Explorer le comportement de cellules cancéreuses au stade de leur émergence embryonnaire

Approfondir la compréhension des mécanismes sous-jacents aux cancers pédiatriques constitue un défi scientifique et un préalable à l’élaboration de stratégies thérapeutiques innovantes. Ce défi mobilise aujourd’hui des efforts importants, notamment au travers de vastes programmes d’analyses multi-omiques, qui visent à déterminer les caractéristiques moléculaires des cancers de l’enfant dans l’espoir d’identifier des cibles thérapeutiques spécifiques [1]. Cependant, malgré des avancées récentes, une part importante des processus impliqués dans les tumeurs pédiatriques demeure mal comprise. En effet, nombre de ces tumeurs émergent au cours du développement embryonnaire ou fœtal, long-temps avant leur diagnostic médical. Leur apparition et parfois même leur progression s’inscrivent ainsi dans le contexte dynamique singulier du développement prénatal, ce qui influe vraisemblablement sur les caractéristiques tumorales et en complique l’étude. Contrairement aux cancers de l’adulte, les cellules cancéreuses de ces tumeurs possèdent peu de mutations et restent proches de leurs cellules d’origine. Pourtant, elles peuvent s’avérer d’emblée très agressives, ce qui soulève de nombreuses interrogations. Certaines caractéristiques des cellules malignes constituant ces tumeurs pourraient s’enraciner dans les propriétés des cellules d’origine, qui sont immatures, plastiques, et dotées de potentialités de prolifération et de migration. Les cellules devenues cancéreuses pourraient également bénéficier du contexte dynamique des tissus embryonnaires environnants, propice aux migrations et aux proliférations cellulaires nécessaires au développement normal de ces tissus.

Notre équipe de recherche a développé un modèle de xénotransplantation des cellules de neuroblastome humain dans leur territoire d’émergence chez l’embryon aviaire, en profitant de la conservation de nombreux mécanismes développementaux au cours de l’évolution des espèces. Ce modèle permet d’analyser les proximités des cellules tumorales avec leurs cellules d’origine, ainsi que les communications entre les cellules malignes et les tissus sains en formation. Le neuroblastome est un cancer hétérogène, d’origine embryonnaire, affectant le système nerveux sympathico-surrénalien. La moitié des enfants atteints sont âgés de moins d’un an au moment du diagnostic, et dans plus de 50 % des cas, il existe déjà une dissémination des cellules cancéreuses à distance de la tumeur primaire (dans les os, la moelle osseuse, ou le foie, principalement). Le neuroblastome a pour origine la transformation maligne de cellules de la crête neurale, une structure embryonnaire transitoire qui se différencie en bordure de la plaque neurale. La destinée embryologique des cellules de la crête neurale est de migrer pour former de multiples dérivés, parmi lesquels les ganglions du système nerveux sympathique et la glande médullosurrénale, établis au cours du premier trimestre de la vie prénatale [2]. C’est là que se développent la majorité des tumeurs primaires de neuroblastome.

Nous avions précédemment montré que les cellules de neuroblastome humain transplantées dans l’embryon aviaire reproduisent la maladie cancéreuse : formation de la tumeur primaire dans le système nerveux sympathico-surrénalien, puis dissémination à distance de cellules malignes par le réseau nerveux périphérique et l’aorte dorsale, et enfin formation de foyers tumoraux secondaires dans les os et la moelle osseuse [3].

Le transcriptome des cellules cancéreuses présente des similitudes avec celui des cellules normales de leur lignage d’origine

