Accès gratuit
Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 29, Numéro 2, Février 2013
Page(s) 165 - 173
Section M/S Revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2013292014
Publié en ligne 28 février 2013

© 2013 médecine/sciences – Inserm / SRMS

Vignette (Photo © Inserm - Frédéric Joubert).

Historique

Les premières observations d’activité anticancéreuse attribuable à un virus datent du début du xxe siècle. Un document publié en 1904 [1] décrit le cas d’une femme de 42 ans atteinte de leucémie myéloïde, et entrée en rémission après avoir contracté une grippe présumée [2, 3]. Cependant, à cette époque, on ne savait pas encore que le virus de l’influenza était responsable de la grippe. Dans les années 1950 à 1970, plusieurs observations similaires ont été rapportées suite à l’utilisation de virus de type sauvage comme agents anticancéreux. Une publication de 1974 décrit un taux de rémission de près de 90 % (2/3 partielles, 1/3 complètes) dans une cohorte de 90 patients atteints de cancer en phase terminale et traités avec le virus des oreillons [4]. Malgré quelques réponses impressionnantes, d’autres études eurent moins de succès, et ces travaux ont été abandonnés en raison notamment d’effets secondaires non négligeables. Il faudra attendre la fin des années 1990 et l’avènement de l’ingénierie génétique (voir plus loin) pour assister à la résurgence des virus dits oncolytiques [41] (). Parmi les virus oncolytiques les plus étudiés actuellement figurent le virus le l’herpès simplex 1 (VHS-1), le virus de la vaccine (VV), l’adénovirus de sérotype 5, le réovirus de sérotype 3, le virus de la maladie de Newcastle (NDV), le virus de la rougeole (→→) [42] et le virus de la stomatite vésiculeuse (VSV) [43] (→→→).

(→) Voir m/s 2012, vol. 28, n° 4, page 339

(→→) Voir m/s 2012, vol. 28, n° 4, page 388

(→→→) Voir la Synthèse de V. Janelle et al., page 175 de ce numéro

Activité virale oncolytique : association de plusieurs mécanismes

Les études réalisées ces vingt dernières années décrivent l’activité anticancéreuse des virus oncolytiques comme la résultante de plusieurs mécanismes d’action. En plus de la lyse directe des cellules tumorales, l’infection virale peut induire une dévascularisation aiguë de la tumeur, à l’origine de la formation de vastes régions nécrotiques, comme celles que créent les agents antiangiogéniques [5]. En outre, l’infection des tumeurs par les virus oncolytiques stimule la réponse immunitaire antitumorale qui participe, en retour, à l’élimination des cellules tumorales, même non infectées [6]. Cette oncolyse indirecte semble une composante critique de l’efficacité thérapeutique des virus oncolytiques, et plusieurs stratégies sont en développement pour en améliorer l’efficacité (voir plus loin).

Obstacles au succès des virus oncolytiques

L’efficacité anticancéreuse des virus oncolytiques est souvent dépendante de l’étendue de l’infection virale au sein de la tumeur. Cependant, diriger le virus vers la tumeur et ce en quantité suffisante reste un défi majeur pour une virothérapie oncolytique efficace dans un contexte clinique. De plus, exploiter la réponse immunitaire antitumorale induite par les virus oncolytiques tout en limitant la réponse antivirale reste un autre obstacle à franchir. Nous tenterons dans les paragraphes suivants de donner un aperçu des stratégies de recherche génétiques, immunologiques, et chimiques, entreprises afin d’améliorer l’activité oncolytique et la sélectivité tumorale des virus oncolytiques. Pour une mise en contexte et un aperçu de ces approches, nous invitons le lecteur à consulter la Figure 1.

thumbnail Figure 1.

