances scientifiques et de l’efficacité présomptive des tentatives éventuelles1.

Prise en charge clinique après identification d’une mutation en panel multigène

Des critères spécifiques ont été retenus par l’INCa pour proposer, dans le cadre d’une prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l’ovaire (en anglais HBOC, hereditary breast and ovarian cancer), un test génétique sur la base d’une histoire familiale ou personnelle7 [15] ().

(→) Voir la Synthèse de O. Cohen-Haguenauer, m/s n° 2, février 2019, page 138

Jusqu’à une période récente, les mutations constitutionnelles causales touchant les gènes BRCA1 et BRCA2 concernait moins de 10 % des cas-index analysés. La recherche d’autres gènes susceptibles d’intervenir dans le syndrome HBOC et les progrès technologiques (séquençage à haut débit) permettent désormais de rechercher des mutations sur plusieurs gènes de façon simultanée.

Selon le gène concerné, le niveau de risque et le spectre des cancers peuvent varier [16-25] et le groupe génétique et cancer d’UNICANCER8 a constaté que l’utilité clinique de la recherche de mutations sur ces nouveaux gènes restait à préciser.

En 2017, un groupe de travail avait entrepris une analyse systématique et critique de la littérature afin de définir le panel de gènes à analyser dans la prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l’ovaire et d’établir des recommandations spécifiques pour chaque gène expertisé pour la prise en charge des personnes porteuses de ces mutations et pour leurs apparentés [26]9, 10. Les gènes ont été reconnus d’utilité clinique lorsque le sur-risque de cancer du sein (ou de l’ovaire) était au moins 4 fois supérieur au risque en population générale. Il s’agit du différentiel de risque permettant de proposer des tests constitutionnels pré-symptomatiques chez les apparentés d’une personne ayant été identifiée comme porteuse d’une mutation [27]. Parmi les 18 gènes étudiés, 13 ont été retenus (BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, CDH1, PTEN, RAD51C, RAD51D, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) (voir [15]) pour une analyse en panel multigènes (Figure 1). Ce contexte général est à distinguer de celui dans lequel l’analyse syndrômologique évocatrice a, en elle-même, conduit à rechercher une mutation sur un gène particulier. Signalons cependant que le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) américain a émis des conclusions différentes. Elles concernent en particulier les gènes ATM, CHEK2 et NBN.

thumbnail Figure 1.

Analyse constitutionnelle en panel multigènes pour les cancers du sein et de l’ovaire. Une étape unique pour explorer la prédisposition au cancer du sein. A. Est ici schématisé le panel de gènes sélectionné par le GGC d’UNICANCER : il s’agit des gènes pour lesquels des recommandations spécifiques de surveillance sont préconisées chez les sujets porteurs d’une mutation significative. Parmi ces gènes, le risque majeur connu concerne en priorité le cancer du sein (gènes entourés d’un cercle rose), le cancer des ovaires (cercle couleur aubergine) et le cancer colo-rectal (cercle vert). B. Sont représentés dans la cartouche, les gènes qui ne sont pas associés à un très haut risque de cancers du sein ou pour lesquels les données actuelles sont insuffisantes pour l’affirmer (chaque livre représente un gène particulier avec une fonction spécifique).

Gènes de forte pénétrance avec une fréquence allélique rare (Tableau I A,B)

Table I.

Tableau I. Analyse constitutionnelle en panel multigènes pour les cancers du sein et de l’ovaire. Recommandations de surveillance et de prise en charge selon le gène pour lequel une mutation causale a été identifiée : (A) selon le groupe Génétique et Cancer d’UNICANCER ; (B) selon le NCCN américain. Les données actuelles sont destinées à évoluer : en effet, les groupes d’experts internationaux sont conduits à donner des préconisations différentes, selon le principe de précaution, s’agissant d’une part des modalités d’imagerie mammaire et d’autre part de l’indication à une chirurgie de réduction du risque de cancer du sein et/ou de l’ovaire.

Le gène PALB2

Le gène PALB2 étant identifié comme un gène de risque majeur pour le cancer du sein [22, 28, 29], la prise en charge des femmes reconnues porteuses d’une mutation de ce gène suit les préconisations du référentiel de la Haute autorité de santé (HAS) de 2014 relatives au haut risque génétique11 et les recommandations INCa 2017 relatives à la surveillance mammaire1 : la mastectomie bilatérale de réduction du risque est une alternative au dépistage.

Le gène PTEN

La prise en charge mammaire des femmes porteuses d’une mutation du gène PTEN s’appuie entre autres sur les recommandations du NCCN et sur les avis d’experts [30]. Deux cas de figure sont à distinguer. En présence d’une mastopathie majeure chez une fille jeune, avant l’âge de 20 ans, un suivi doit être mis en place à partir de l’âge de constitution des lésions mammaires par IRM et échographie mammaire selon une périodicité annuelle avec discussion d’une mastectomie prophylactique bilatérale avec reconstruction mammaire entre 25 et 30 ans. En l’absence de mastopathie majeure, la prise en charge mammaire doit suivre les préconisations des référentiels INCa 20171 et HAS 201411.

