Le cancer est une maladie multifactorielle qui affecte le plus souvent un adulte de plus de 50 ans au terme d’un long processus. Il est admis que l’origine de la maladie est liée à l’altération de l’ADN d’une cellule, qui lui confère un avantage sélectif vis-à-vis de celles qui l’entourent. Cet évènement est nécessaire, mais, le plus souvent, ne suffit pas. Comprendre la transition d’une cellule porteuse d’une mutation oncogénique vers un cancer est encore aujourd’hui un enjeu majeur de la recherche en cancérologie. Cet objectif est pragmatique : il doit permettre d’imaginer et de mettre en place des stratégies d’interception de la maladie avant même qu’elle ne s’exprime cliniquement [1].

Des mutations somatiques apparaissent dans nos cellules dès l’embryogénèse et s’accumulent tout au long de la vie. Certaines de ces mutations affectent des gènes considérés comme des oncogènes. Les travaux de ces dix dernières années ont révélé que nos tissus sains comportent des cellules porteuses de mutations oncogéniques dont le nombre augmente avec l’âge. Certaines de ces mutations sont plus fréquemment identifiées dans un tissu sain que dans les tumeurs qui émergent de ce tissu parce qu’elles donnent un avantage aux cellules normales et participent à l’homéostasie du tissu vieillissant. La transformation maligne due à une mutation oncogène reste somme toute relativement rare et émerge d’une cellule dans laquelle le premier évènement génétique somatique remonte parfois à plusieurs décennies.

La transformation met en jeu des facteurs intrinsèques, comme une prédisposition génétique ou l’accumulation de nouveaux évènements somatiques. Elle nécessite aussi et peut-être surtout des facteurs extrinsèques qui jouent un rôle promoteur en modifiant l’environnement cellulaire.

Le vieillissement est le principal facteur de risque de cancer. Les altérations cellulaires liées à l’âge incluent l’instabilité génétique, le raccourcissement des télomères, les modifications épigénétiques et métaboliques, et la dégradation défectueuse des protéines altérées. Toutes ces altérations contribuent à la sénescence cellulaire, un état qui associe l’arrêt de la division cellulaire à la sécrétion de multiples cytokines inflammatoires. Chez un sujet jeune, le système immunitaire élimine rapidement la majorité des cellules devenues sénescentes. Mais l’efficacité de cette élimination diminue avec l’âge, en particulier du fait d’une réponse immune moins performante. L’inflammation créée par l’accumulation de cellules sénescentes avec l’âge est un promoteur de cancer. Des stratégies de prévention des effets tissulaires du vieillissement sont désormais en phase clinique. Elles devraient contribuer, lorsqu’elles seront efficaces, à réduire l’incidence ou à retarder la survenue des cancers, comme celle d’autres maladies chroniques associées au vieillissement.

Le cancer et son traitement contribuent eux-mêmes au vieillissement tissulaire, notamment en induisant de la sénescence cellulaire. La gestion des effets biologiques du vieillissement s’inscrit donc aussi à l’agenda de la recherche sur la qualité de vie après la guérison d’un cancer et la prévention des cancers secondaires.

Ces dernières décennies ont été marquées, dans la plupart des régions du monde, par une augmentation de l’incidence des cancers précoces de l’adulte, c’est-à-dire ceux que l’on détecte avant l’âge de 50 ans. Si l’amélioration du dépistage de certains cancers a contribué un peu à cette augmentation, d’autres facteurs sont plus fréquemment en cause. On estime traditionnellement que 40 % des cancers sont évitables. La formulation est inadéquate : il est probable que la survenue de 80 % des cancers pourrait être au moins retardée par une meilleure maîtrise des facteurs de risques auxquels notre mode de vie nous expose.

Des signatures mutationnelles caractéristiques de facteurs extrinsèques spécifiques comme l’exposition aux rayons ultra-violets, le tabac ou l’infection par Helicobacter pylori peuvent être détectées dans les cellules tumorales. Mais on trouve aussi le plus souvent ces signatures dans les tissus sains autour de la tumeur. L’accumulation de dommages supplémentaires à l’ADN n’est donc pas seule en cause dans l’émergence d’une tumeur.

Plusieurs agents répertoriés comme carcinogènes avérés par l’Organisation mondiale de la santé induisent expérimentalement des tumeurs sans augmenter la charge mutationnelle dans les cellules transformées. L’accumulation de mutations somatiques, y compris de mutations oncogéniques « fortes » comme KRAS^G12D et TP53^R175H, pourrait donc être essentiellement un effet de l’âge dans un contexte génétique plus ou moins favorable, certains carcinogènes agissant sur le micro-environnement tissulaire pour promouvoir l’émergence d’une tumeur à partir d’une cellule mutée. La notion de carcinogenèse en deux étapes, initiation et promotion, proposée dès le milieu du xxe siècle, est confortée par le séquençage du génome de centaines de tumeurs dans des régions du monde où leur l’incidence est très différente, alors que le profil mutationnel est très similaire, ce qui suggère l’intervention de carcinogènes propres à chaque région et ne laissant aucune empreinte génétique [2].

