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Accueil Tous les numéros Volume 41 / Numéro 11 (Novembre 2025) Med Sci (Paris), 41 11 (2025) 853-855 Full HTML
Open Access
Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 41, Numéro 11, Novembre 2025
Page(s) 853 - 855
Section Nouvelles
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2025217
Publié en ligne 12 décembre 2025

Les paraplégies spastiques héréditaires constituent un groupe de maladies neurodégénératives rares. Elles sont caractérisées principalement par une tension involontaire des membres inférieurs (spasticité) rendant les mouvements difficiles ou saccadés, conséquence d’une dégénérescence des faisceaux de fibres nerveuses qui transmettent les commandes motrices volontaires du cortex cérébral vers la moelle épinière. La forme SPG11, due à des mutations bialléliques du gène SPG11 [1], est l’une des formes autosomiques récessives les plus fréquentes [2, 3]. Outre les troubles moteurs, les patients présentent souvent un déficit cognitif, une neuropathie périphérique, une rétinopathie, et une atrophie du corps calleux.

Le gène SPG11 code la protéine spatacsine, une protéine de grande taille, très conservée au cours de l’évolution des espèces, colocalisée avec le réticulum endoplasmique et avec les vésicules impliquées dans le recyclage des protéines et dans l’autophagie, ainsi qu’avec les microtubules [1, 4]. Bien que son rôle ne soit que partiellement connu, la spatacsine est impliquée dans plusieurs processus cellulaires (Figure 1). Elle intervient dans la régénération des lysosomes à partir des autolysosomes (autophagic lysosome reformation, ALR), qui implique aussi le complexe adaptateur AP5 et la spastizine, une protéine codée par le gène SPG15, dont les mutations sont responsables d’une autre forme de paraplégie spastique héréditaire [5]. Elle joue également un rôle dans la dynamique mitochondriale : l’absence de la spatacsine augmente la fragmentation des mitochondries et réduit leur potentiel membranaire et la production d’ATP, ce qui affecte le transport mitochondrial le long des axones et contribue à la dégénérescence neuronale [6]. L’inhibition de la fission mitochondriale, par une méthode pharmacologique, comme l’apport de Mdivi-1 (mitochondrial division inhibitor 1), un inhibiteur de la GTPase DRP1 (dynamin-related protein 1) impliquée dans la fission mitochondriale [6], ou par une méthode génétique, telle que l’ajout du peptide 110 qui bloque l’interaction des protéines DRP1 et FIS1 (mitochondrial fission protein 1) en ciblant une séquence d’acides aminés nécessaire à cette interaction [7], a permis de restaurer la structure et le fonctionnement des mitochondries, ce qui indique une piste thérapeutique potentielle.

Vignette : Figure 1. Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 1.

Processus cellulaires affectés par l’absence de la spatacsine dans la paraplégie spastique héréditaire de type SPG11 et pistes thérapeutiques associées. L’absence de la spatacsine affecte la dynamique des mitochondries, le fonctionnement des lysosomes, ainsi que le développement et la fonctionnalité des neurites. Elle entraîne également une neuroinflammation et perturbe la prolifération cellulaire durant le développement neuronal. Plusieurs pistes thérapeutiques, pharmacologiques ou génétiques, ont été explorées pour rétablir les processus cellulaires affectés. Elles sont indiquées dans les cercles grisés. ALR : autophagic lysosome reformation; NPC : neural progenitor cells.