Le gène TP53

La prise en charge des femmes reconnues porteuses d’une mutation du gène TP53 doit comporter une IRM mammaire annuelle dès l’âge de 20 ans et une échographie mammaire. En raison de la radiosensibilité conférée par la mutation de ce gène suppresseur de tumeurs, la mammographie systématique n’est pas recommandée. La mastectomie prophylactique bilatérale est une alternative au dépistage. Devant le risque de tumeurs de localisations multiples, la mise en œuvre d’IRM corps entier a été proposée, dans un but de diagnostic précoce. Ceci concerne en particulier les familles où sont apparus des cancers pédiatriques ou de l’adulte jeune. Frebourg et al. ont montré que, passé un certain âge, et vraisemblablement selon une corrélation entre certains génotypes et phénotypes, dans certaines familles, le risque majoritaire, après 30 ans, est celui de cancer du sein [31].

Le gène CDH1

La prise en charge des femmes porteuses d’une mutation du gène CDH1 doit suivre les préconisations relatives au haut risque génétique1,11. La mastectomie bilatérale de réduction du risque est une alternative au dépistage.

Les études estimant le risque de cancer de l’estomac chez les personnes porteuses de mutations de ce gène rapportent un risque élevé, s’il y a des antécédents familiaux de cancers gastriques diffus (CGD) [32]. Dans ce cas, la gastrectomie totale est recommandée à titre prophylactique à partir de 20-30 ans [33, 34]. En revanche, en l’absence d’antécédent familial de CGD, le risque de cancer de l’estomac n’est pas connu car jamais rapporté : le bénéfice de la gastrectomie totale préventive n’est donc pas évaluable.

Le gène STK11

Il faut d’emblée mentionner le fait que les mutations délétères du gène STK11 sont très exceptionnellement identifiées dans les analyses en panel HBOC. Le Groupe Génétique et cancer a conclu qu’en l’état actuel des connaissances, en 2017, le niveau de risque de cancer du sein ne pouvait être défini avec certitude dans un contexte HBOC. L’analyse du gène STK11 reste donc restreinte aux indications habituelles en rapport avec une symptomatologie évocatrice d’un syndrome de Peutz-Jeghers (PJS) [15]. Dans ce contexte, la prise en charge mammaire et ovarienne s’appuie sur le référentiel spécifique de la pathologie qui recommande la pratique d’une IRM mammaire annuelle dès l’âge de 30 ans et envisage l’éventualité de chirurgie de réduction du risque. La prise en charge des autres risques de cancers s’effectue également selon le référentiel spécifique de la maladie et la mise en œuvre de tests génétiques ciblés reste possible dans la famille [35, 36]12.

Les mutations des gènes RAD51 C et RAD51 D à haut risque de cancer de l’ovaire

La prise en charge mammaire doit être indexée selon l’histoire familiale de cancer du sein dans le cadre du référentiel HAS 201411. S’agissant de la prise en charge ovarienne des femmes identifiées porteuses de la mutation familiale des gènes RAD51C ou RAD51D, l’annexectomie prophylactique bilatérale est recommandée à partir de 45 ans, l’âge étant adapté à l’histoire familiale de cancer de l’ovaire en cas de cancer précoce. Chez les femmes non porteuses de la mutation, il n’y a pas d’indication à pratiquer cette intervention.

Les gènes de pénétrance modérée avec une fréquence allélique fréquente ou rare

Le gène CHEK2

Selon l’expertise d’UNICANCER8 [26], et en l’état des connaissances et des données actuellement disponibles, chez une femme porteuse d’une mutation hétérozygote du gène CHEK2, une information de la patiente doit porter sur les incertitudes concernant l’impact clinique de la mutation du gène CHEK2 identifiée. La prise en charge mammaire est déclinée selon l’histoire familiale de cancer du sein dans le cadre du référentiel HAS 201411. Il semble cependant prudent de prendre en considération le niveau de haut risque génétique dans le cas de la mutation c.1036 C>T [22]. Ces recommandations sont susceptibles d’évoluer13.

Le gène ATM

Selon UNICANCER8 [26], et en l’état des connaissances et des données actuellement disponibles, chez une femme porteuse d’une mutation du gène ATM identifiée avant la publication des recommandations (projet pilote d’analyse en panel de gènes de HBOC ou autre), une information de la patiente doit porter sur l’absence d’utilité clinique de la détection de la mutation du gène. La prise en charge mammaire est déclinée selon l’histoire familiale dans le cadre du référentiel HAS 2014. Le groupe d’UNICANCER n’a conclu à aucune recommandation de prise en charge ovarienne, qui reste à adapter à l’histoire familiale éventuelle de cancer ovarien. À noter, et en raison de la radiosensibilité susceptible d’être associée à la mutation, le NCCN américain recommande la pratique d’IRM mammaires et d’éviter l’exposition aux radiations ionisantes liées à la mammographie [37].