Processus d’amélioration d’une virothérapie oncolytique. A. Le développement d’un virus oncolytique débute avec une souche sauvage dont la virulence détermine l’efficacité antitumorale initiale. On prendra pour exemple la souche Wyeth du virus de la vaccine (VV) aux propriétés oncolytiques importantes et dont l’innocuité chez l’homme est documentée en tant que vaccin variolique. B. Des mutations sont ensuite introduites dans le génome viral afin d’atténuer la virulence vis-à-vis des cellules normales, tout en maintenant une virulence significative vis-à-vis des cellules tumorales. Cette sélectivité tumorale est acquise lorsque les mutations rendent le virus dépendant du phénotype malin. Par exemple, en éliminant le gène viral de la thymidine kinase (TK) dans VV, on favorise la réplication du virus dans les cellules produisant de larges quantités de nucléotides (propriété caractéristique des cellules tumorales). C. Pour améliorer l’activité antitumorale, on peut également ajouter par clonage un transgène thérapeutique, tel que le GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). Cette cytokine contribue à stimuler l’activité immunitaire antitumorale. Le VV oncolytique JX-594, actuellement en cours d’évaluation clinique (Tableau I), exprime le GM-CSF à partir du génome de la souche Wyeth délété du gène TK. D. Dans le cas de tumeurs plus agressives et/ou moins permissives au virus, on peut augmenter le niveau d’infection et l’activité oncolytique en utilisant des drogues dites virosensibilisatrices, telles que les inhibiteurs des histones déacétylases (HDAC). A’. Un même parcours peut être initié à partir d’une souche virale sauvage plus virulente, ce qui conduirait au développement d’un virus oncolytique capable d’atteindre des niveaux d’efficacité antitumorales supérieurs. En partant de la souche Western Reserve du virus de la vaccine (VV), et en suivant les étapes décrites précédemment, il a ainsi été possible de développer le virus JX-963.

Approches génétiques utilisées pour améliorer la spécificité tumorale et l’oncolyse virale (oncolyse directe)

Certains virus humains ou vétérinaires (par exemple, réovirus de sérotype 3, NDV [Newcastle disease virus]) ont un tropisme cellulaire étroit et une habilité inhérente à se répliquer dans les cellules cancéreuses, et ainsi à les lyser préférentiellement. À l’inverse, d’autres virus lytiques se répliquent dans de nombreux types cellulaires, sans réelle distinction entre les phénotypes normaux et malins. Ils disposent d’un arsenal de gènes dont l’expression conditionne l’environnement cellulaire à leur avantage (gènes modulant le cycle de division cellulaire, la survie et/ou la défense antivirale innée de la cellule hôte). Depuis l’avènement de l’ingénierie génétique dans les années 1990, il est possible, en sélectionnant certaines mutations, de conférer à ces virus une pathogénicité réduite et une spécificité accrue envers les tumeurs. Conceptuellement, cette stratégie consiste le plus souvent à éliminer d’un virus un ou plusieurs gènes dont l’activité est compensée par des caractéristiques de l’environnement tumoral.

L’un des premiers exemples a été de supprimer les gènes E1A/B de l’adénovirus. Les protéines virales E1A/B stimulent l’expression de p53 et inhibent l’activité de la protéine rétinoblastome (Rb) afin de moduler le cycle et la survie cellulaires. En conséquence, l’élimination des gènes E1A/B restreint la réplication de l’adénovirus aux cellules qui surexpriment p53 et qui présentent un défaut d’activation de la voie Rb (caractéristiques que l’on retrouve dans de nombreuses tumeurs) [7].

Les cellules tumorales sont souvent plus permissives aux infections virales [8] du fait d’aberrations constitutives dans les voies de signalisation impliquées dans la réponse antivirale et aux interférons (IFN) de type I. En modifiant des virus par des mutations qui les rendent incapables d’inactiver ces voies de signalisation, on peut donc restreindre la réplication virale aux cellules cancéreuses. Les cellules normales dans lesquelles ces voies sont actives et régulées de façon adéquate sont donc épargnées. À titre d’exemple, la délétion de la méthionine 51 de la protéine de matrice du virus de la stomatite vésiculaire (VSV∆M51) génère un virus oncolytique extrêmement sensible aux IFN. Malgré tout, VSV∆M51 reste capable de se répliquer dans les cellules tumorales insensibles à cette cytokine antivirale [9, 43].

Une autre caractéristique des cellules cancéreuses est qu’elles dupliquent rapidement et en continu leur matériel génétique. Pour cela, elles produisent de grandes quantités de nucléotides. En éliminant des gènes viraux chargés de synthétiser les nucléotides pour la réplication virale, on obtient un virus dépendant des niveaux élevés de nucléotides des cellules cancéreuses (VV JX-594 dépourvu du gène de la thymidine kinase [TK] [10, 11]).

