Les processus de domestication ont joué un rôle essentiel dans l’histoire de l’humanité en permettant la sédentarisation des sociétés humaines. Après le chien, domestiqué il y a plus de 15 000 ans, les premières espèces domestiquées au néolithique dans le croissant fertile ont permis l’émergence de l’agriculture : le blé et l’orge pour les cultures, la chèvre et le mouton pour l’élevage. On peut considérer la domestication comme la phase finale d’un processus d’intensification des relations entre l’homme et des populations animales ou végétales [1] qui se sont différenciées de celles issues de la même espèce mais demeurées sauvages. Ce processus a modelé profondément la morphologie, la physiologie et
 le comportement
 des animaux captifs par rapport à leurs homologues sauvages, par le biais de sélections que l’homme a opérées pour répondre à ses besoins, qu’ils soient liés à l’alimentation (comme le lait ou la viande), à l’habillement (comme la laine ou le cuir), ou au travail (par exemple la force motrice ou la fabrication d’outils).

Le syndrome de domestication

Dès 1868, Charles Darwin [2] identifiait
 des
 modifications

 qui étaient retrouvées chez
 pratiquement
 tous
 les
 mammifères
 domestiques : la réduction de la taille, le pelage pie, les poils bouclés, les oreilles tombantes, etc. Un tel ensemble de convergences¹ définit le syndrome de domestication qui suggère
 l’existence, chez
 tous
 les
 mammifères, 
d’un
 même groupe
 de 
gènes
 sélectionnés
 parallèlement lors de leurs différentes domestications. Les trajectoires de domestication ont suivi depuis des millénaires différentes étapes d’amélioration zootechnique par la sélection intentionnelle de caractères liés à la productivité, comme la masse musculaire ou la qualité du lait. On pense que, a contrario, les caractères constituant ce syndrome de domestication auraient été sélectionnés involontairement lors des étapes
 précoces de
 la domestication, alors que la docilité ou les taux de développement étaient ciblés. La compréhension fine de ces phénomènes nécessite l’étude des mécanismes génétiques qui en sont responsables et de nouvelles voies de recherche très prometteuses ont été ouvertes dans ce domaine ces dernières années, grâce aux développements des techniques de séquençage à haut-débit de l’ADN et de méthodes d’inférence des processus évolutifs à partir des données génomiques [3] (→). Il est maintenant possible de caractériser les génomes de dizaines, voire de centaines, d’individus d’une même espèce afin d’identifier les régions génomiques différenciant les animaux sauvages des animaux domestiques. On peut ainsi citer, de façon non exhaustive, la découverte de gènes impliqués dans le processus de domestication en lien avec la capacité à digérer l’amidon, chez le chien [4], ou avec la taille et le comportement agressif, chez le cochon [5], ou la morphogenèse et le développement du système nerveux, chez le lapin [6].

(→) Voir la Chronique génomique de B. Jordan m/s n° 12, décembre 2012, page 1139

Chèvres et moutons : un cas d’école pour étudier les convergences

À ce jour, aucune étude n’avait encore exploré la possibilité que des mêmes régions génomiques aient été impliquées dans des processus de domestication indépendants. Pour tester cette hypothèse, notre consortium (constitutif du projet NEXTGEN²) a tiré parti des trajets de domestication parallèles retrouvés chez deux espèces phylogénétiquement très proches : la chèvre (Capra hircus) et le mouton (Ovis aries) [7]. Les ancêtres sauvages de ces petits ruminants de la famille des Caprinae ont divergé il y a environ 6 millions d’années. Ils ont été domestiqués il y a environ 10 500 ans dans la même région du Moyen-Orient (l’Anatolie et les monts Zagros d’Iran). Depuis cette période, chèvres et moutons ont suivi les migrations humaines et ont colonisé toute la planète. Les espèces sauvages, l’aegagre (Capra aegagrus) et le mouflon asiatique (Ovis orientalis), sont, elles, restées dans leur région native. Afin de comparer les bases génomiques de la domestication de ces deux espèces, nous avons réalisé, pour chacune d’elles, plus de 70 analyses de génomes complets individuels. L’échantillonnage est représentatif de populations sauvages iraniennes et de races domestiques issues de différentes régions du monde (incluant la zone de domestication initiale) et de différents modes d’élevage (traditionnel ou industriel). Nous avons ainsi identifié plus de 33 millions de variants génomiques (des SNP³ et de courtes insertions/délétions) chez le mouton et plus de 23 millions chez la chèvre. L’étude de cette variabilité a confirmé, pour les deux espèces, une nette différenciation génétique globale entre individus sauvages et domestiques, traduisant l’absence d’hybridation entre les deux populations dans leur histoire récente, ce qui aurait pu compromettre la validité des analyses ultérieures.