Le gène BRIP1

Selon UNICANCER8 [28], les modalités de prise en charge mammaire des patientes présentant cette mutation relèvent de l’histoire familiale. La prise en charge ovarienne dépend de l’histoire familiale de cancer ovarien.

Des préconisations de dépistage, de prévention et de conseil génétique pour les familles ont donc été déterminées pour chaque gène expertisé. À ce titre et compte-tenu de la rapidité de l’évolution des connaissances, une mise à jour annuelle des données est programmée pour faire évoluer le panel de gènes à examiner avec une attention particulière pour les gènes ATM, CHEK2, STK11. L’adhésion des personnes aux tests constitutionnels en panel multigènes contribuera naturellement à faire progresser nos connaissances. L’étude TUMOSPEC promue par UNICANCER14 est destinée à établir une estimation plus précise des risques de cancer associés aux gènes retenus et non retenus dans le panel.

Quantification des risques

Dans les cas où l’histoire familiale est chargée, avec une recherche de mutation négative sans indication de tests constitutionnels complémentaires, notamment avec des cancers de diagnostic précoce, les recommandations de prise en charge et de suivi des personnes concernées ont été définies par la HAS en 2014, en tenant compte de l’histoire familiale. Lorsque celle-ci est marquée par plusieurs cas de cancers du sein précoces, le niveau de surveillance est assimilé à un haut risque génétique. La consultation d’oncogénétique contribue à évaluer le risque individuel pour en tirer les conséquences éventuelles. La conduite pratique tient compte de multiples facteurs tant familiaux (types de cancer, âge de survenue, gravité, etc.) qu’individuels (âge, situation familiale, préférences personnelles, antécédents, etc.). Le médecin préconisera le maintien des mesures de surveillance adaptées11. Chez la jeune femme à haut risque de développer un cancer du sein, l’IRM à haute résolution est devenue l’examen de référence. Cependant, il ne saurait être question de la proposer à toutes les femmes jeunes, compte tenu de son coût et des compétences que son interprétation requiert.

Quels sont les éléments susceptibles de contribuer à positionner le meilleur dépistage afin d’assurer une surveillance efficace et contribuer à un diagnostic précoce puis à la meilleure des prises en charge possibles et garantir un meilleur pronostic ?

L’idée de mettre à profit des méthodes statistiques pour calculer des scores de risque de cancer du sein est apparue avec pour objectif de mieux évaluer les risques individuels, certes au cas par cas, mais à partir de caractéristiques communes à des tranches de population chez lesquelles des mesures spécifiques pourraient être avantageusement préconisées. Différents facteurs de risque ont été identifiés pour le cancer du sein chez la femme et leurs contributions relatives ont été établies de manière plus ou moins précise selon les études (Tableau II) [38-40]. Si dans la population générale, le facteur de risque le plus important reste l’âge (risque de 6,5 après 50 ans), l’histoire familiale représente le facteur de risque prépondérant chez la femme jeune. Dans le cas d’une prédisposition héréditaire avérée chez une femme porteuse d’une mutation identifiée dans un des gènes majeurs de susceptibilité, comme BRCA1 et BRCA2, le risque relatif est supérieur à 10 [41].

Table II.

Tableau II. Facteurs de risque avérés pour le cancer du sein et leur importance relative (d’après [40]).

Le premier score de risque proposé : le modèle de Gail-NCI

C’est à partir de différents facteurs, tels que ceux consignés dans la Figure 2, que Gail et al. ont, les premiers, proposé un score de risque [42]. Il faut relever la non-pertinence de ce modèle pour les femmes de moins de 35 ans. Aux États-Unis, l’Institut national du cancer (NCI) s’est associé à cette initiative en proposant un test BRCAT (Gail-NCI) directement accessible et disponible pour un calcul en ligne15. Ce modèle est d’utilisation très simple et immédiate, ce qui en fait tout autant l’intérêt que les limites. S’il y a concordance dans les faits entre le nombre de cancers prédits par rapport au nombre d’incidents réellement observés, cette adéquation reste d’ordre statistique et n’a pas de traduction fiable au niveau individuel. Le score de Gail n’est, de plus, pas adapté aux situations familiales : ne sont pris en considération que des données schématiques qui concernent exclusivement les apparentés au premier degré.

thumbnail Figure 2.

Principaux scores de risque pour le cancer du sein. Les différents facteurs de risque individuels et familiaux pris en compte dans chacun des principaux scores sont précisés.

Modèles prenant en compte la transmission de facteurs génétiques

Les modèles plus récents intègrent les connaissances sur la transmission des facteurs génétiques [39, 43]. Ils nécessitent de déterminer le mode de transmission génétique (autosomique, dominant ou récessif, polygénique) puis d’estimer des paramètres-clé (la fréquence des individus porteurs, la pénétrance16). Un outil mathématique, qui intègre le principe des probabilités conditionnelles permet ensuite de calculer un risque tumoral pour une situation familiale donnée. L’utilisation de ce type de modèle est plus complexe et plus longue. Elle nécessite la reconstitution la plus complète possible de l’histoire familiale avec en pratique, la mise en place d’un arbre généalogique. La Figure 2 résume les différents facteurs de risque individuels et familiaux pris en compte par les modèles de Gail, de Claus, BRCAPRO, BOADICEA (breast and ovarian analysis of disease incidence and carrier estimation algorithm), IBIS (international breast cancer intervention study), et IBIS modifié selon Santen et le Breast Cancer Prevention Collaborative Group [44].

