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Numéro
Med Sci (Paris)
Volume 27, Numéro 8-9, Août–Septembre 2011
Page(s) 702 - 704
Section Nouvelles
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2011278009
Publié en ligne 31 août 2011

Deux études parues en mars 2011 dans la revue Nature ont réussi à démontrer que le canal CATSPER (cation channel sperm-associated protein) était directement activé par la progestérone [1, 2]. Le canal CATSPER est un canal calcique essentiel à la mobilité du spermatozoïde [3]. Sa structure est similaire à celle des canaux potassiques et forme un pore constitué de quatre sous-unités différentes (CATSPER 1-4), chacune comportant six segments transmembranaires [4]. Au moins deux sous-unités accessoires (CATSPER β et γ) sont liées à ce canal et sont nécessaires à son fonctionnement [5, 6]. Ce canal est dépendant du voltage et est fortement activé par une alcalinisation intracellulaire [7]. Il est localisé dans la pièce principale du flagelle du spermatozoïde et est responsable de l’hyperactivation nécessaire à la traversée de la couche protectrice de l’ovocyte appelée zone pellucide (ZP). Des souris déficientes (knock out) pour n’importe quelle sous-unité du canal CATSPER sont totalement stériles, car leurs spermatozoïdes sont incapables de traverser la ZP. Grâce à la technique du patch clamp, les courants ioniques traversant la membrane plasmique du spermatozoïde peuvent être mesurés, et plus particulièrement les courants portés par l’ouverture du canal CATSPER [7]. L’ouverture du canal CATSPER peut également être objectivée par la mesure de la concentration du calcium (Ca2+) interne par l’intermédiaire de sondes fluorescentes spécifiques au Ca2+.

Amplification par la progestérone du courant produit par CATSPER

Les auteurs de ces deux publications ont utilisé le patch clamp et la mesure de [Ca2+] pour mesurer, soit le courant calcique, soit les variations du [Ca2+] intracellulaire dans le spermatozoïde en présence de progestérone. Ils ont ainsi montré que le courant généré par le canal CATSPER est amplifié en réponse à l’exposition à la progestérone. Cet effet est décuplé en présence d’un pH alcalin. Le courant CATSPER initial et le courant activé par la progestérone sont inhibés par le même antagoniste calcique, NNC55-0396 (ou NCC), inhibiteur des canaux calciques voltage-dépendants de type T. Le canal est très sensible à la progestérone car il réagit à des concentrations de progestérone très faibles de l’ordre de 100 pM, le maximum de potentialisation étant atteint pour des concentrations de l’ordre 100 nM. La mesure des variations de Ca2+ a permis de montrer que la réponse à la progestérone est constituée de deux phases : un pic transitoire de Ca2+ suivi par une augmentation lente. La rapidité de la réponse à la progestérone - l’augmentation du Ca2+ intracellulaire est instantanée après l’introduction de la progestérone - est en faveur d’une action directe de cette hormone sur le complexe moléculaire CATSPER. Cette hypothèse est renforcée par le fait que le RU486, un antagoniste du récepteur nucléaire de la progestérone, ne modifie pas la potentialisation du courant par l’hormone. De plus, les auteurs ont modifié la progestérone afin qu’elle ne puisse plus pénétrer dans la cellule et ont montré que la potentialisation du courant CATSPER n’est pas altérée par cette modification, démontrant in fine la localisation membranaire du récepteur à la progestérone dans le spermatozoïde. Finalement, ils ont aussi montré une différence de réponse entre les spermatozoïdes selon qu’ils ont ou non subi l’étape de capacitation1. L’augmentation du Ca2+ est plus faible en amplitude et moins prolongée dans les spermatozoïdes qui n’ont pas subi cette étape. De plus, la capacitation rend les spermatozoïdes sensibles à des concentrations plus faibles de progestérone. Ces résultats montrent que le spermatozoïde devient particulièrement sensible à la progestérone quand il parvient dans les trompes de Fallope, c’est-à-dire à proximité des ovocytes.

