La cellule interagit sans cesse avec la matrice extracellulaire par des acteurs présents à sa surface membranaire. Cette communication utilise des signaux tels que facteurs de croissance et hormones, que la cellule intègre sous forme de messages afin d’adapter son fonctionnement ou sa localisation. L’interprétation de ces signaux par la cellule cancéreuse est souvent erronée, aboutissant à des comportements erratiques, comme une division cellulaire incontrôlée, ou une migration à distance de la tumeur primaire pour constituer une métastase. De nouveaux acteurs de la réorganisation des protéines membranaires nécessaires au mouvement des cellules du cancer du sein dans la matrice extracellulaire viennent d’être découverts, et avec eux, une nouvelle facette de la signalisation par un des facteurs de croissance clé pour la tumorigenèse : le facteur de croissance épidermique (epidermal growth factor, EGF) [1, 2].

On a longtemps accordé trop peu d’attention aux glycanes qui constituent un réseau dense, appelé glycocalyx, à la surface des cellules. Ces molécules de sucre individuelles attachées aux protéines et aux lipides de la membrane plasmique forment des glycanes complexes, dont la synthèse, qui débute dans le réticulum endoplasmique et se poursuit dans l’appareil de Golgi, peut encore être complétée à la surface cellulaire, après que les glycoprotéines et glycolipides nouvellement formés y sont parvenus par la voie sécrétoire. En particulier, on savait que les cellules cancéreuses sont capables de modifier la composition de leur glycocalyx pour leurrer le système immunitaire et migrer vers d’autres organes à partir de la tumeur primaire [3-6], mais on ignorait les mécanismes à l’origine de ces changements. Une équipe de chercheurs a découvert que la stimulation de récepteurs situés à la surface de la cellule par des facteurs de croissance de type EGF active l’échangeur sodium-hydrogène NHE1, ce qui libère des protons H⁺ dans l’espace extracellulaire [1, 7]. Cette acidification locale, qui se traduit par une baisse du pH, crée un environnement propice à l’activité enzymatique des sialidases, qui clivent l’acide sialique¹ terminal des glycanes complexes. Ces chercheurs ont montré que ce sont justement ces changements sur les glycanes qui sont nécessaires pour que la protéine galectine-3 puisse s’y lier, et ainsi provoquer une déformation membranaire et l’internalisation, par endocytose, de protéines de surface, plus précisément, de l’intégrine β1, une glycoprotéine transmembranaire dont l’interaction avec la matrice extracellulaire est connue [1, 8, 9] (Figure 1). Après leur internalisation, les intégrines dépouillées de leur acide sialique terminal par les sialidases sont redirigées préférentiellement vers l’appareil de Golgi, qui remplit deux fonctions dans ce contexte. Premièrement, il contient les sialyltransférases qui ajoutent l’acide sialique aux glycoprotéines [5] : les intégrines récupèrent ainsi le sucre terminal qu’elles avaient perdu avant leur endocytose. Deuxièmement, il constitue un centre de triage et de distribution, permettant de rediriger les cargaisons de glycoprotéines vers la surface cellulaire. Ainsi les glycoprotéines subissent une sorte de « réinitialisation sucrée » pour parcourir le même trajet en boucle. Le même trajet, ou presque. Les intégrines sont en effet redistribuées à des sites « stratégiques » du front de migration cellulaire. Ainsi, grâce à ce « tapis-roulant » des intégrines, les cellules cancéreuses peuvent contrôler et coordonner leur progression à travers la matrice extracellulaire en éteignant ou en allumant le « glyco-interrupteur » de leurs glycoprotéines de surface. Les chercheurs ont étayé ce scénario hypothétique en montrant que l’inhibition des sialidases, tout comme le blocage de l’échangeur NHE1, suspend la migration de cellules cancéreuses invasives, malgré la stimulation par EGF [1]. Il s’agit d’une découverte d’autant plus pertinente qu’il existe déjà des inhibiteurs des sialidases approuvés par la Food and drug administration (FDA) américaine, qui sont utilisés contre d’autres maladies que le cancer.