Le premier modèle génétique a été développé par Claus et al. [45] au début des années 1990, avant même l’identification des gènes BRCA1 et BRCA2. Il s’avère d’une perspicacité modeste, en particulier chez les femmes jeunes. En raison de sa simplicité d’utilisation, il est cependant utilisé en routine dans certains centres. L’idée forte qui sous-tend l’utilisation de ces calculs de score est la prise de décision quant à l’indication d’un test génétique.

BRCAPRO est un modèle statistique qui a été initialement développé par Berry et Parmigiani entre 1995 et 1998. Il a ensuite bénéficié d’ajustements [46]. Le modèle génétique sur lequel il repose correspond à la transmission autosomique dominante des seuls gènes BRCA1 et BRCA2, supposés expliquer en totalité les histoires familiales de cancer du sein et de l’ovaire. Il s’agit donc d’une limite importante de ce modèle. Les modèles IBIS et BOADICEA apparaissent plus pertinents.

Le modèle IBIS

Le modèle IBIS a été développé par Tyrer et al. [47] pour les études d’hormonoprévention. D’une part, il a l’avantage d’une exhaustivité puisqu’il tient compte d’une part des facteurs de risque individuels qui confèrent un risque en population générale, et, d’autre part, des données génétiques de manière originale, non-restrictive (Figure 2). Le modèle génétique sous-jacent suppose l’effet de deux locus distincts : le premier comprend les gènes BRCA1 et BRCA2 ; le second représente un troisième gène putatif susceptible d’intervenir selon un mode de transmission autosomique dominante dont la fréquence de mutations serait très élevée (11 %), mais avec une faible pénétrance (24 % à 70 ans).

Le modèle BOADICEA

Le modèle BOADICEA a été développé à Cambridge (Royaume-Uni) et a fait l’objet d’améliorations successives [48] afin d’affiner les indications pour les recherches de mutations sur les gènes de prédisposition aux cancers du sein et /ou de l’ovaire. Le modèle génétique inclut les effets de BRCA1 et de BRCA2. Les effets d’une composante polygénique hypothétique prennent en compte des facteurs non expliqués par les mutations de ces deux gènes. Ce modèle permet de calculer le risque de second cancer du sein ou de l’ovaire après un premier cancer du sein et prend en compte la sévérité de l’histoire familiale, avec le nombre de cas de cancers du sein et leur bilatéralité éventuelle, de cancers de l’ovaire et d’autres localisations comme la prostate ou le pancréas, leur répartition sur les deux branches parentales, les âges au diagnostic, les âges aux dernières nouvelles des femmes indemnes, l’effet cohorte. Il prend également en compte les gènes de susceptibilité nouvellement identifiés [49]. Il ne prend pas en compte les facteurs de risque individuels, contrairement au modèle IBIS [50, 51].

De Pauw et al. [43] ont comparé les quatre modèles (Claus, BRCAPRO, BOADICEA et IBIS) avant toute étude moléculaire, en choisissant quatre cas de figures de gravité croissante sur la base de données familiales intuitivement évocatrices. Les trois modèles les plus récents donnent les estimations les plus concordantes, celles données par IBIS étant légèrement supérieures à celles de BOADICEA, elles-mêmes supérieures à celles de BRCAPRO. Le modèle de Claus se démarque des trois autres. Comparés aux facteurs de risque familiaux, la plupart des facteurs individuels pris en compte par IBIS (l’âge précoce des premières règles, l’indice de masse corporelle élevé et la nulliparité) ont un faible impact sur le score final, à l’exception des anomalies histologiques de type hyperplasie atypique ou carcinome lobulaire in situ, qui augmentent le risque de façon significative.

De l’évaluation statistique au cas individuel

Dans un contexte d’agrégation familiale, l’utilisation des modèles de calcul de risque pour des familles à risque faible, légèrement supérieur à celui de la population générale, n’est probablement pas nécessaire. Elle ne l’est probablement pas non plus pour les familles à risque très élevé, proche des risques des familles dans lesquelles ségrégent des mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2. Quelle que soit la situation, l’aide éventuelle d’un outil mathématique demande une connaissance éclairée de la nature et du sens des données prises en compte et des limites du modèle par le clinicien lui-même sous peine d’être confronté à des situations aberrantes, par exemple lorsqu’une généalogie comporte plusieurs générations de naissances exclusivement masculines, masquant ainsi l’expression phénotypique majeure du trait héréditaire pourtant transmis sans discontinuité. Dans un contexte familial/héréditaire, un résultat de test négatif pour la recherche de mutations sur les gènes BRCA1 et BRCA2 peut être perçu comme faussement rassurant alors que l’agrégation familiale suggère vivement une prédisposition héréditaire. Dans ce cas, un modèle, tel que BOADICEA ou IBIS, peut aider à mettre en place les mesures les mieux adaptées. En pratique, le modèle BOADICEA est couramment utilisé dans les consultations d’oncogénétique. S’agissant de la communication éventuelle du résultat d’un calcul statistique à l’intéressé(e), la plus grande prudence s’impose. À titre individuel, le calcul n’a pas de valeur booléenne « oui/non » et les chiffres peuvent être perçus de façon paradoxale.