Au final, la mutation (substitution, délétion ponctuelle ou totale) de gènes viraux impliqués dans la modulation des fonctions cellulaires mentionnées s’est souvent imposée pour produire des virus (1) hautement sélectifs et adaptés au microenvironnement tumoral, (2) épargnant les tissus sains et (3) toxiques pour les cellules cancéreuses. La liste des virus oncolytiques développés par mutation de gènes viraux continue de s’accroître. Cependant, en réduisant la virulence au profit de la sélectivité tumorale, l’efficacité thérapeutique de ces virus peut être affectée. Les paragraphes suivants décrivent les stratégies mises en œuvre pour augmenter l’efficacité antitumorale des virus oncolytiques de première génération.

Utilisation d’approches génétiques pour augmenter la sélectivité tumorale de souches virales agressives

Différentes approches sont en développement afin d’augmenter l’efficacité de la nouvelle génération de virus oncolytiques. Une approche consiste à sélectionner des virus génétiquement proches des virus oncolytiques déjà disponibles, mais naturellement plus virulents. Ceux-ci sont ensuite atténués génétiquement afin d’épargner les cellules normales de l’organisme. À titre d’exemple, on peut citer le rhabdovirus Maraba. Comme pour son proche cousin VSV, il a été possible de générer une version oncolytique de Maraba, nommée MG-1, par substitution de deux acides aminés en position 242 de la protéine G et en position 123 de la protéine M. La dose maximale tolérable de MG-1 est plus de 100 fois supérieure à celle de la souche sauvage chez la souris. Son administration par voie intraveineuse a permis de guérir différents modèles murins de cancer [12]. De plus, MG-1 présente une activité antitumorale supérieure à la version oncolytique de VSV de première génération, VSV∆M51 [9, 12].

D’une manière similaire, la virulence de plusieurs souches de virus de la vaccine (VV) est supérieure à celle de la souche Wyeth utilisée pour élaborer le virus oncolytique de première génération JX-594. Par exemple, le virus oncolytique JX-963 a été développé à partir de la souche Western Reserve dont les gènes TK et VGF (vaccinia growth factor) ont été supprimés, et où le gène codant pour la cytokine GM-CSF (granulocyte macrophage colony-stimulating factor) a été inséré. Bien que cette souche soit à la base plus agressive que la souche Wyeth, JX-963 garde son innocuité pour les cellules normales et montre une bonne efficacité contre différentes tumeurs primaires ou secondaires de souris immunocompétentes et de lapins [13] (Figure 1).

Utilisation d’approches génétiques pour augmenter le potentiel oncolytique de souches virales atténuées

Lutter contre l’interféron et faciliter la diffusion

L’absence, ou du moins un défaut, de réponse aux IFN de type I est une caractéristique commune aux cellules cancéreuses. Ainsi, plusieurs virus oncolytiques de première génération, et d’autres plus récents, ont été rendus sensibles à la réponse IFN afin d’empêcher leur réplication dans les cellules normales [9, 14]. Cette stratégie augmente la spécificité tumorale du virus, mais peut fortement atténuer son efficacité thérapeutique. En effet, des résultats obtenus sur un large spectre de lignées tumorales montrent que la réponse IFN, bien qu’atténuée, persiste à un degré non négligeable dans certains types de tumeurs [9]. Afin de rétablir l’équilibre entre spécificité tumorale et activité oncolytique, certains virus oncolytiques particulièrement sensibles aux effets antiviraux des IFN ont été modifiés pour exprimer des antagonistes de la réponse IFN, comme la protéine NS1 du virus influenza [15]. Par exemple, l’expression du transgène NS1 dans le virus NDV a permis d’augmenter l’activité lytique de ce dernier et son efficacité thérapeutique dans un modèle de mélanome murin.

Les effets antitumoraux des virus oncolytiques sont limités par la diffusion inefficace des virus à travers la matrice tumorale et par la neutralisation immune au niveau systémique. Pour y remédier, une autre stratégie consiste à développer des virus ayant une capacité accrue à surmonter ces obstacles. Ainsi, un groupe a modifié VV (par mutation de gènes spécifiques comme B5R ou A34R) de manière à augmenter la génération de virions extracellulaires enveloppés (forme EEV) au détriment de leurs homologues liés à la membrane cellulaire (forme CEV). Cette stratégie permet au VV de mieux se propager entre des sites cancéreux éloignés et, surtout, de surmonter la neutralisation par les anticorps, sans toutefois affecter la spécificité tumorale [16].

