Le lien étroit entre inflammation et stress oxydant

L’inflammation est une réponse immunologique en réaction à des agents pathogènes, à une infection ou à des lésions tissulaires. Cependant, une inflammation disproportionnée ou non résolue concourt à la pathogénie de nombreuses maladies humaines, dont les maladies auto-immunes. Le stress oxydant est un phénomène fortement lié à l’inflammation. La production des espèces réactives de l’oxygène (reactive oxygen species, ROS), issue du métabolisme cellulaire, est contrebalancée par divers mécanismes antioxydants permettant de limiter leur abondance dans la cellule. Toutefois, lorsque leur production est excessive, ces mécanismes de protection sont insuffisants pour maintenir l’homéostasie redox, ce qui entraîne un stress oxydant. Les ROS provoquent alors des modifications irréversibles des protéines, des lipides et de l’ADN, entraînant la mort cellulaire et aggravant l’inflammation. Les mitochondries sont la source principale de production des ROS, et jouent vraisemblablement un rôle majeur dans les maladies inflammatoires.

La mitochondrie et le système immunitaire

Les mitochondries assurent les besoins énergétiques des cellules par la production d’ATP. Dans l’inflammation chronique, leur atteinte peut conduire à une pénurie d’énergie, qui contribue au dysfonctionnement des organes. Les mitochondries sont également impliquées dans l’immunité par le biais de plusieurs mécanismes. Les ROS produits par la chaîne respiratoire mitochondriale dans les cellules de l’immunité innée agissent comme des médiateurs de signalisation et des agents antimicrobiens. Les ROS sont impliquées dans la production des cytokines pro-inflammatoires en réponse au lipopolysaccharide bactérien [1]. D’autres études ont montré que les ROS activent l’inflammasome NLRP3 (NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3), ce qui conduit à la production des cytokines pro-inflammatoires, telles que l’interleukine-1β et l’interleukine-18, ainsi qu’au recrutement de cellules immunitaires qui, à leur tour, produisent des ROS, ce qui établit une boucle d’amplification [2]. Les résultats d’autres études suggèrent que les ROS modulent différents aspects de l’immunité adaptative, y compris la signalisation impliquant les récepteurs des lymphocytes T et B [3]. La parenté évolutive entre les bactéries et les mitochondries, qui seraient des vestiges évolutifs des α-protéobactéries (ancêtres des bactéries à Gram négatif actuelles), peut expliquer certaines fonctions immuno-régulatrices des mitochondries [4]. En raison de leur similitude avec des molécules bactériennes, des composants mitochondriaux peuvent agir comme ligands des récepteurs de reconnaissance des motifs moléculaires (pattern recognition receptors, PRR) et activer ainsi l’immunité innée : on les nomme « motifs moléculaires associés aux dommages mitochondriaux » (mitochondrial damage-associated molecular patterns, mtDAMP). À titre d’exemple, dans des conditions de stress cellulaire, l’ADN mitochondrial (ADNmt), qui est circulaire et non associé à des histones (à la différence de l’ADN nucléaire), peut sortir des mitochondries à travers des pores formés dans leur membrane externe par l’oligomérisation des protéines pro-apoptotiques BAX (BCL2-associated X protein) et BAK1 (BCL2 antagonist/killer 1), ou à travers le PTPC (permeability transition pore complex), un canal assemblé à l’interface entre leurs membranes interne et externe. Une fois dans le cytoplasme, l’ADNmt active l’inflammasome NLRP3, cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) et STING1 (stimulator of interferon response cGAMP interactor 1), entraînant la production de cytokines pro-inflammatoires, telles que l’interleukine-1β, l’interleukine-6, ou le facteur de nécrose tumorale (TNFα) [5]. Si le stress mitochondrial contribue à l’inflammation et aux réponses immunitaires, les mitochondries peuvent aussi être la cible des médiateurs inflammatoires. Le TNFα et l’interleukine-1β peuvent induire des dommages mitochondriaux, ce qui pourrait, dans un cercle vicieux, alimenter l’inflammation. En combinant l’analyse d’un modèle murin d’inflammation musculaire, celle de biopsies musculaires de patients atteints de dermatomyosite, et un modèle cellulaire in vitro, nous avons montré que l’interféron γ, une cytokine pro-inflammatoire produite par les lymphocytes CD4⁺ Th1, les lymphocytes CD8+ activés et les cellules NK induit des dommages mitochondriaux responsables d’un stress oxydant au cœur du mécanisme pathogénique [6].