La portée de l’oncogénétique étendue au champ thérapeutique dit « théranostique »

Les enjeux thérapeutiques de l’oncogénétique sont médicaux, notamment en rapport avec les médicaments dits de thérapie ciblée, et chirurgicaux. À côté des conséquences en termes de stratégie de réduction de risque, la connaissance du statut de porteur de mutation sur un gène majeur de prédisposition est parfois déterminante pour la prise en charge d’un cancer du sein ou de l’ovaire. Ainsi, l’oncogénétique et l’identification d’une mutation constitutionnelle, qui conditionne les choix thérapeutiques, sont entrées dans le domaine de l’urgence, en particulier au bénéfice des patientes métastatiques. Il est donc primordial pour les équipes concernées d’établir un rang de priorité dans les indications d’analyse. À noter que la plupart des essais cliniques actuellement en développement pour le traitement des cancers du sein et/ou de l’ovaire prend en compte le statut mutationnel comme critère soit d’inclusion soit de stratification de l’interprétation.

Les traitements médicaux

Les sels de platine

Plusieurs études ont examiné l’efficacité de l’ajout de sels de platine aux chimiothérapies néoadjuvantes sur les taux de réponse histologique complète (ou pCR) et le pronostic des patients. Ces agents sont de puissants inducteurs de cassures de l’ADN qui, en l’absence de réparation, conduisent les cellules vers l’apoptose17 [52-54]. Les recommandations concernant leur utilisation sont controversées : certains experts [55] recommandent l’ajout de carboplatine uniquement chez les patients porteurs d’une mutation des gènes BRCA ; d’autres essais (GeparSixto) montrent de très bons résultats dans le traitement de toutes les tumeurs triple-négatives, indépendamment du statut BRCA [53]. Rappelons aussi les résultats encourageants récemment rapportés par Copson et al. [4]. Les résultats des études en cours pourront aider à déterminer les indications optimales de ces sels de platine.

Létalité synthétique et anti-PARP

Les protéines BRCA1 et BRCA2 sont essentielles pour la réparation des cassures double-brin de l’ADN par recombinaison homologue. Chez une personne porteuse d’une mutation des gènes BRCA, notamment, lorsqu’une cassure de l’ADN survient dans les cellules tumorales, la réparation ne pourra être réalisée que par des mécanismes alternatifs : la NHEJ (nonhomologous end joining) et le SSA (single-strand annealing) [56, 57]. Ces mécanismes alternatifs réparent la cassure en accolant les extrémités des brins sans restaurer le code génétique à l’identique, provoquant ainsi de nombreuses erreurs qui se soldent par une instabilité génétique favorisant la carcinogenèse [56, 58].

Les PARP (poly-ADP-ribose polymérases) sont des enzymes impliquées dans les mécanismes de réparation de cassures simple-brin de l’ADN. Cette famille de protéines compte 18 membres, dont les PARP 1, 2 et 3, identifiés dans les cellules mammaires. Leur fonction peut être inhibée, empêchant ainsi la réparation des cassures simple-brin qui se transforment en cassures double-brin au cours de la réplication de l’ADN. Dans une cellule normale, en présence d’inhibiteurs de PARP et de cassures double-brin, le mécanisme de recombinaison homologue est activé. Il aboutit à une réparation ad integrum après réplication. En cas de déficit de la protéine BRCA, la voie de la recombinaison homologue est inopérante et conduit à un arrêt du cycle cellulaire, en G2/M, et à l’apoptose de la cellule par le mécanisme binaire de « létalité synthétique » (Figure 3). Dès 2005, les inhibiteurs de PARP ont démontré leur efficacité sur les cellules tumorales déficitaires en protéines BRCA [59], établissant le concept de létalité synthétique, repris par Rehman et al. [60]. Les résultats des premiers essais cliniques pilotes de ces anti-PARP se sont montrés encourageants chez les sujets porteurs de mutation des gènes BRCA, qu’il s’agisse de personnes affectées par un cancer de l’ovaire, du sein ou de la prostate, qui avaient reçu de multiples lignes de traitement au préalable [61-63], avec le taux de réponse le plus faible pour le cancer du pancréas [64]. C’est dans le traitement du cancer de l’ovaire séreux de haut grade platine-sensible en rechute que les anti-PARP se sont imposés avec succès sur de larges cohortes dans des essais de phase III, conduisant à la première autorisation de mise sur le marché (AMM) aux États-Unis et en Europe pour l’olaparib chez les porteurs de mutation des gènes BRCA [65,66] et aux États-Unis pour le niraparib, indépendamment du statut mutationnel [67]. Dans les essais cliniques des traitements anti-PARP dans le cancer du sein, l’inclusion est aujourd’hui conditionnée par la présence d’une mutation des gènes BRCA. Il existe 4 ou 5 molécules actuellement en cours de développement dont l’olaparib, le niraparib ou le talazoparib (BMN 673) [68]. En février 2017, Robson et al. [69] ont révélé des résultats intermédiaires de premier intérêt pour l’essai OlympiaD conduit dans le cancer du sein métastatique chez des patientes présentant une mutation des gènes BRCA : avec des taux de réponse de plus de 59 % dans le bras olaparib comparé à 28 % dans le groupe chimiothérapie conventionnelle, et une survie sans progression de 7 versus 4,2 mois, ouvrant des perspectives thérapeutiques importantes pour ces nouvelles thérapies. Plus récemment, Litton et al. ont rapporté des résultats tout aussi encourageants y compris en première ligne métastatique avec le talazoparib [70]. Cependant, les effets indésirables des inhibiteurs de PARP (nausées, asthénie, thrombocytopénie et anémie, diarrhées, dysgueusie, essentiellement de grade 2, ainsi que de rares cas de syndrome myélodysplasique, leucémies aiguës myéloïdes et pneumonies), empêchent d’envisager leur développement en prévention primaire du cancer du sein chez les patientes présentant une mutation des gènes BRCA, malgré leur efficacité prouvée chez la souris [71].