Vecteurs d’expression de gènes suicide

Dans une autre catégorie, les virus oncolytiques sont utilisés comme vecteur d’expression de gènes dits suicide. Divers gènes proapoptotiques et cytotoxiques ont été incorporés dans les virus oncolytiques pour augmenter leur activité oncolytique. Par exemple, l’expression de TRAIL (tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand) et de l’interleukine 24 par des virus oncolytiques a permis d’améliorer l’efficacité de ces virus contre les cellules cancéreuses [17]. D’autres recherches ont conduit au développement de virus armés d’enzymes qui convertissent localement une prodrogue inactive en une substance toxique pour les cellules environnantes [18]. Dans une approche similaire, le gène du symporteur de sodium/iodure (NIS) a été incorporé à plusieurs types de virus oncolytiques. La présence de NIS à la surface des cellules tumorales infectées conduit à une accumulation cytoplasmique d’iode 131, dont les radiations s’ajoutent au potentiel oncolytique du virus, augmentant l’efficacité thérapeutique [19, 20]. Cette modalité peut aussi être utilisée pour visualiser, par tomographie par émission de positons, les tissus infectés.

Approches destinées à augmenter l’immunité antitumorale viro-induite (oncolyse indirecte)

Comme mentionné précédemment, la virothérapie oncolytique repose non seulement sur la capacité des virus oncolytiques à infecter et lyser spécifiquement les cellules cancéreuses, mais aussi sur leur potentiel à stimuler l’immunité antitumorale (Figure 2). L’immunité antitumorale joue un rôle critique dans l’efficacité de la virothérapie oncolytique. D’une part, elle traque et élimine les cellules cancéreuses épargnées par les virus à travers l’organisme. D’autre part, sa capacité de mémoire à long terme réduit le risque de récidive. Plusieurs stratégies, décrites dans les paragraphes suivants, ont permis d’améliorer l’efficacité thérapeutique des virus oncolytiques en augmentant leur pouvoir immunostimulant (Figure 2) (pour revue, voir [21]).

thumbnail Figure 2.

Immunité antitumorale en absence et en présence de virus oncolytique (VO). L’acquisition du phénotype malin s’illustre en partie par la capacité des cellules tumorales à échapper à l’immunosurveillance. Cette évasion est rendue possible notamment par la création d’un environnement immunosuppresseur. L’immunosuppression est assurée par les cellules tumorales, qui produisent des facteurs immunosuppresseurs, et par des cellules immunitaires immunosuppressives qu’elles recrutent : les cellules T régulatrices (Treg) et les cellules myéloïdes immatures suppressives (MDSC, myeloid-derived suppressor cells). L’infection des cellules tumorales par les virus oncolytiques produit des molécules immunostimulatrices qui vont contribuer à briser la tolérance immunitaire vis-à-vis de la tumeur. De plus, la mort cellulaire consécutive à l’infection peut conduire à la libération, dans le lit tumoral, des antigènes tumoraux et d’autres facteurs immunostimulateurs. La surexpression de ces mêmes molécules à partir des virus oncolytiques a permis d’augmenter l’efficacité thérapeutique. L’environnement ainsi modifié favorise le recrutement, la maturation et l’activation de cellules présentatrices d’antigènes APC (antigen presenting cells) (telles que les macrophages, les cellules dendritiques, etc.), et des cellules effectrices de l’immunité antitumorale (telles que les cellules T cytotoxiques CTL [cytotoxic T lymphocytes] et les cellules NK [natural killer]). Ces effecteurs ciblent aussi bien les cellules infectées que non infectées. Dans le même temps, les populations de cellules immunosuppressives (Treg) peuvent diminuer. RANTES : regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted ; HSP70 : heat shock protein of 70 kDa.

Vecteurs de cytokines stimulant l’immunité tumorale

L’administration de cytokines recombinantes fait partie de l’arsenal utilisé dans l’immunothérapie du cancer. Selon leur nature, les cytokines peuvent stimuler différents acteurs de l’immunité antitumorale : les cellules présentatrices d’antigènes (macrophages, cellules dendritiques, etc.) ou les populations lymphocytaires (cellules T, NK [natural killer], etc.). Pour cette raison, leur expression à partir de transgènes intégrés au génome de virus oncolytiques a été envisagée.