Figure 1. Mécanisme de modification des intégrines par les sialidases, entraînant leur internalisation. L’activation du récepteur du facteur de croissance épidermique (epidermal growth factor receptor, EGFR) par son ligand permet la stimulation de l’échangeur sodium-hydrogène 1 (NHE1). La libération de protons hydrogène qui en résulte active les sialidases de surface, qui clivent l’acide sialique terminal (losange bleu) des protéines de surface (ici, les intégrines), laissant le champ libre à la galectine-3 (rond rouge). Les molécules de galectine-3 se rassemblent en oligomères, ce qui entraîne une invagination de la membrane plasmique en une structure tubulaire et l’endocytose des protéines de surface qu’elle englobe. Les protéines ainsi internalisées seront redirigées vers l’appareil de Golgi, où l’ajout d’un nouvel acide sialique permettra leur redistribution aux endroits stratégiques à la surface cellulaire.

Les chercheurs ont aussi apporté une preuve indirecte que cette modification des glycanes à la surface des cellules ne concerne pas seulement les cellules cancéreuses, mais également des cellules en conditions physiologiques. L’inactivation, chez la souris, du gène codant la galectine-3 entraîne une densification de l’ossature, indiquant un possible rôle de cette protéine dans le remodelage osseux. Les os subissent de constantes modifications par l’action des ostéoblastes, responsables de la formation de la matrice osseuse et de sa minéralisation, et par celle des ostéoclastes, qui résorbent cette matrice. Ces derniers créent un domaine membranaire dynamique appelé « zone de scellement » (en anglais, sealing zone), composé d’intégrines et de CD44, une glycoprotéine connue pour se lier à la galectine-3 [1, 10, 11] (→).

(→) Voir m/s n° 12, 2001, page 1260

Or, l’activité de résorption de l’os par les ostéoclastes dépend de leur capacité à acidifier leur environnement extracellulaire pour atteindre un pH d’environ 4,5. Les chercheurs ont donc testé l’hypothèse selon laquelle cette acidification est à l’origine d’un changement constitutif des glycanes à la surface des ostéoclastes, et ils ont constaté que le blocage de la sialidase avait le même effet que l’inhibition de l’acidification de l’environnement extracellulaire de ces cellules : un défaut de formation de la zone de scellement. Ce constat pourrait expliquer les défauts de remodelage osseux chez les personnes souffrant de sialidose, une maladie dans laquelle les sialidases sont défectueuses. Reste à savoir si le même mécanisme est aussi impliqué dans les symptômes neuro-musculaires de cette maladie (contractions musculaires involontaires, ataxie, convulsions), une hypothèse d’autant plus vraisemblable que l’activité neuronale s’accompagne généralement d’une acidification transitoire de la fente synaptique [2].

L’ensemble de ces résultats vient renforcer l’idée novatrice que le paysage des glycanes à la surface cellulaire n’est pas une peinture figée, mais qu’il est au contraire changeant car il dépend d’un processus dynamique de modification post-traductionnelle des glycoprotéines et des glycolipides membranaires [1]. Si des cellules normales utilisent ce processus par exemple pour le remodelage osseux physiologique, les cellules cancéreuses, quant à elles, l’exploitent pour la progression tumorale. De ce fait, cette étude offre des perspectives innovantes de traitement ciblé du cancer du sein, notamment du cancer « triple négatif² », qui est souvent réfractaire aux thérapies standard et plus susceptible de métastaser.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

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Liste des figures

Figure 1. Mécanisme de modification des intégrines par les sialidases, entraînant leur internalisation. L’activation du récepteur du facteur de croissance épidermique (epidermal growth factor receptor, EGFR) par son ligand permet la stimulation de l’échangeur sodium-hydrogène 1 (NHE1). La libération de protons hydrogène qui en résulte active les sialidases de surface, qui clivent l’acide sialique terminal (losange bleu) des protéines de surface (ici, les intégrines), laissant le champ libre à la galectine-3 (rond rouge). Les molécules de galectine-3 se rassemblent en oligomères, ce qui entraîne une invagination de la membrane plasmique en une structure tubulaire et l’endocytose des protéines de surface qu’elle englobe. Les protéines ainsi internalisées seront redirigées vers l’appareil de Golgi, où l’ajout d’un nouvel acide sialique permettra leur redistribution aux endroits stratégiques à la surface cellulaire.

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