La plupart des cancers pédiatriques n’échappent pas à ce raisonnement. Entre 5 et 10 % d’entre eux surviennent dans le contexte d’une prédisposition génétique. Les autres se développent dans les cellules en cours de maturation de quelques tissus spécifiques, comme le système hématopoïétique et le système nerveux. Les cellules de ces tissus accumulent un nombre limité d’évènements génétiques somatiques dans un contexte épigénétique qui leur est propre. Le premier évènement peut apparaitre in utero, comme l’a montré l’étude de leucémies aigües lymphoblastiques chez des jumeaux vrais, mais le temps de latence entre naissance et maladie, variable d’un jumeau à l’autre, suggère l’intervention de facteurs promoteurs.

La capacité de certains carcinogènes à promouvoir l’émergence d’une tumeur en modifiant l’environnement d’une cellule mutée invite à mettre au point de nouvelles méthodes d’évaluation des effets cancérogènes de notre environnement. L’amélioration de la prévention et du dépistage précoce des cancers passe aussi par l’intelligence artificielle, dont le développement offre de nouvelles opportunités. Par exemple, l’analyse des données de santé du registre national des habitants du Danemark (6 millions de personnes) a permis de produire un algorithme de prédiction du risque de cancer du pancréas, lequel a été amélioré et validé dans une cohorte de 3 millions de vétérans aux États-Unis [3].

La circulation des données massives désormais générées chez chaque patient atteint de cancer, qu’il s’agisse d’imagerie ou d’analyses biologiques multidimensionnelles, est devenue un objectif et un enjeu en Europe. La Commission européenne, en lançant en 2021 une « Mission Cancer », a placé la libre circulation des données de santé et de recherche au centre de son dispositif pour améliorer la compréhension et la prise en charge de la maladie. La création d’un « Health data space » devrait aider à surmonter les limites imposées par le règlement général sur la protection des données (RGPD). Le lancement simultané de 4 missions sur l’environnement (sol, air, eau, villes) permettra de connecter les données médicales aux données d’exposition pour détecter des combinaisons de facteurs environnementaux ou comportementaux qui augmentent le risque de cancer. La Commission européenne a lancé en parallèle un « Europe’s beating cancer plan » dont l’objectif est d’améliorer la vie de 3 millions d’Européens en 2030 non seulement en traitant plus efficacement la maladie installée, mais aussi, et surtout, en développant les outils de prévention et de diagnostic précoce.

Une nouvelle organisation de la cancérologie pourrait émerger. Au cours des dernières décennies, la diversification sans précédent des approches thérapeutiques a progressivement exclu le médecin généraliste de la prise en charge de la maladie cancéreuse. La politique publique de dépistage des cancers du sein, du côlon, du col utérin, et la vaccination contre les virus pathogènes inducteurs de cancers (virus de l’hépatite B, papillomavirus), sont de remarquables initiatives qui, malheureusement, se heurtent à de nombreuses résistances. La mise en place d’une prévention et d’un dépistage personnalisés, adaptés à l’évaluation du risque individuel de cancer, n’est pour l’instant qu’un sujet d’étude. Le développement d’algorithmes d’aide à la prédiction du risque en fonction du mode de vie pourrait aider les médecins généralistes à jouer un rôle central dans le développement d’une prévention et d’un dépistage personnalisés des cancers.

Une telle réorganisation permettrait de promouvoir le concept d’interception proposé en 2011 par Elisabeth Blackburn, la récipiendaire du prix Nobel de physiologie ou de médecine pour ses travaux sur les télomères des chromosomes. L’interception est rendue possible par le temps nécessaire à la transition d’une lésion précancéreuse ou d’un cancer in situ vers une tumeur symptomatique. L’exérèse de polypes intestinaux ou d’un cancer in situ du col utérin en est une illustration. Ce concept s’étend maintenant à des approches médicamenteuses : l’aspirine chez les personnes atteintes de syndrome de Lynch, les inhibiteurs du récepteur Smoothened [4] (→) chez celles atteintes de syndrome de Gorlin en sont des exemples. Le temps est venu d’étendre la recherche en cancérologie de la résistance thérapeutique des cancers avérés vers davantage de prévention et d‘anticipation pour plus d’efficacité.

(→) Voir m/s n° 10, 2013, page 855

Liens d’intérêt

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

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