De nombreux groupes ont porté leur attention sur le GM-CSF. Cette cytokine stimule la production des granulocytes et des monocytes, et induit le recrutement et l’activation des cellules dendritiques. Trois virus oncolytiques armés de GM-CSF sont en cours d’évaluation clinique (Tableau I) : (1) le VV modifié JX-594 ; (2) le VHS-1 (herpès simplex du type 1) modifié OncoVEX GM-CSF ; et (3) l’adénovirus recombinant CGTG-102. Le bénéfice thérapeutique de l’expression de GM-CSF a été associé à une augmentation du nombre et de la maturité des monocytes, macrophages et cellules dendritiques dans le sang et les organes lymphoïdes, et à une amplification de la réponse antitumorale T cytotoxique [22, 23].

Tableau I.

Récapitulatif des essais cliniques de phase II et III utilisant des virus oncolytiques pour le traitement du cancer. IT : intratumoral ; IV : intraveineux ; IA : intra-artériel.

Plusieurs cytokines capables de stimuler les populations lymphocytaires de l’immunité antitumorale ont également été testées (pour revues voir [21, 24]). Certaines, comme les IFN-α/β et différentes interleukines (IL-2, 4, 12, etc.), ont contribué positivement à l’efficacité thérapeutique. Notamment, un VSV recombinant exprimant l’IFN-β est en cours d’évaluation clinique de phase I chez des patients atteints de cancer du foie1. L’IL-12 cible les cellules NK et T, et induit leur prolifération et la sécrétion de médiateurs cytotoxiques et de cytokines comme l’IFN-γ. En retour, l’IFN-γ stimule les réponses cellulaires T CD4+ Th1 et la production de médiateurs secondaires dont MIG (monokine induced by interferon-γ) et IP-10 (IFNγ-induced protein 10) aux propriétés anti-angiogéniques. Cette réaction en chaîne confère à l’IL-12 un fort potentiel antitumoral. Des études précliniques, principalement réalisées sur la base du virus VHS-1, ont montré que son association au vecteur oncolytique conduit à une élévation intratumorale d’IFN-γ, de MIG et d’IP-10, à une diminution de la vascularisation tumorale [25, 26], ainsi qu’à une infiltration accrue de macrophages et de lymphocytes T CD4+ et CD8+ au sein la tumeur [27, 28].

De façon intéressante, le gain thérapeutique a pu être amplifié en combinant la surexpression de cytokines à celle de molécules costimulatrices, telles que CD80/B7-1 ou 4-1BBL. La présence de ces protéines dans le microenvironnement tumoral stimule l’activation des lymphocytes T infiltrés [29, 30].

Support de stratégies vaccinales anticancéreuses

En plus des stratégies adjuvantes, des équipes ont exploité les virus oncolytiques comme plateforme vaccinale anticancéreuse [31, 32]. Cette approche consiste à exprimer, depuis le génome du virus oncolytique, un antigène tumoral. Chez l’homme, plusieurs candidats semblent prometteurs en raison de leur immunogénicité, tels que l’antigène NY-ESO-1 associé notamment au mélanome, l’antigène carcino-embryonnaire CEA associé, entre autres, aux cancers de la prostate et des ovaires. D’ailleurs, un virus de la rougeole oncolytique exprimant l’antigène CEA vient d’entrer en phase I clinique2. Dans un modèle tumoral murin, notre équipe a montré qu’un vaccin oncolytique, appliqué dans un contexte de prime-boost hétérologue, amplifiait la réponse T CD8+ spécifique de l’antigène tumoral tout en diminuant la réponse cellulaire antivirale. Ces observations s’accompagnaient d’une extension de la survie médiane et de rémissions complètes [31].