La spatacsine a été impliquée dans le développement des axones des motoneurones spinaux chez le poisson-zèbre [8]. Plus récemment, la perte totale de la spatacsine a pu être modélisée chez la souris. Le modèle murin Spg11-/- reproduit les principaux aspects de la maladie humaine : déficits moteur et cognitif précoces qui progressent avec le vieillissement de la souris, et atteintes neurodégénératives de nombreuses structures cérébrales en accord avec celles de la maladie humaine [9]. L’analyse de ce modèle murin et des cerveaux de patients a montré un amoncellement d’autophagosomes et une augmentation de la taille des lysosomes, qui accumulent des lipides comme le cholestérol et des gangliosides, sensibilisant ainsi les neurones aux processus de mort cellulaire [10]. Un blocage de la production de gangliosides par une méthode pharmacologique utilisant le miglustat, un inhibiteur de la glucosyl-céramide synthétase1, ou par la méthode d’interférence ARN, dans un modèle de la maladie chez le poisson-zèbre, a diminué l’accumulation de lipides dans les lysosomes, et surtout, a restauré la motricité des poissons, ce qui indique ici encore une piste thérapeutique d’intérêt [10]. Cependant, le miglustat est très peu efficace chez la souris ou chez l’Homme car il franchit mal la barrière hémato-encéphalique. De plus, dans un modèle de la maladie chez la mouche drosophile, il s’est avéré décevant pour améliorer la motricité [11]. En revanche, dans une nouvelle série d’expériences réalisées chez la souris mutante Spg11-/-, la diminution de l’expression de ST3GAL5 (β-galactoside α-2,3-sialyltransférase 5), une enzyme clé du métabolisme des glycolipides, ou l’administration d’un inhibiteur de la glucosyl-céramide synthétase qui franchit la barrière hématoencéphalique (venglustat), s’est révélée efficace sur l’accumulation de lipides dans les lysosomes, ainsi que sur l’apparition des symptômes moteurs et cognitifs, qu’elle a permis de retarder [12]. Cette stratégie de « réduction de substrat » offre une perspective prometteuse pour freiner le processus évolutif de la maladie.

D’autres possibilités thérapeutiques sont à l’étude. En effet, une analyse transcriptomique effectuée dans le modèle murin de la maladie a mis en évidence l’expression anormale de gènes impliqués dans le métabolisme de l’ARN, la prolifération cellulaire et le développement neuronal, notamment dans l’hippocampe, le cortex cérébral et le cervelet, ainsi que des altérations importantes des voies de signalisation liées à l’inflammation [13]. Cela est en accord avec les résultats d’autres travaux de recherche indiquant que la neuroinflammation, notamment induite par l’activation du système immunitaire adaptatif, amplifie les déficits comportementaux et neurologiques de la maladie. L’utilisation d’immunomodulateurs, tels que le fingolimod et le tériflunomide, a d’ailleurs permis de réduire les anomalies comportementales et motrices des souris Spg11-/- en atténuant la réponse inflammatoire du système nerveux central [14, 15]. Enfin, cibler l’autophagie en utilisant la naringénine, un composé organique de la famille des flavonones activant l’autophagie et la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR, ou la molécule SMER28 (small molecule enhancer of rapamycin 28), connue pour accroître le flux autophagique, s’est révélé efficace à l’échelle cellulaire (moins d’autophagosomes) et sur la locomotion de drosophiles mutantes privées de spatacsine [11]. Le tideglusib, inhibiteur de la sérine/thréonine protéine kinase GSK-3 (glycogen-synthase kinase 3), a également montré son efficacité sur la régénération des lysosomes à partir des autolysosomes et sur l’autophagie, ainsi que sur la prolifération neuronale altérée dans la maladie, sans toutefois montrer d’effet bénéfique sur la motricité à long terme in vivo [11, 16].

Les travaux de recherche sur la forme SPG11 de paraplégie spastique héréditaire ont donc permis de mettre en évidence une série de dysfonctionnements cellulaires affectant l’autophagie et les lysosomes, la dynamique mitochondriale, le métabolisme de l’ARN, la prolifération cellulaire et le développement neuronal. Ces altérations conduisent à une neuroinflammation et à des perturbations du métabolisme lipidique, exacerbant la neurodégénérescence (Figure 1). Les approches précliniques, qu’il s’agisse de la modulation de l’inflammation ou de la dynamique mitochondriale, ou de l’intervention sur le métabolisme des gangliosides ou sur l’autophagie, ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les personnes atteintes de la forme SPG11 de paraplégie spastique héréditaire.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

