Le chromothripsis

Une forme insoupçonnée de complexification extrême des remaniements chromosomiques

Chromothripsis, an unexpected novel form of complexity for chromosomal rearrangements

Laboratoire de génétique chromosomique, hôpital Arnaud de Villeneuve, CHRU de Montpellier, 371, avenue du doyen Gaston Giraud, 34295 Montpellier, France

^* f-pellestor@chu-montpellier.fr

Résumé

La découverte récente, dans différents cancers, d’un nouveau type de remaniements chromosomiques massifs, baptisés chromothripsis (du grec chromo pour chromosome, et thripsis pour briser en éclat), bouleverse les modèles établis de développement progressif des tumeurs. En effet, ce phénomène se caractérise par la pulvérisation d’un (ou de quelques) segment(s) chromosomique(s) et le réassemblage aléatoire des fragments chromosomiques générés, et se produit au cours d’un seul événement cellulaire. Le même phénomène a été identifié en génétique constitutionnelle chez des patients atteints de diverses pathologies du développement, indiquant que le chromothripsis survient aussi au niveau germinal. Les causes du chromothripsis sont variées : radiations, érosion télomérique, apoptose abortive, etc. Deux voies de réparation « express » du génome sont utilisées par la cellule pour restructurer de manière chaotique les régions chromosomiques concernées : les mécanismes de jonction des extrémités non homologues et la réparation par stress réplicatif. L’étude approfondie des séquences d’ADN des zones de chromothripsis permet désormais de mieux cerner la signature moléculaire de ce processus et de mieux appréhender son rôle, jusqu’alors insoupçonné, dans le développement de pathologies congénitales et la progression des cancers.

Abstract

The recent discovery of a new kind of massive chromosomal rearrangement in different cancers, named “chromothripsis” (chromo for chromosome, thripsis for shattering) has questioned the established models for a progressive development of tumors. Indeed, this phenomenon, which is characterized by the shattering of one (or a few) chromosome segments followed by a random reassembly of the fragments generated, occurs during one unique cellular event. The same phenomenon was identified in constitutional genetics in patients with various developmental pathologies, indicating that chromothripsis also occurs at the germ cell level. Diverse situations can cause chromothripsis (radiations, telomere erosion, abortive apoptosis, etc.), and two express “repair routes” are used by the cell to chaotically reorganise the chromosomal regions concerned: non-homologous end-joining and repair by replicative stress. The in-depth analysis of the DNA sequences involved in the regions of chromothripsis leads to a better understanding of the molecular basis of chromothripsis and also helps to better apprehend its unexpected role in the development of constitutional pathologies and the progression of cancers.