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Tableau I.
Protéines impliquées dans l’homéostasie du fer de la rétine. La localisation des protéines est obtenue à partir d’immunomarquages sur des coupes de rétines de souris/rats. Les modèles murins présentés se limitent à ceux qui ont des modifications rétiniennes de l’homéostasie du fer et des anomalies rétiniennes le cas échéant. Les maladies humaines correspondantes ont été obtenues par une recherche sur le site UniProt (https://www.uniprot.org). CCG : couche des cellules ganglionnaires ; CEC : cellule endothéliale choroïdienne ; CER : cellule endothéliale rétinienne ; CGM : cellule gliale de Müller ; CNI : couche nucléaire interne ; CPE : couche pléxiforme externe ; CPI : couche pléxiforme interne ; EPR : épithélium pigmentaire de la rétine ; PR : photorécepteur ; SI : segments internes ; SE : segments externes.
| Protéine | Expression | Fonctions | Modèles murins | Maladies humaines | |
|---|---|---|---|---|---|
| Entré/Sortie du fer | Transferrine (TF) | EPR, PR, CGM | Protéine circulante chélateur du fer ferrique (Fe3+) extracellulaire | Hpx -/- : réduction de l’électrorétinogramme. Diminution de TF, CP, TFR1 [43] | Atransferrinémie congénitale héréditaire |
| Récepteur 1 de la transferrine (TFR1) | EPR, SI, CCG, vaisseaux | Récepteur membranaire de la TF. | ND | ND | |
| α-synucléine (SNCA) | EPR, PR, cellules bipolaires, cellules amacrines, CCG | Modulation du recyclage du complexe TF-TFR1 | a-syn -/- : diminution FT, TFR1 [44] | Maladie de Parkinson ; maladie à corps de Lewy | |
| Lipocaline 2 (LCN2) ou NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin) | EPR, CGM, rétine | Protéine extracellulaire qui lie le fer par l’intermédiaire d’un sidérophore bactérien ou de mammifère (2,5-dihydroxybenzoic acid). Récepteur 24p3R | Lcn2-/- : expressions de LFT, TF et TFR1 inchangée (données personnelles) | ND | |
| Mégaline ou LRP2 (low-density lipoprotein receptor-related protein 2) ou gp300 | EPR | Récepteur membranaire multiligands (dont lipocaline 2, lactoferrine, transferrine), co-récepteur de la cubuline | Lrp2F/F (FoxG1Cre+) : myopie, hypertrophie de l’EPR (macromélanosome) et dégénérescence de la rétine [45]. Augmentation de FT et diminution de TFR1 | Syndrome de Donnai-Barrow : myopie forte, décollement de rétine | |
| Ferroportine (FPN) ou SLC40A1 | EPR, SI, CPE, CPI, CGM, CER | Protéine transmembranaire qui exporte le fer2+ hors de la cellule en coopération avec CP ou HEPH | Fpn C326S : souris résistante à l’HEPC. Augmentation de FT, dépôts de fer dans l’EPR et la choroïde [46] | Hémochromatose de type 4 | |
| Céruloplasmine (CP) | EPR, CGM | Ferroxidase extracellulaire ou membranaire oxydant le Fe2+ en Fe3+. | Cp -/- Heph sla/sla : néovaisseaux, dépôts sous EPR, morts de l’EPR et des PR. | Acéruloplasminémie : dépôts de fer dans drusen et EPR. Phénotype de DMLA [48] | |
| Hephaestine (HEPH) | EPR, PR, CGM | Ferroxidase extracellulaire. 50% d’homologie avec CP | Accumulation de fer dans les PR et l’EPR. Augmentation de FT, et diminution de TFR1. Cp -/- Heph F/F(Bestrophin1Cre+) : pas de dépôts de fer, pas d’atteinte rétinienne [47] | ND | |
| DMT1 (Divalent Metal Transporter 1) ou SLC11A2 | CEC, SI, cellules horizontales, cellules bipolaires [49] | Symport de Fe2 et d’un proton pour la sortie du fer de l’endosome et du lysosome vers le cytosol. | ND | Anémie microcytaire hypochrome | |