thumbnail Figure 3.

Mécanisme dual de « létalité synthétique ». Est ici précisé le mécanisme de mort cellulaire (à droite) induit pour une cellule affectée à la fois par une déficience de la recombinaison homologue (HR) - par exemple à travers l’absence de fonctionnalité des gènes BRCA1 ou BRCA2 - et par le blocage de la voie de secours de la réparation de l’ADN par le système BER. BER : base excision repair ; HR : homologous recombination.

La révolution de l’immunothérapie

L’immunothérapie anticancéreuse qui utilise des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (anti-PD-1 [programmed cell death-1] et/ou anti-CTLA-4 [cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4]) représente une révolution thérapeutique. Toutes les tumeurs malignes comportent des mutations génétiques à l’origine de protéines mutantes susceptibles de se présenter comme des « néo-antigènes » reconnus par le système immunitaire. Est ainsi défini le concept de « charge mutationnelle » des tumeurs qui conditionnerait en grande partie la susceptibilité de ces dernières à l’immunothérapie, avec en tête, les tumeurs au profil MSI (instabilité des microsatellites) plus fréquemment identifiées dans les cancers du tube digestif et/ou de l’endomètre [72]. Parmi les cancers du sein, les tumeurs triple-négatives ou médullaires, très souvent environnées par un infiltrat lymphocytaire sont les plus susceptibles d’être concernées [73]. Zacharakis et al. [74] ont ainsi décrit récemment une nouvelle approche d’immunothérapie fondée sur l’utilisation d’une régression complète d’un cancer du sein métastasé résistant aux traitements classiques. En revanche, à l’heure actuelle, l’approche reposant sur les cellules CAR-T ne connaît pas encore de développement fructueux dans le traitement du cancer du sein.

Les traitements chirurgicaux

Le traitement chirurgical spécifique du haut risque génétique concerne d’abord la situation dans laquelle le risque de cancer doit être réduit. Une chirurgie radicale peut également être indiquée chez une femme affectée par un cancer du sein porteuse d’une mutation. La mastectomie d’emblée peut être l’option choisie au lieu d’une simple tumorectomie, par exemple lorsqu’il n’y a pas d’indication à une radiothérapie en première ligne thérapeutique. Il s’agit alors d’une situation d’urgence pour l’obtention du résultat d’un test génétique.

Dispositif national d’oncogénétique et réseaux de suivi des personnes à risque très élevé de cancer

Dispositif national d’oncogénétique

Le dispositif national d’oncogénétique s’organise actuellement autour de 48 établissements de santé pour un total, en 2016, de 148 sites de consultations dans 104 villes, certains établissements ayant mis en place des consultations délocalisées (actualisation 2017, parue en février 2019). Le dispositif se compose, par ailleurs, de 25 laboratoires d’oncogénétique pour la réalisation des examens prescrits. Cette structuration a pour objectif de créer les meilleures conditions pour identifier les personnes prédisposées aux cancers sur une base héréditaire18. Ces personnes doivent se voir proposer une stratégie de prise en charge spécifique, fondée sur la surveillance et/ou la chirurgie prophylactique, et adaptée aux différents risques tumoraux associés à l’altération génétique identifiée. Cette prise en charge spécifique tout au long de la vie de la personne est nécessairement pluridisciplinaire et rend indispensable la formalisation de liens structurés entre l’ensemble des acteurs impliqués, à l’échelon tant des établissements que régional.