Plus récemment, nous avons étudié la dynamique transcriptomique des cellules malignes au cours de cette séquence, en exploitant la possibilité offerte par notre modèle de coupler la localisation des cellules, indicatrice du stade de la maladie cancéreuse, à leur transcriptome [4] (Figure 1). Dans une série d’embryons aviaires greffés, nous avons extrait ces cellules des différents territoires colonisés au cours de la progression tumorale pour réaliser une étude de leur transcriptome. Nous avons utilisé la technique de séquençage profond de l’ARN en cellule unique pour caractériser l’hétérogénéité des états transcriptomiques des cellules. En comparant les transcriptomes des cellules avant la greffe et des cellules extraites des embryons après la greffe, nous avons observé l’émergence graduelle de deux états transcriptomiques dans le contexte embryonnaire, qui s’ajoutent à un état uniforme caractéristique des cellules en culture pré-greffe. Nous avons étudié leur relation avec les états transcriptomiques des cellules normales au cours de la différenciation du lignage sympathico-surrénalien d’origine. Pour cela, nous nous sommes appuyés sur des atlas de données transcriptomiques de référence établis à partir des glandes médullosurrénales d’embryons et de fœtus humains, et nous avons combiné plusieurs jeux de données publiées afin de créer un atlas plus résolutif de la séquence des transitions d’états. L’analyse, réalisée à l’aide d’outils bio-informatiques, a révélé que les trois états transcriptomiques des cellules malignes constatés dans le contexte embryonnaire aviaire présentent de fortes ressemblances avec une sous-séquence précise de trois états successifs de différenciation du lignage physiologique. Ces états des cellules malignes ne sont pas caractéristiques d’étapes particulières de l’évolution de la maladie cancéreuse. Au contraire, ils coexistent dans la tumeur primaire, dans les cellules en cours de dissémination, et dans les métastases. De plus, les cellules malignes s’avèrent capables d’interconversion d’états transcriptomiques non conforme à la séquence physiologique de différenciation : elles montrent en effet une capacité de transition vers un état plus immature. Ce comportement, qui traduit une plasticité propre aux cellules tumorales, pourrait permettre à ces cellules de combiner les propriétés spécifiques de chaque état, et d’accroître ainsi leur registre fonctionnel et leur capacité d’adaptation à différents microenvironnements. Les résultats de cette analyse du transcriptome sont surprenants au regard de la diversité des profils transcriptomiques des cellules du lignage d’origine. Ils suggèrent que ces trois états transcriptomiques particuliers des cellules cancéreuses suffisent à la manifestation des comportements agressifs de tumorigenèse et de dissémination.

Figure 1. A. Schéma d’une coupe transversale d’embryon montrant du côté gauche, la migration physiologique des cellules de la crête neurale sympathico-surrénalienne, le lignage d’origine du neuroblastome, ainsi que la séquence des transitions d’états transcriptomiques au cours de la différenciation des cellules des ganglions sympathiques et de la glande médullosurrénale, et du côté droit, le modèle de transplantation de cellules humaines de neuroblastome dans l’embryon aviaire, et leur migration orientée pour coloniser les organes sympathico-surrénaliens, former des tumeurs primaires, puis se disséminer à distance de la tumeur primitive. B. Méthodologie : production de données transcriptomiques en cellule unique à partir des cellules de neuroblastome greffées et de paires d’échantillons tumeur surrénalienne / métastase provenant de patients, et leurs analyses comparatives croisées à la lumière de jeux de données publiées sur le lignage physiologique du neuroblastome et issues de cohortes de patients. C. Analyses : les cellules de neuroblastome sont récoltées aux différentes étapes de la progression tumorale, et leur transcriptome est analysé et comparé à celui des cellules du lignage sympathico-surrénalien en cours de différenciation. Trois états proches d’une partie de la séquence physiologique sont présents dans la population de cellules de neuroblastome (représentés par les cercles hachurés en A), et ces cellules adaptent leur transcriptome au contexte environnemental en activant certains gènes (gènes marqueurs).

Les cellules cancéreuses communiquent avec les tissus embryonnaires sains

Nous avons ensuite caractérisé les spécificités d’expression génique des cellules cancéreuses traduisant les communications moléculaires avec les lignages physiologiques au sein des différents territoires embryonnaires au cours de la progression tumorale. Par exemple, les profils transcriptomiques ont révélé la présence d’ARN messagers (ARNm) codant des protéines de surface ou sécrétées pouvant directement contribuer aux interactions entre les cellules cancéreuses et les nerfs périphériques ou l’aorte dorsale de l’embryon, qui sont utilisés comme voies de dissémination de ces cellules vers les os et la moelle osseuse. On trouve, dans les cellules cancéreuses, des transcrits codant des protéines impliquées dans les migrations cellulaires physiologiques au cours du développement embryonnaire, telles que les sémaphorines, les facteurs neurotrophiques, les molécules d’adhérence de la superfamille des immunoglobulines, et leurs différents récepteurs. Au cours du développement, ces signaux agissent de concert et de façon dynamique pour permettre aux cellules d’adopter une forme propice à leur déplacement, pour promouvoir leur motilité et contrôler leurs trajectoires au sein de tissus en transformation [5]. Les cellules de neuroblastome utilisent les mêmes stratégies, en tirant parti des divers environnements traversés au cours de leur dissémination. De la même façon, les voies de signalisation activées dans les cellules cancéreuses au sein des tumeurs primaires et dans la niche métastatique présentent des spécificités qui traduisent une capacité d’adaptation et d’exploitation des ressources locales normalement destinées au développement des tissus sains.