| APP (Amyloid-beta precursor protein) | EPR, SI et SE, CGM, CCG | Ferroxidase membranaire | App -/- : altération du développement synaptique des neurones intermédiaires [50] | Associé à la maladie d’Alzheimer, à l’angiopathie cérébrale amyloïde | |
| Entrée/Sortie du fer | ZIP14 (Zinc transporter 14) SLC39A14 | CEC, EPR, PR, CGM, CCG CER [51] | Transporteurs transmembranaires du Fe2+ assurant l’entrée du fer non lié à la TF dans le cytosol | ND | Hypermanganèsemie ; Hyperostose crânienne interne. |
| ZIP8 (Zinc transporter 8) SLC39A8 | Désordre congénital de glycosylation de type 2N | ||||
| Stockage | Ferritine (FT) | EPR, SI, cellules bipolaires | Composée de chaînes lourdes (HFT) et légères (LFT) formant un complexe liant 4 500 Fe3+. Circulante, cytosolique, nucléaire ou mitochondriale | Hft +/- : Sensibilité accrue au stress [52] | HFT : hémochromatose de type 5 LFT : syndrome d’hyperferritinémie-cataracte; Neuroferritinopathie (NBIA3) ; déficit en LFT. |
| Régulation des protéines du fer | Récepteur de la Transferrine 2 (TFR2) | EPR, SI, CPE, CPI | Récepteur membranaire de la TF qui régule l’expression de l’HEPC en cas de saturation de la TF en fer (voie TFR2/HFE). | ND | Hémochromatose de type 3 |
| Hémochromatose protéine (HFE) | EPR | Protéine membranaire qui se lie, avec β2M à TFR1 ou TFR2 en fonction de la saturation de la TF | Hfe -/- : Hypertrophie/Hyperplasie de l’EPR, dégénérescence des PR. Augmentation de la FT [53] | Hémochromatose de type 1 : changement de l’EPR, drusen, altération de la vision [49] | |
| β-2-Microglobuline (β2M) | EPR, SE, SI, CPE, CNI, CPI [54] | Protéine membranaire qui participe à l’interaction HFE-TFR1/2 | ND | Immunodéficience 43 ; Amyloïdose 8. | |
| BMP6 (bone morphogenetic protein 6) | EPR, SI, CPE, CPI, CCG | Régulation de l’expression de l’HEPC | Bmp6 -/- : accumulation de fer dans l’EPR et la rétine. Hypertrophie de l’EPR, dégénérescence des PR. Diminution de TFR1, et augmentation de LFT [55] | ND | |
| Hémojuvéline (HJV) | EPR, PR, CGM, CCG | Régulation de l’expression de l’HEPC | Hjv -/- : néovascularisation rétinienne, gliose, rupture de la barrière hémato-rétinienne interne, dégénérescence des PR. Augmentation de la LFT [56] | Hémochromatose de type 2A | |
| TMPRSS6 (serine protease matriptase-2) | EPR, CGM, CCG | Protéine membranaire enzymatique qui clive HJV | Tmprss6msk/msk : pas d’atteinte rétinienne [57] ; augmentation HEPC, HJV et TFR1. | Anémie ferriprive réfractaire | |
| Régulation des protéines du fer | Hepcidine (HEPC) | EPR, IS, CGM, CPE | Hormone activée par la voie RTF2/HFE, BMP/HJV, TLR4 et IL6/IL1β en cas : de saturation de la TF ou d’inflammation | Hamp -/- : accumulation de fer dans le complexe EPR/choroïde et la rétine. Diminution de TFR1 et augmentation de FPN [9] | Hémochromatose de type 2B et juvénile |
| IRP1 et 2 (iron regulatory protein) | Ubiquitaire | Se fixe aux IRE (Iron responsive element) pour la régulation translationnelle de protéines du fer en fonction du taux de fer intracellulaire | Ireb1 +/- Ireb2 -/- : pas d’atteinte rétinienne ; augmentation de FPN et de LFT [49] | ND | |
| HIF 1 et 2 (Hypoxia Inducible Factor) | EPR, PR rétine interne [58] | Facteur de transcription sensible au taux de fer et d’oxygène. Se lie au site HRE (Hypoxia responsive element) de Vegf, iNOS, HO1, Tf, Tfr1, Fpn, Dmt1 | ND | Erythrocytose familiale (HIF2α) |
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