Stratégies pharmacovirales : virus oncolytiques combinés à des composés pharmaceutiques

Outre les stratégies d’ingénierie génétique qui visent à augmenter la spécificité tumorale, la virulence ou le pouvoir immunostimulant des virus oncolytiques, on observe une tendance à l’utilisation des virus oncolytiques en combinaison avec d’autres thérapies. Des traitements associant des virus oncolytiques à la radiothérapie ou combinant plusieurs virus oncolytiques sont en cours d’évaluation préclinique [33, 34]. De nombreux groupes s’orientent aussi vers l’utilisation combinée de virus oncolytiques avec des composés pharmaceutiques. Ces derniers peuvent être répartis en trois catégories principales : (1) les chimiothérapies standard, directement cytotoxiques ; (2) les prodrogues, cytotoxiques après conversion dans la tumeur par des enzymes exprimées à partir des virus oncolytiques ; et (3) les composés chimiques à action provirale. Dans cette dernière catégorie figurent plusieurs composés qui modulent la voie de signalisation des IFN de type I, tels que les inhibiteurs d’histones déacétylases ou la rapamycine [35]. Un autre composé d’intérêt, la cyclophosphamide, présente une action provirale en plus de ses propriétés cytotoxiques directes. En effet, elle peut réduire la réponse immunitaire antivirale, entre autres par l’inhibition de la synthèse d’anticorps neutralisants [36].

Plus récemment, des stratégies de criblage ont révélé de nouveaux candidats capables d’améliorer l’activité des virus oncolytiques. En utilisant cette stratégie, notre groupe a récemment découvert un composé synthétique sensibilisateur nommé VSe1 (viral sensitizer ou viro-sensibilisateur 1). Ce dernier augmente la réplication et la dissémination virales au sein des tumeurs. Alors que sa cible moléculaire reste inconnue, VSe1 semble affecter la réponse antivirale induite par les IFN [37]. D’autres équipes, utilisant le VHS-1, ont criblé des banques de composés pharmaceutiques déjà approuvées en clinique. Ils ont découvert que des inhibiteurs du transporteur nucléosidique ENT1 pouvaient augmenter l’activité oncolytique de ce virus en stimulant l’expression cellulaire de la ribonucléotide réductase, enzyme manquante dans plusieurs souches oncolytiques de VHS [38].

Essais cliniques impliquant des virus oncolytiques

Actuellement, plusieurs essais cliniques évaluent l’efficacité thérapeutique des virus oncolytiques chez des patients atteints de divers néoplasmes. Les candidats viraux en phases II et III d’évaluation clinique sont listés dans le Tableau I. Pour une revue plus exhaustive des essais cliniques terminés ou en cours, incluant ceux en phase I, nous invitons le lecteur à se référer à une revue récente publiée sur le sujet [39]. Entre autres, l’efficacité de l’OncoVEX GM-CSF (Talimogene laherparepvec, Amgen), une version modifiée du VHS 1, est actuellement évaluée dans un essai de phase III chez des patients atteints de mélanome. Le réovirus de sérotype 3 (souche Dearing, Reolysin, Oncolytics biotech) est présentement en fin d’évaluation clinique de phase III pour le traitement des cancers cervico-faciaux. Le VV modifié JX-594 (Jennerex) est, quant à lui, évalué en phase IIB pour le traitement de l’hépatocarcinome3. Dans la majorité des protocoles cliniques, les virus oncolytiques sont injectés directement dans les tumeurs. Cette procédure limite l’utilisation des virus oncolytiques au traitement de tumeurs localisées, de taille limitée et facilement accessibles pour l’injection. Cependant, notre groupe a récemment démontré, dans un essai clinique de phase I, que l’injection de VV par voie intraveineuse induit des réponses antitumorales et permet une réplication spécifique du virus dans les tumeurs [40]. Au final, l’injection systémique des virus oncolytiques étend l’application de la virothérapie oncolytique à tous les types de tumeurs, qu’elles soient localisées ou disséminées (métastases).

Conclusion

L’accès de plusieurs virus oncolytiques aux stades avancés de l’évaluation clinique laisse espérer une approbation imminente du premier virus oncolytique pour le traitement du cancer en Amérique du Nord et en Europe. Même si l’utilisation des virus oncolytiques de première génération se heurte à certains obstacles durant ces évaluations, la nouvelle génération s’apprête à prendre le relais. Développés à partir de souches plus agressives et/ou armés de transgènes, ces nouveaux virus oncolytiques présentent une meilleure activité anticancéreuse. Connexe à ces développements innovants, le mariage de la virothérapie et de la chimiothérapie, qui implique de nouvelles classes de composés, tels que les viro-sensibilisateurs, aboutit à un meilleur contrôle de l’efficacité de ces agents biothérapeutiques. En somme, ces développements laissent entrevoir un avenir prometteur pour cette plate-forme thérapeutique multimodale, d’une flexibilité et d’une spécificité remarquables.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.