Les gènes impliqués dans le processus de domestication

L’objectif de notre étude était de rechercher les régions génomiques permettant de différencier l’ensemble des groupes domestiques des populations sauvages. Ces zones de forte différenciation dans les génomes sont en effet les signatures de balayages sélectifs⁴ (Figure 1). Nous avons ainsi identifié 90 régions génomiques comme cibles probables de la domestication (46 chez le mouton et 44 chez la chèvre), pour lesquelles les haplotypes⁵ présentaient un fort degré de similarité pour tous les groupes domestiques (Figure 2). Plus de 80 % de ces régions montrent une diversité génétique réduite dans les haplotypes domestiques par rapport aux sauvages, ce qui est compatible avec une sélection stabilisante⁶ chez les domestiques. Pour les autres régions génomiques, la diversité s’est révélée plus importante chez les domestiques, suggérant une sélection diversifiante⁷ dans ce groupe, ou le relâchement d’une pression de sélection qui n’aurait agi que sur les sauvages. On attend en effet que la captivité conduise à la disparition des facteurs sélectifs en lien avec la vie en milieu sauvage (la prédation par exemple), qui contraignaient certains caractères phénotypiques (par exemple une coloration homogène du pelage chez tous les individus en lien avec la nécessité de camouflage). Pour 59 des régions génomiques identifiées, nous disposons d’annotations fonctionnelles qui permettent de déterminer les gènes sous sélection et leur fonction. Il apparaît ainsi que la plupart des gènes affectés sont connus, chez les animaux d’élevage, pour affecter l’expression de phénotypes liés 1) à la réponse immunitaire (11 gènes), 2) à la productivité (le lait, 11 gènes ; la viande, 11 gènes ; le pelage, 4 gènes ; la fertilité, 2 gènes), 3) au développement neural et au système nerveux (5 gènes). La presque totalité des variants génomiques retrouvés dans les régions sélectionnées sont dans des séquences non codantes, que ce soit dans des régions intergéniques (36 %), introniques (50 %), ou en amont ou en aval de gènes (14 %). Seuls 3 variants, sur plus de 1 000 identifiés, sont dans des exons. L’ampleur de ce résultat ne peut s’expliquer entièrement par les lacunes, encore existantes, des annotations fonctionnelles des génomes de référence des espèces étudiées. Elle laisse supposer que des séquences régulatrices de l’expression des gènes seraient une cible privilégiée de la sélection [7].

Figure 1. Balayage sélectif : mécanisme et détection. A..Représentation simplifiée d’un échantillon d’haplotypes représentant la variabilité génétique d’une population sauvage. B. La population est scindée en 2 groupes. Dans le groupe domestique, le variant jaune lié à un caractère d’intérêt est sélectionné, entraînant avec lui la portion de chromosome qui l’entoure. L’haplotype portant cette mutation augmente en fréquence au fil des générations. Dans le groupe sauvage, les fréquences des haplotypes varient aléatoirement (dérive génétique). C. Parallèlement aux variations des fréquences, les recombinaisons chromosomiques se produisant lors des méioses modifient les associations entre variants au sein des haplotypes, d’autant plus que les variants sont physiquement éloignés. D. La région génomique touchée par le balayage sélectif est détectée car elle correspond à une zone où la différenciation entre les groupes sauvage et domestique augmente localement par rapport au reste du génome. Recombinaison : formation d’une nouvelle association d’allèles au sein d’un haplotype par échange d’ADN entre les bras de chromosomes homologues lors de la méiose.

Figure 2. Caractérisation des régions génomiques influencées par la domestication chez la chèvre et le mouton. A. Localisation des signatures de sélection liées à la domestication. Chaque tiret de couleur numéroté représente un chromosome de mouton (moitié supérieure) ou de chèvre (moitié inférieure) ; les points rouge et bleu localisent les régions sélectionnées qui sont reliées lorsqu’elles sont homologues entre les deux espèces. B. Exemple de deux régions homologues présentant un balayage sélectif. La différenciation entre groupes domestique et sauvage le long de la portion de chromosome est estimée en fonction du taux de détection de faux positifs (false discovery rate) exprimé en -Log10 FDR-val-q (la valeur -q est l’équivalent de la valeur p des tests statistiques dans une approche de faux positifs), considéré significatif au seuil de val-q = 10-2, soit un pourcentage de faux positifs de 1 %. Le balayage sélectif inclue une portion du gène KITLG (KIT proto-oncogene receptor tyrosine kinase ligand) dont la position est représentée par une barre grisée. C..Haplotypes de moutons dans la portion sous sélection. Chaque ligne représente un individu (bleu : sauvage, vert : domestique), l’alternance des couleurs représente la variation de la séquence d’ADN par rapport au génome de référence du mouton et les points noirs représentent les données manquantes. Les haplotypes sont ordonnés selon la proximité de leurs séquences.

