Processus d’amélioration d’une virothérapie oncolytique. A. Le développement d’un virus oncolytique débute avec une souche sauvage dont la virulence détermine l’efficacité antitumorale initiale. On prendra pour exemple la souche Wyeth du virus de la vaccine (VV) aux propriétés oncolytiques importantes et dont l’innocuité chez l’homme est documentée en tant que vaccin variolique. B. Des mutations sont ensuite introduites dans le génome viral afin d’atténuer la virulence vis-à-vis des cellules normales, tout en maintenant une virulence significative vis-à-vis des cellules tumorales. Cette sélectivité tumorale est acquise lorsque les mutations rendent le virus dépendant du phénotype malin. Par exemple, en éliminant le gène viral de la thymidine kinase (TK) dans VV, on favorise la réplication du virus dans les cellules produisant de larges quantités de nucléotides (propriété caractéristique des cellules tumorales). C. Pour améliorer l’activité antitumorale, on peut également ajouter par clonage un transgène thérapeutique, tel que le GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). Cette cytokine contribue à stimuler l’activité immunitaire antitumorale. Le VV oncolytique JX-594, actuellement en cours d’évaluation clinique (Tableau I), exprime le GM-CSF à partir du génome de la souche Wyeth délété du gène TK. D. Dans le cas de tumeurs plus agressives et/ou moins permissives au virus, on peut augmenter le niveau d’infection et l’activité oncolytique en utilisant des drogues dites virosensibilisatrices, telles que les inhibiteurs des histones déacétylases (HDAC). A’. Un même parcours peut être initié à partir d’une souche virale sauvage plus virulente, ce qui conduirait au développement d’un virus oncolytique capable d’atteindre des niveaux d’efficacité antitumorales supérieurs. En partant de la souche Western Reserve du virus de la vaccine (VV), et en suivant les étapes décrites précédemment, il a ainsi été possible de développer le virus JX-963.