Les programmes de suivi multidisciplinaire des personnes prédisposées héréditairement au cancer

Dix-sept programmes ont été déployés à l’échelle nationale dans le cadre d’un appel à projets lancé par la direction générale de l’offre de soins et l’INCa en 2009, suivi d’un second en 2012, visant à favoriser le suivi et la prise en charge globale, médicale et chirurgicale des personnes prédisposées héréditairement au cancer, identifiées par le dispositif national d’oncogénétique. Ces programmes avaient pour mission : d’assurer un maillage national, avec comme objectifs de mettre en place le suivi individualisé des personnes à haut risque génétique de développer un cancer à travers un programme spécifique et personnalisé de suivi adapté à l’évolution des connaissances et/ou selon le parcours du patient ; de coordonner au niveau régional voire inter-régional, la prise en charge spécifique tout au long de la vie et susceptible d’évoluer en fonction de l’âge ; de favoriser l’accès aux compétences multidisciplinaires soit en interne, au sein des établissements porteurs du projet, soit en collaboration au sein d’établissements en interne ou à l’extérieur, selon le souhait de la personne prise en charge ou selon la logique d’organisation régionale ; enfin, d’assurer une activité de recours et d’expertise pour les cas difficiles.

Le réseau sein à risque de l’AP-HP19 fédère ainsi 8 centres experts pour la prise en charge des personnes à haut risque de cancer du sein et de l’ovaire soit en raison d’une prédisposition génétique sur la base d’une mutation familiale avérée, soit sur la base d’une histoire familiale marquée. Ce réseau est labellisé par l’INCa depuis 2013. Les huit centres du réseau fonctionnent en collaboration pour assurer la prise en charge diagnostique, thérapeutique et préventive des personnes à risque, à partir d’un référentiel commun. Les prises en charge sont coordonnées par des réunions de concertation pluridisciplinaires avec un accompagnement global et spécialisé au cours des différentes étapes de la vie des femmes et hommes à risque (contraception, désir de grossesse et assistance médicale à la procréation si nécessaire, suivi des grossesses, gestion de la ménopause). La reconstruction mammaire et la chirurgie de réduction du risque sont accessibles sans reste à charge pour la patiente concernée. Le réseau organise également régulièrement des colloques avec pour objectifs l’actualisation des connaissances et le partage des pratiques recommandées20.

Conclusion

Les recommandations de surveillance mammaire spécifique des femmes à haut risque s’appliquent soit sur la base d’une mutation familiale identifiée, soit sur la sévérité de l’histoire familiale évocatrice de prédisposition au cancer du sein1,11. La réalisation d’une analyse génétique à la recherche de prédisposition au cancer comporte de nombreux enjeux chez la personne testée : personnel, tant sur le plan médical que psycho-social ; et familial, avec désormais l’obligation légale d’information aux apparentés, en préservant l’anonymat.

L’étape limitante reste l’identification d’une anomalie génétique constitutionnelle imputable à l’histoire personnelle et familiale du cas index. Les nouvelles technologies de séquençage permettent l’analyse simultanée de plusieurs gènes : un panel de 13 gènes, reconnus d’utilité clinique, est préconisé lors d’une suspicion de prédisposition au cancer du sein.

Le déploiement des technologies de séquençage promu par le Plan France Médecine Génomique 202521 permettra, à travers l’analyse d’exomes et/ou l’analyse pan-génome, la mise en évidence de nouvelles mutations sur des gènes de prédisposition déjà connus, la découverte de nouveaux gènes de prédisposition et la recherche de nouveaux modèles (polygéniques) de prédisposition.

L’oncogénétique fait face à trois défis majeurs pour le futur : prioriser les consultations - notamment celles avec enjeu thérapeutique - devant l’augmentation considérable de la demande de consultations d’oncogénétique et la saturation des services liée au manque de moyens humains indispensables à une prise en charge optimale des individus à haut risque de cancer du sein ; former de jeunes professionnels spécialisés, qu’il s’agisse de médecins oncogénéticiens, de conseillers en génétique, de psychologues, de radiologues, de chirurgiens plasticiens, ou de biologistes moléculaires et d’ingénieurs en bio-informatique. Enfin, l’éventualité doit être discutée d’élargir l’indication des tests génétiques constitutionnels à la majorité des cancers du sein, comme ceci est désormais le cas pour les cancers de l’ovaire de haut grade [75, 76]. Les analyses pan-génomes pourraient ne révéler aucun gène d’un intérêt aussi saillant que ceux déjà connus. Étant donné que des mutations sont identifiées chez des sujets en dehors de toute histoire familiale9, il pourrait être opportun de rechercher ces gènes de façon systématique.

Liens d’intérêt

L’auteure déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Remerciements

L’auteure remercie Myriam Rôle.


2

S’agissant du « Réseau SAR-APHP », la base est gérée sur MediFirst-Genetics, d’accès confidentiel sécurisé, depuis l’hôpital Saint-Louis.