Une boucle « inflammation – dysfonctionnement mitochondrial – stress oxydant » au cœur des myosites

Les myosites sont des maladies musculaires auto-immunes au pronostic parfois sévère. Sur la base des caractéristiques cliniques, sérologiques et histologiques, elles ont été classées en quatre sous-groupes principaux : la dermatomyosite, les myopathies nécrosantes auto-immunes, le syndrome des anti-synthétases, et la myosite à inclusions. La faiblesse musculaire est le signe fonctionnel commun à toutes les myosites, mais d’autres organes tels que la peau, les articulations, les poumons et le cœur peuvent également être touchés. Les corticoïdes constituent le traitement de première intention. D’autres immunosuppresseurs ou immunomodulateurs, tels que l’azathioprine, le méthotrexate, le mycophénolate mofétil, les immunoglobulines administrées par voie intraveineuse, ou la déplétion des lymphocytes B par le rituximab, sont utilisés en seconde intention en cas de myosite réfractaire au traitement par les corticoïdes, ou en association avec les corticoïdes. Bien que la recherche ait beaucoup progressé au cours des dernières décennies, la physiopathologie des myosites recèle encore de nombreuses zones d’ombre en raison notamment d’un manque de modèles expérimentaux reproductibles et fiables. Les modèles classiques sont fondés sur l’immunisation des rongeurs avec des immunogènes musculaires tels que la myosine et la protéine C, ce qui entraîne une maladie musculaire d’une durée relativement courte. Ces dernières années, un nouveau modèle spontané de myosite a été découvert. Des souris NOD dépourvues de ICOS (inducible T cell co-stimulator), une molécule de co-stimulation des lymphocytes T, ou de son ligand ICOSL développent spontanément une maladie musculaire grave et progressive, qui reproduit de nombreuses caractéristiques histologiques des myosites humaines : infiltration immunitaire et fibrose du muscle squelettique, nécrose et régénération des myofibres [7]. Nous avons découvert que la maladie des souris mutantes Icos^-/-NOD est causée par des lymphocytes T CD4⁺ inflammatoires sécrétant de l’interféron γ (Th1) [8]. Une analyse du protéome musculaire de ces souris a révélé de profondes altérations métaboliques dès les premiers stades de la maladie, et a indiqué la présence d’un stress oxydant, qui a ensuite été confirmée par des analyses transcriptomiques ciblées et par la mesure directe des ROS dans les muscles des souris malades [6]. L’administration de N-acétylcystéine, une molécule antioxydante, à ces souris a atténué leur maladie en réduisant non seulement le stress oxydant, mais aussi l’inflammation. L’analyse transcriptomique spatiale du muscle pathologique a montré que l’expression de gènes codant des protéines impliquées dans la chaîne respiratoire, dans le cycle des acides tricarboxyliques (cycle de Krebs), ou dans d’autres processus spécifiques de la dynamique mitochondriale, était moindre dans les myofibres des souris Icos^-/- NOD que dans celles de souris témoins. Notamment, ce changement d’expression génique était plus marqué dans les myofibres situées directement à proximité des infiltrats de cellules immunitaires. Cela suggère que les cellules immunitaires sont responsables du dysfonctionnement des mitochondries dans les cellules musculaires, qui s’accompagne d’altérations majeures de leur ultrastructure, révélées par microscopie électronique.