Des signatures génomiques de domestication trans-spécifiques

Le résultat majeur de cette étude est que près de 45 % des régions liées à la domestication sont homologues entre la chèvre et le mouton ! Les principaux gènes pour lesquels un rôle a été identifié dans les 2 espèces ont des effets pléiotropes, dont les fonctions sont connues chez plusieurs espèces domestiques. Ainsi, KITLG (KIT proto-oncogene receptor tyrosine kinase ligand) est associé au développement neural, à la pigmentation du pelage et à la fertilité [8], HMGI-C (high mobility group AT-hook 2) est lié au nanisme [6], MTMR7 (myotubularin-related protein 7) à la qualité de la graisse, NBEA (neurobeachin) à la neurotransmission et à la qualité de la laine [9]. Ce résultat constitue un premier pas vers la compréhension des mécanismes responsables du processus de domestication. Il montre que des évènements de domestication indépendants ont impliqué des régions génomiques homologues. On peut penser que la nature pléiotrope des gènes sélectionnés a facilité, lors des premières étapes du processus de domestication, la sélection d’un large spectre de caractères en lien avec le comportement, le développement ou la productivité, alors même que certains n’étaient pas ciblés volontairement.

Conclusion et perspectives

Il est probable que les gènes, dont les allèles sélectionnés sont retrouvés dans une importante proportion d’animaux au niveau mondial (Figure 2), aient été sélectionnés avant la dissémination des populations domestiques à la surface du globe, c’est-à-dire lors des phases précoces de la domestication en marge du croissant fertile. Cependant, on ne peut exclure des évènements plus tardifs, éventuellement d’origine géographique différente, qui auraient été fixés secondairement dans les populations actuelles, consécutivement à des remplacements via des vagues de colonisation successives. De tels phénomènes de remplacement sont documentés, notamment chez le cochon [10]. L’analyse de génomes actuels et de génomes anciens reconstitués à partir d’ossements retrouvés dans des sites archéologiques permettra de répondre à ces questions, et plus largement de reconstituer la chronologie des évènements de sélection et les trajectoires évolutives des génomes lors de la domestication. Les travaux à venir devront également permettre de préciser, sur un plus large ensemble d’espèces, les cibles génétiques du syndrome de domestication.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Remerciements

Ce travail a été financé par l’Union européenne (projet NEXTGEN, FP7 n^o244356), l’ANR (FACCE ERA-NET Plus project CLIMGEN, ANR-14-JFAC-0002-01), le LabEx OSUG@2020 (Investissements d’avenir – ANR10LABX56), le Wellcome Trust (WT108749/Z/15/Z) et l’European molecular biology laboratory (EMBL).

Références

© 2018 médecine/sciences – Inserm

Liste des figures

Figure 1. Balayage sélectif : mécanisme et détection. A..Représentation simplifiée d’un échantillon d’haplotypes représentant la variabilité génétique d’une population sauvage. B. La population est scindée en 2 groupes. Dans le groupe domestique, le variant jaune lié à un caractère d’intérêt est sélectionné, entraînant avec lui la portion de chromosome qui l’entoure. L’haplotype portant cette mutation augmente en fréquence au fil des générations. Dans le groupe sauvage, les fréquences des haplotypes varient aléatoirement (dérive génétique). C. Parallèlement aux variations des fréquences, les recombinaisons chromosomiques se produisant lors des méioses modifient les associations entre variants au sein des haplotypes, d’autant plus que les variants sont physiquement éloignés. D. La région génomique touchée par le balayage sélectif est détectée car elle correspond à une zone où la différenciation entre les groupes sauvage et domestique augmente localement par rapport au reste du génome. Recombinaison : formation d’une nouvelle association d’allèles au sein d’un haplotype par échange d’ADN entre les bras de chromosomes homologues lors de la méiose.

Dans le texte

Figure 2. Caractérisation des régions génomiques influencées par la domestication chez la chèvre et le mouton. A. Localisation des signatures de sélection liées à la domestication. Chaque tiret de couleur numéroté représente un chromosome de mouton (moitié supérieure) ou de chèvre (moitié inférieure) ; les points rouge et bleu localisent les régions sélectionnées qui sont reliées lorsqu’elles sont homologues entre les deux espèces. B. Exemple de deux régions homologues présentant un balayage sélectif. La différenciation entre groupes domestique et sauvage le long de la portion de chromosome est estimée en fonction du taux de détection de faux positifs (false discovery rate) exprimé en -Log10 FDR-val-q (la valeur -q est l’équivalent de la valeur p des tests statistiques dans une approche de faux positifs), considéré significatif au seuil de val-q = 10-2, soit un pourcentage de faux positifs de 1 %. Le balayage sélectif inclue une portion du gène KITLG (KIT proto-oncogene receptor tyrosine kinase ligand) dont la position est représentée par une barre grisée. C..Haplotypes de moutons dans la portion sous sélection. Chaque ligne représente un individu (bleu : sauvage, vert : domestique), l’alternance des couleurs représente la variation de la séquence d’ADN par rapport au génome de référence du mouton et les points noirs représentent les données manquantes. Les haplotypes sont ordonnés selon la proximité de leurs séquences.

Dans le texte