  1. Stevanin G, Santorelli FM, Azzedine H, et al. Mutations in SPG11, encoding spatacsin, are a major cause of spastic paraplegia with thin corpus callosum. Nat Genet 2007; 39 : 366-72. [Google Scholar]
  2. Stevanin G, Azzedine H, Denora P, et al. Mutations in SPG11 are frequent in autosomal recessive spastic paraplegia with thin corpus callosum, cognitive decline and lower motor neuron degeneration. Brain 2008 ; 131 : 772-84. [Google Scholar]
  3. Méreaux JL, Banneau G, Papin M, et al. Clinical and genetic spectra of 1550 index patients with hereditary spastic paraplegia. Brain 2022 ; 145 : 1029-37. [Google Scholar]
  4. Murmu RP, Martin E, Rastetter A, et al. Cellular distribution and subcellular localization of spatacsin and spastizin, two proteins involved in hereditary spastic paraplegia. Mol Cell Neurosci 2011 ; 47 : 191-202. [Google Scholar]
  5. Hirst J, Edgar JR, Esteves T, et al. Loss of AP-5 results in accumulation of aberrant endolysosomes: defining a new type of lysosomal storage disease. Hum Mol Genet 2015 ; 24 : 4984-96. [Google Scholar]
  6. Denton K, Mou Y, Xu C-C, et al. Impaired mitochondrial dynamics underlie axonal defects in hereditary spastic paraplegias. Hum Mol Genet 2018 ; 27 : 2517-30. [Google Scholar]
  7. Chen Z, Chai E, Mou Y, et al. Inhibiting mitochondrial fission rescues degeneration in hereditary spastic paraplegia neurons. Brain 2022 ; 145 : 4016-31. [Google Scholar]
  8. Martin E, Yanicostas C, Rastetter A, et al. Spatacsin and spastizin act in the same pathway required for proper spinal motor neuron axon outgrowth in zebrafish. Neurobioly Dis 2012 ; 48 : 299-308. [Google Scholar]
  9. Branchu J, Boutry M, Sourd L, et al. Loss of spatacsin function alters lysosomal lipid clearance leading to upper and lower motor neuron degeneration. Neurobiol Dis 2017 ; 102 : 21-37. [Google Scholar]
  10. Boutry M, Branchu J, Lustremant C, et al. Inhibition of lysosome membrane recycling causes accumulation of gangliosides that contribute to neurodegeneration. Cell Reports 2018 ; 23 : 3813-26. [Google Scholar]
  11. Vantaggiato C, Guarato G, Brivio F, et al. Naringenin and SMER28 target lysosomal reformation and rescue SPG11 and SPG15 hereditary spastic paraplegia phenotypes. Pharmacol Res 2025 ; 218 : 107836. [Google Scholar]
  12. Fortier M, Cauhapé M, Buono S, et al. Decreasing ganglioside synthesis delays motor and cognitive symptom onset in Spg11 knockout mice. Neurobiol Dis 2024 ; 199 : 106564. [Google Scholar]
  13. Toupenet Marchesi L, Stockholm D, Esteves T, et al. Transcriptomic analysis reinforces the implication of spatacsin in neuroinflammation and neurodevelopment. Sci Rep 2025 ; 15 : 2370. [Google Scholar]
  14. Hörner M, Groh J, Klein D, et al. CNS-associated T-lymphocytes in a mouse model of hereditary spastic paraplegia type 11 (SPG11) are therapeutic targets for established immunomodulators. Exp Neurol 2022 ; 355 : 114119. [Google Scholar]
  15. Hörner M, Popp S, Branchu J, et al. Clinically approved immunomodulators ameliorate behavioral changes in a mouse model of hereditary spastic paraplegia type 11. Front Neurosci 2024 ; 18 : 1299554. [Google Scholar]
  16. Pozner T, Schray A, Regensburger M, et al. Tideglusib rescues neurite pathology of SPG11 iPSC-derived cortical neurons. Front Neurosci 2018 ; 12 : 914. [Google Scholar]
1

Enzyme responsable de la première étape de la synthèse de la plupart des glucolipides.


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Liste des figures

Vignette : Figure 1. Reportez-vous à la légende suivante et au texte qui l'entoure. Figure 1.

Processus cellulaires affectés par l’absence de la spatacsine dans la paraplégie spastique héréditaire de type SPG11 et pistes thérapeutiques associées. L’absence de la spatacsine affecte la dynamique des mitochondries, le fonctionnement des lysosomes, ainsi que le développement et la fonctionnalité des neurites. Elle entraîne également une neuroinflammation et perturbe la prolifération cellulaire durant le développement neuronal. Plusieurs pistes thérapeutiques, pharmacologiques ou génétiques, ont été explorées pour rétablir les processus cellulaires affectés. Elles sont indiquées dans les cercles grisés. ALR : autophagic lysosome reformation; NPC : neural progenitor cells.
Dans le texte

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