La présence d’une signature interféron est une caractéristique de nombreuses myosites. En particulier, l’expression des gènes codant l’interféron de type I est forte dans le syndrome des anti-synthétases, voire très forte dans la dermatomyosite, alors qu’une surexpression des gènes codant l’interféron de type II (interféron γ) est présente dans la dermatomyosite, la myosite à inclusions, et le syndrome des anti-synthétases [9]. Nous avons émis l’hypothèse que la forte production d’interféron γ dans le muscle des souris Icos^-/- NOD malades pourrait contribuer aux anomalies mitochondriales et au stress oxydant. Cela a été confirmé par l’efficacité remarquable d’un traitement par un anticorps bloquant l’interféron γ, qui a stoppé l’évolution clinique de la maladie en préservant l’ultrastructure mitochondriale, en diminuant le stress oxydant, et en réduisant l’inflammation. Administré préventivement, ce traitement a même totalement empêché la survenue de la maladie musculaire.

Qu’en est-il chez l’homme ? L’existence d’une relation entre interféron de type I et altérations mitochondriales avait été proposée dans la dermatomyosite [10]. Notre analyse transcriptomique de biopsies musculaires de patients atteints de dermatomyosite a révélé qu’une signature interféron de type II était corrélée avec une faible expression de gènes codant des protéines de la chaîne respiratoire mitochondriale. Pour établir le caractère causal de cette association, nous avons montré, sur des myotubes humains en culture, que l’ajout d’interféron γ conduisait effectivement à des anomalies morphologiques des mitochondries et à leur dysfonctionnement, caractérisé par une réduction de l’expression des gènes impliqués dans la chaîne respiratoire.

Perspectives

Cette étude a mis en lumière l’importance de trois éléments, dont elle a montré l’interconnexion, dans la pathogénie des myosites : l’inflammation, le stress oxydant et le dysfonctionnement mitochondrial (Figure 1). L’interféron γ intervient comme un médiateur pro-inflammatoire ayant une action délétère sur les mitochondries, avec comme conséquence la survenue d’un stress oxydant, mais aussi la perpétuation de l’inflammation. D’où l’intérêt de considérer la possibilité d’utiliser des inhibiteurs de la voie de l’interféron, tels que des inhibiteurs de la voie de signalisation JAK (Janus kinase)/STAT (signal transducer and activator of transcription), pour traiter les myosites (Figure 2). Plusieurs d’entre eux ont déjà l’autorisation de la Food and drug administration américaine et de l’Agence européenne des médicaments pour le traitement de certaines maladies inflammatoires chroniques, comme la polyarthrite rhumatoïde ou la dermatite atopique.

Figure 1. Physiopathologie de la myosite dans le modèle de souris Icos-/-NOD. Boucle de rétroaction positive entre l’inflammation impliquant l’interféron γ et le stress oxydant dans la myosite. Th1 : lymphocyte T auxiliaire CD4+ de la sous-population Th1 ; M : macrophage ; IFNγ : interféron γ; ROS (reactive oxygen species) : dérivés réactifs de l’oxygène.

Figure 2. Exemples des inhibiteurs de la voie interféron. IFN : interféron ; TYK2 : tyrosine-protéine kinase 2 ; JAK1 & JAK2 : Janus kinases 1 & 2.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

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Liste des figures

	Figure 1. Physiopathologie de la myosite dans le modèle de souris Icos-/-NOD. Boucle de rétroaction positive entre l’inflammation impliquant l’interféron γ et le stress oxydant dans la myosite. Th1 : lymphocyte T auxiliaire CD4+ de la sous-population Th1 ; M : macrophage ; IFNγ : interféron γ; ROS (reactive oxygen species) : dérivés réactifs de l’oxygène.
Dans le texte

	Figure 2. Exemples des inhibiteurs de la voie interféron. IFN : interféron ; TYK2 : tyrosine-protéine kinase 2 ; JAK1 & JAK2 : Janus kinases 1 & 2.
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