Progestérone et chimiotactisme du spermatozoïde

Une étude antérieure avait montré que la progestérone, produite par les cellules folliculaires qui entourent l’ovocyte, induit une entrée de Ca2+ dans le spermatozoïde qui entraîne la modification des battements du flagelle [8] et serait impliquée dans des mécanismes de chimiotactisme [9, 10]. Le chimiotactisme permet à une cellule ou un animal de se guider vers sa cible en suivant un gradient de facteurs chimiques appelés chimioattractants et relâchés par la cible elle-même. À faibles concentrations, de l’ordre de 1 à 100 pM, la progestérone induit un chimiotactisme tandis que pour des concentrations supérieures à 10 μM le chimiotactisme disparaît. Seuls les spermatozoïdes qui ont acquis la capacitation sont sensibles à ce chimioattractant.

Le chimiotactisme du spermatozoïde vers l’ovocyte a été démontré pour la première fois chez l’oursin en 1960. Le chimiotactisme a un sens chez l’oursin, puisque la probabilité de rencontre des gamètes mâles et femelles libérés simultanément dans l’océan est très faible. En revanche, on a longtemps pensé que ce type de mécanisme n’existait pas chez les mammifères chez lesquels la fécondation est interne. Les preuves de la présence d’un chimioattractant dans le liquide folliculaire chez les mammifères seront apportées en 1990, mais l’identité de ce dernier restait inconnue [11]. Les chimioattractants sont produits par les cellules du cumulus qui entourent l’ovocyte ou par l’ovocyte lui-même [12] mais ne se limitent pas à la progestérone décrite ici. De plus, seuls les spermatozoïdes pour lesquels la capacitation a eu lieu sont sensibles aux chimioattractants [13]. Plusieurs voies de signalisation ont été décrites comme participant au chimiotactisme du spermatozoïde chez les mammifères. La présence de récepteurs olfactifs sur le spermatozoïde a été démontrée et leur activation par des molécules odorantes comme le « bourgeonal » est capable de modifier la trajectoire des spermatozoïdes [14]. La voie de signalisation en aval du récepteur active classiquement une protéine G, puis l’adényl-cyclase transmembranaire. Cette dernière induit une augmentation de la concentration d’AMPc intracellulaire responsable de l’augmentation du Ca2+ cytoplasmique, qui à son tour modifie la direction du spermatozoïde. Les spermatozoïdes humains sont en outre thermosensibles et un gradient de température de 0,5 °C peut changer leur direction. Le canal calcique TRPM8 (transient receptor potential M8 [15]) est responsable de ce « thermotactisme » du spermatozoïde [16] et là encore, seuls les spermatozoïdes capacités y sont sensibles. Ce thermotactisme joue probablement un rôle important in vivo puisqu’il existe un gradient de température le long de l’appareil génital femelle qui s’accentue en période d’ovulation [17].

Le canal CATSPER : un récepteur non nucléaire de la progestérone

Depuis ces vingt dernières années, la question de l’identité des chimioattractants responsables du chimiotactisme du spermatozoïde et des voies de signalisation activées par ces molécules est au cœur des débats. La progression du spermatozoïde dans les voies génitales femelles chez les mammifères semble faire intervenir plusieurs étapes impliquant différents chimioattractants ainsi que le thermotactisme. Il est à noter que chez la souris, CATSPER n’est pas potentialisé par la progestérone, ce qui indique l’existence de différentes stratégies de chimiotactisme selon les espèces. Les travaux présentés dans Nature [1, 2] permettent donc une meilleure compréhension du chimiotactisme induit par la progestérone et montrent que cette hormone se fixe directement sur le complexe moléculaire du canal CATSPER au niveau de la membrane plasmique et potentialise le courant calcique lié au canal. Ceci est un exemple remarquable des fonctions non nucléaires de certaines hormones stéroïdiennes ne faisant pas intervenir leurs récepteurs nucléaires habituels.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.


1

La capacitation est accomplie par les spermatozoïdes durant l’ascension du tractus génital (en contact avec les sécrétions de celui-ci). Il s’agit d’un processus de maturation physiologique de la membrane des spermatozoïdes ; c’est une condition préalable à l’étape suivante, la réaction acrosomique.

Références

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  3. Ren D, Navarro B, Perez G, et al. A sperm ion channel required for sperm motility and male fertility. Nature 2001 ; 413 : 603-609. [CrossRef] [PubMed] (Dans le texte)
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