De l’émergence embryonnaire des cellules cancéreuses à la tumeur chez l’enfant

La caractérisation dynamique de l’expression des gènes au cours de l’évolution de la maladie cancéreuse dans le modèle aviaire permet de repérer ceux qui sont particulièrement exprimés lors du processus métastatique, car ils pourraient s’avérer des cibles thérapeutiques d’intérêt. Cependant, la modélisation du neuroblastome dans l’embryon de poulet, si elle ouvre une fenêtre d’exploration sur les étapes initiales de la maladie, ne permet pas de comprendre si les caractéristiques acquises par les cellules cancéreuses persistent et contribuent à sa manifestation. Une manière de progresser est de rechercher la trace de ces évènements précoces dans les tumeurs des patients. En analysant des données transcriptomiques de ces tumeurs, nous avons retrouvé les trois états transcriptomiques déjà constatés dans le modèle de xénotransplantation embryonnaire. En collaboration avec des équipes médicales, nous avons analysé des données transcriptomiques de couples d’échantillons tumeur primaire - métastase osseuse pour plusieurs patients. À partir des profils dynamiques d’expression génique dans l’embryon aviaire, nous avons extrait une signature de gènes activés dans les cellules métastatiques de la moelle osseuse. Nous avons constaté qu’un grand nombre de ces gènes non seulement étaient exprimés par les cellules de neuroblastome de patients, mais aussi présentaient, comme dans le modèle de transplantation dans l’embryon aviaire, une expression différentielle entre la tumeur primaire et la métastase. Pour certains de ces gènes, des rôles pro-tumoraux avaient même déjà été décrits concernant le neuroblastome.

Ces résultats suggèrent que les cellules cancéreuses à l’origine du neuroblastome acquièrent, dans le contexte embryonnaire où elles émergent, des caractéristiques moléculaires persistantes, ou qu’elles réactivent lorsque la maladie est déclarée. S’il n’est pas encore possible d’anticiper le diagnostic des formes métastatiques en détectant la tumeur avant même sa progression, l’étude du modèle de xénotransplantation des cellules tumorales dans l’embryon aviaire couplée à l’analyse directe des tumeurs de certains patients a néanmoins permis d’identifier certaines spécificités cellulaires et moléculaires du neuroblastome ainsi que de nouveaux mécanismes pro-tumoraux, et de progresser dans la compréhension de leur ancrage dans les processus complexes du développement normal.

Remerciements

Ce travail de recherche a été réalisé avec le soutien de l’INCa (PLBIO18-161) et de la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer Programmes labellisés (N° ARCPGA12021020003088_3559). Nous remercions l’ensemble des membres de l’équipe de recherche, passés et présents, pour leur contribution.

Liens d’intérêt

Les auteures déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

© 2026 médecine/sciences – Inserm

Liste des figures

Figure 1. A. Schéma d’une coupe transversale d’embryon montrant du côté gauche, la migration physiologique des cellules de la crête neurale sympathico-surrénalienne, le lignage d’origine du neuroblastome, ainsi que la séquence des transitions d’états transcriptomiques au cours de la différenciation des cellules des ganglions sympathiques et de la glande médullosurrénale, et du côté droit, le modèle de transplantation de cellules humaines de neuroblastome dans l’embryon aviaire, et leur migration orientée pour coloniser les organes sympathico-surrénaliens, former des tumeurs primaires, puis se disséminer à distance de la tumeur primitive. B. Méthodologie : production de données transcriptomiques en cellule unique à partir des cellules de neuroblastome greffées et de paires d’échantillons tumeur surrénalienne / métastase provenant de patients, et leurs analyses comparatives croisées à la lumière de jeux de données publiées sur le lignage physiologique du neuroblastome et issues de cohortes de patients. C. Analyses : les cellules de neuroblastome sont récoltées aux différentes étapes de la progression tumorale, et leur transcriptome est analysé et comparé à celui des cellules du lignage sympathico-surrénalien en cours de différenciation. Trois états proches d’une partie de la séquence physiologique sont présents dans la population de cellules de neuroblastome (représentés par les cercles hachurés en A), et ces cellules adaptent leur transcriptome au contexte environnemental en activant certains gènes (gènes marqueurs).

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