Représentation schématique du rôle central de la GSK-3β dans les voies neurodégénératives aboutissant à la mort neuronale. Diverses neurotoxines, dont le peptide amyloïde Aβ impliqué dans la maladie d’Alzheimer, le MPTP et la 6-hydroxydopamine (6-OHDA) dont les effets miment la maladie de Parkinson, activent, directement ou indirectement, l’activité de la GSK-3β en augmentant la phosphorylation du résidu tyrosine 216 (pTyr216) et en inhibant la phosphorylation du résidu sérine 9 (pSer9). L’activation de la GSK-3 β par le peptide amyloïde a pour conséquence l’hyperphosphorylation de la protéine Tau à l’origine des dégénérescences neurofibrillaires dans la maladie d’Alzheimer ainsi que l’augmentation de la production du peptide amyloïde lui-même, ce qui aboutit à la formation de plaques séniles. Les deux lésions histopathologiques caractéristiques de la maladie d’Alzheimer sont les agrégats de protéine Tau hyperphosphorylée et les plaques séniles. L’activation de la GSK-3β dépendante de l’α-synucléine par le MPTP et la 6-OHDA entraîne l’hyperphosphorylation de la protéine Tau et son agrégation (détectée dans le cerveau de nombreux patients parkinsoniens), la phosphorylation et l’agrégation de l’α-synucléine au sein des corps de Lewy et la baisse de l’activité mitochondriale dans les neurones touchés. Tous ces phénomènes aboutissent à la mort neuronale dans des modèles cellulaires et animaux de la maladie de Parkinson.