3

Le décret n° 2016-1185 du 30 août 2016 relatif à la participation des assurés pour les frais liés au dépistage spécifique du cancer du sein en cas de risque élevé met en place l’exonération du ticket modérateur pour les examens annuels d’imagerie chez les femmes à haut risque génétique ou à risque élevé de cancer du sein (avec ou sans mutation identifiée). Le certificat médical confidentiel utile à l’obtention de prise en charge à 100 % est établi par l’oncogénéticien et adressé par le patient au médecin de la caisse d’assurance maladie dont il dépend, sous pli confidentiel.

4

Cela consiste à retirer la trompe et son extrémité (le pavillon ou fimbria), ainsi que la partie de l’ovaire qui adhère à ce pavillon. Une grande partie des ovaires reste en place.

5

Ablation des ovaires.

6

Essai LIBER (Letrozole for invasive BRCA1/2 breast epithelioma incidence reduction).

8

Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer.

9

Communiqué de presse UNICANCER, Groupe Génétique et Cancer (GGC) : quels gènes analyser face à un risque de cancer héréditaire du sein et de l’ovaire ? http://www.unicancer.fr/actualites/groupe/quels-genes-analyser-risque-cancer-hereditaire-du-sein-ovaire#.WgRfamrsOQ4.twitter

10

Cohen-Haguenauer O, Benkortebi R, Toledano D, et al. (en préparation).

12

NCCN clinical practice guidelines in oncology — genetic/familial high-risk assessment : Colorectal : https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx#genetics_colon

13

NCCN clinical practice guidelines in oncology — genetic/familial high-risk assessment : breast and ovarian : https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp

14

L’étude familiale TUMOSPEC est une étude nationale sur les nouveaux gènes de prédisposition au cancer du sein et de l’ovaire mise en place par le groupe génétique et cancer d’UNICANCER. L’objectif est de déterminer le spectre tumoral, les risques associés à ces gènes et par conséquent l’utilité clinique de la détection de mutations dans ces gènes, dans les années à venir.

16

C’est-à-dire l’expression phénotypique du trait héréditaire. Ici, la fréquence du développement effectif de tumeurs chez les individus porteurs.

17

A Phase III Trial Comparing Two Dose-dense, Dose-intensified Approaches (ETC and PM(Cb)) for Neoadjuvant Treatment of Patients With High-risk Early Breast Cancer (GeparOcto) : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02125344

18

Oncogénétique en 2016/ consultations, laboratoires et suivi. Rapport INCa : http://www.e-cancer.fr/Expertises-et-publications/Catalogue-des-publications/Oncogenetique-en-2016-Consultations-laboratoires-et-suivi ; INCa ed, ADONCOG17, Collection appui à la décision/soins, décembre 2017. Actualisation 2017, parue en février 2019.

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Liste des tableaux

Table I.

Tableau I. Analyse constitutionnelle en panel multigènes pour les cancers du sein et de l’ovaire. Recommandations de surveillance et de prise en charge selon le gène pour lequel une mutation causale a été identifiée : (A) selon le groupe Génétique et Cancer d’UNICANCER ; (B) selon le NCCN américain. Les données actuelles sont destinées à évoluer : en effet, les groupes d’experts internationaux sont conduits à donner des préconisations différentes, selon le principe de précaution, s’agissant d’une part des modalités d’imagerie mammaire et d’autre part de l’indication à une chirurgie de réduction du risque de cancer du sein et/ou de l’ovaire.

Table II.

Tableau II. Facteurs de risque avérés pour le cancer du sein et leur importance relative (d’après [40]).

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Analyse constitutionnelle en panel multigènes pour les cancers du sein et de l’ovaire. Une étape unique pour explorer la prédisposition au cancer du sein. A. Est ici schématisé le panel de gènes sélectionné par le GGC d’UNICANCER : il s’agit des gènes pour lesquels des recommandations spécifiques de surveillance sont préconisées chez les sujets porteurs d’une mutation significative. Parmi ces gènes, le risque majeur connu concerne en priorité le cancer du sein (gènes entourés d’un cercle rose), le cancer des ovaires (cercle couleur aubergine) et le cancer colo-rectal (cercle vert). B. Sont représentés dans la cartouche, les gènes qui ne sont pas associés à un très haut risque de cancers du sein ou pour lesquels les données actuelles sont insuffisantes pour l’affirmer (chaque livre représente un gène particulier avec une fonction spécifique).

Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Principaux scores de risque pour le cancer du sein. Les différents facteurs de risque individuels et familiaux pris en compte dans chacun des principaux scores sont précisés.

Dans le texte
thumbnail Figure 3.

Mécanisme dual de « létalité synthétique ». Est ici précisé le mécanisme de mort cellulaire (à droite) induit pour une cellule affectée à la fois par une déficience de la recombinaison homologue (HR) - par exemple à travers l’absence de fonctionnalité des gènes BRCA1 ou BRCA2 - et par le blocage de la voie de secours de la réparation de l’ADN par le système BER. BER : base excision repair ; HR : homologous recombination.

Dans le texte

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