Pseudo-hypoparathyroïdie et ses variants

Un succès de la médecine translationnelle

Pseudohypoparathyroidism and variants: A translational medicine success story

¹ Université Caen-Normandie, UFR santé, 2 rue des Rochambelles, 14032 Caen Cedex 5, France
² Service de génétique, Centre de référence normand des maladies rares du métabolisme du calcium et du phosphore, CHU de Caen - hôpital Clémenceau, avenue Georges Clémenceau, 14033 Caen, France

^* marie-laure.kottler@unicaen.fr

Résumé

Les pseudohypoparathyroïdies (PHP) sont des maladies rares, caractérisées par une résistance à l’action rénale de la parathormone. Le défaut génétique est localisé au locus GNAS, qui code la sous-unité alpha stimulatrice des protéines G (Gα_s). Ce locus est le siège de régulations complexes, épissage alternatif et empreinte parentale éteigant de façon tissu-spécifique l’expression de l’allèle paternel. Des mutations hétérozygotes perte de fonction, des épimutations responsables d’une perte d’expression sont associées à un large spectre pathologique : PHP1A, PHP1B, ossification hétérotopique, ostéodystophie, obésité, retard de croissance in utero, etc., dont les mécanismes restent encore incomplètement connus.

Abstract

Pseudohypoparathyroidism (PHP) is an uncommon disorder which is characterized by end-organ PTH resistance. The genetic defect is located at the GNAS locus that encodes the alpha-subunit of the stimulatory G protein (Gα_s) and several splice variants thereof. This complex locus undergoes parental specific methylation changes that result in tissue-specific silencing of the paternal allele. Heterozygous inactivating mutations that disrupt Gα_s function or epigenetics changes that impair Gα_s expression contribute to a wide clinical spectrum of the disease: PHP1A, PHP1B, osseous heteroplasia, osteodystrophy, obesity, intrauterine growth retardation… whose mechanisms at the molecular level remain unresolved.