1

clinicaltrials.gov: NCT01628640

2

clinicaltrials.gov : NCT00408590

3

voir www.clinicaltrial.gov pour plus d’informations.

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Liste des tableaux

Tableau I.

Récapitulatif des essais cliniques de phase II et III utilisant des virus oncolytiques pour le traitement du cancer. IT : intratumoral ; IV : intraveineux ; IA : intra-artériel.

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Processus d’amélioration d’une virothérapie oncolytique. A. Le développement d’un virus oncolytique débute avec une souche sauvage dont la virulence détermine l’efficacité antitumorale initiale. On prendra pour exemple la souche Wyeth du virus de la vaccine (VV) aux propriétés oncolytiques importantes et dont l’innocuité chez l’homme est documentée en tant que vaccin variolique. B. Des mutations sont ensuite introduites dans le génome viral afin d’atténuer la virulence vis-à-vis des cellules normales, tout en maintenant une virulence significative vis-à-vis des cellules tumorales. Cette sélectivité tumorale est acquise lorsque les mutations rendent le virus dépendant du phénotype malin. Par exemple, en éliminant le gène viral de la thymidine kinase (TK) dans VV, on favorise la réplication du virus dans les cellules produisant de larges quantités de nucléotides (propriété caractéristique des cellules tumorales). C. Pour améliorer l’activité antitumorale, on peut également ajouter par clonage un transgène thérapeutique, tel que le GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). Cette cytokine contribue à stimuler l’activité immunitaire antitumorale. Le VV oncolytique JX-594, actuellement en cours d’évaluation clinique (Tableau I), exprime le GM-CSF à partir du génome de la souche Wyeth délété du gène TK. D. Dans le cas de tumeurs plus agressives et/ou moins permissives au virus, on peut augmenter le niveau d’infection et l’activité oncolytique en utilisant des drogues dites virosensibilisatrices, telles que les inhibiteurs des histones déacétylases (HDAC). A’. Un même parcours peut être initié à partir d’une souche virale sauvage plus virulente, ce qui conduirait au développement d’un virus oncolytique capable d’atteindre des niveaux d’efficacité antitumorales supérieurs. En partant de la souche Western Reserve du virus de la vaccine (VV), et en suivant les étapes décrites précédemment, il a ainsi été possible de développer le virus JX-963.

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thumbnail Figure 2.

Immunité antitumorale en absence et en présence de virus oncolytique (VO). L’acquisition du phénotype malin s’illustre en partie par la capacité des cellules tumorales à échapper à l’immunosurveillance. Cette évasion est rendue possible notamment par la création d’un environnement immunosuppresseur. L’immunosuppression est assurée par les cellules tumorales, qui produisent des facteurs immunosuppresseurs, et par des cellules immunitaires immunosuppressives qu’elles recrutent : les cellules T régulatrices (Treg) et les cellules myéloïdes immatures suppressives (MDSC, myeloid-derived suppressor cells). L’infection des cellules tumorales par les virus oncolytiques produit des molécules immunostimulatrices qui vont contribuer à briser la tolérance immunitaire vis-à-vis de la tumeur. De plus, la mort cellulaire consécutive à l’infection peut conduire à la libération, dans le lit tumoral, des antigènes tumoraux et d’autres facteurs immunostimulateurs. La surexpression de ces mêmes molécules à partir des virus oncolytiques a permis d’augmenter l’efficacité thérapeutique. L’environnement ainsi modifié favorise le recrutement, la maturation et l’activation de cellules présentatrices d’antigènes APC (antigen presenting cells) (telles que les macrophages, les cellules dendritiques, etc.), et des cellules effectrices de l’immunité antitumorale (telles que les cellules T cytotoxiques CTL [cytotoxic T lymphocytes] et les cellules NK [natural killer]). Ces effecteurs ciblent aussi bien les cellules infectées que non infectées. Dans le même temps, les populations de cellules immunosuppressives (Treg) peuvent diminuer. RANTES : regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted ; HSP70 : heat shock protein of 70 kDa.

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