Mécanismes susceptibles de conduire au dysfonctionnement et à la mort des neurones dans la chorée de Huntington. La présence d’une expansion de polyglutamine dans la huntingtine mutée entraîne son accumulation dans le noyau des neurones et la formation d’inclusions intranucléaires. Des protéines chaperons et des constituants du protéasome, d’une part, et des histone acétylases et des co-facteurs de transcription, d’autre part, seraient séquestrés dans ces inclusions ou interagiraient avec la partie amino-terminale de la huntingtine mutée. Cela aurait pour conséquence une accumulation de protéines mal conformées et un dérèglement de la transcription. De plus, la huntingtine mutée affecterait les fonctions mitochondriales. L’ensemble de ces altérations provoquerait un dysfonctionnement des cellules nerveuses. Selon une hypothèse, pour certains types de neurones comme les neurones efférents du striatum, un tel dysfonctionnement, affectant à la fois ces cellules, les neurones pré-synaptiques et les cellules gliales avoisinantes, entraînerait une augmentation des concentrations cytosoliques de calcium et de radicaux libres, notamment au travers de processus excitotoxiques. Ces effets pourraient être à l’origine de la mort neuronale.