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Vignette (© Jean-Pierre Henry).

La complexité du cerveau a longtemps laissé penser que la compréhension de ses mécanismes était impossible. Ainsi, selon le philosophe et scientifique allemand Gottfried Wilhelm Leibniz (1646-1716), « si on pouvait entrer dans le cerveau comme on entre dans un moulin, on verrait les parties mécaniques, mais on ne serait pas capable d’observer les pensées ». Expliquer comment émerge la conscience, cette connaissance intuitive ou réflexive immédiate que chacun a de son existence et de celle du monde extérieur, semble davantage relever de la philosophie que des neurosciences et de leur approche expérimentale. La mémoire, qui est le fondement de l’apprentissage, pose des questions sur la formation et le stockage des souvenirs. La transformation de la perception d’un phénomène physique en image mentale est a priori difficile à appréhender, et de nombreux exemples pourraient illustrer cette complexité. Cela ne signifie pas que la tâche est impossible, mais elle est ardue. L’intelligence artificielle, qui a débutée avec l’utilisation de réseaux de neurones artificiels, surprend par les nombreuses réponses qu’elle fournit, suggérant que la compréhension du fonctionnement du cerveau pourrait résider dans l’étude des mécanismes neuronaux.

L’approche expérimentale des neurosciences est « top-down ». Les fonctions cognitives sont étudiées par des méthodes analytiques qui fournissent une image de l’activité du cerveau. La plus ancienne de ces méthodes est l’électroencéphalographie, qui enregistre, par des électrodes placées à la surface du crâne, l’activité électrique des neurones. Des techniques plus récentes, comme la mesure des potentiels évoqués par une fonction cognitive, offrent une résolution temporelle remarquable. L’électrocorticographie, utilisée dans certains cas spécifiques avec le consentement des patients, permet de mesurer directement l’activité électrique sur le cortex après trépanation, tandis que la magnétoencéphalographie détecte les effets magnétiques des champs électriques intracrâniens. Cependant, la méthode la plus couramment utilisée est l’imagerie par résonance magnétique (IRM) fonctionnelle, qui permet sans traumatisme, une bonne localisation des zones actives du cerveau, mais avec une résolution temporelle limitée.

Grâce à ces méthodes, les chercheurs ont pu associer certaines aires du cerveau à des fonctions cognitives spécifiques. En 2014, le prix Nobel de physiologie ou médecine a été décerné à John O’Keefe [1], ainsi qu’à May-Britt et Edvard Moser [2], pour leurs travaux sur les neurones du cerveau impliqués dans la localisation spatiale, révélant ainsi l’existence d’un système de type GPS (global positioning system) dans l’hippocampe, ce qui constituait une première mise en évidence de la mémoire de l’environnement. Par ailleurs, des avancées significatives ont été réalisées dans la compréhension du mécanisme de la formation des souvenirs grâce au développement du concept d’engramme, qui désigne l’ensemble des neurones associés à un souvenir [3]. Par la suite, les chercheurs ont tenté de relier les propriétés électriques des neurones et la génétique moléculaire pour déterminer comment les neurones sont sélectionnés pour participer à un souvenir. Ainsi, chez la souris, les chercheurs peuvent manipuler les engrammes, modifiant un souvenir, le faisant disparaître, ou changeant l’état émotionnel qui lui est associé [4].

Les travaux les plus récents permettent désormais « d’observer les pensées », et je vais en donner deux exemples. Le premier concerne la reconnaissance des visages, un élément important de la vie sociale. Des études ont été menées aux États-Unis, dans le laboratoire dirigé par Doris Tsao, sur le macaque rhésus [5], qui est capable de reconnaître les visages humains. Les chercheurs ont d’abord identifié les groupes de neurones du cortex temporal inférieur activés lors de l’observation des visages, puis ils ont analysé les réponses électriques de ces neurones. Un visage peut être défini à l’aide de 50 variables décrivant sa forme et son apparence. Étonnamment, les chercheurs ont constaté que les neurones activés lors de l’observation des visages répondaient de manière identique à ces variables. En enregistrant les réponses de 200 neurones, il a alors été possible de déterminer quel visage le singe regardait parmi 2 000 visages possibles ! Ce résultat indique que le cerveau fonctionne comme les systèmes informatiques de reconnaissance faciale.

Le second exemple [6] concerne le décodage, par le cerveau, du contenu sémantique d’informations auditives. Les participants à l’étude ont écouté des mots, des phrases et de courtes histoires, tandis que l’activité des neurones du cortex préfrontal était enregistrée à l’aide d’une centaine d’électrodes implantées. Étonnamment, certains neurones, peu nombreux, réagissaient de manière répétitive à des mots appartenant au même groupe sémantique, défini par leur sens. Neuf groupes sémantiques ont été identifiés, communs à tous les sujets examinés. Il est ainsi apparu que l’activation de ces neurones dépend du sens du mot, que celui-ci soit isolé ou intégré dans une phrase, et que la réponse neuronale prend en compte le contexte, notamment lorsque deux mots de sens différents ont la même prononciation. La parenté sémantique se manifeste donc dans les réponses neuronales.

Les grands projets

Dans les années 1990, la génétique moléculaire ayant déjà accumulé de nombreux succès, quelques chercheurs proposèrent de séquencer la totalité du génome humain. Ce projet académique international ambitieux divisa la communauté scientifique. Lancé en 1989 pour une durée de quinze ans, il fut achevé en 2001, après divers rebondissements. Le budget initial était de 3 milliards de dollars et, avec le recul, ce projet a considérablement fait progresser les connaissances.

Le message a résonné au sein de la communauté des neurosciences, conduisant au lancement de deux projets ambitieux en 2014 : le Human Brain Project, en Europe, et le projet BRAIN (brain research through advancing innovative neurotechnologies), aux États-Unis. Les conditions de part et d’autre de l’Atlantique étaient différentes. Aux États-Unis, l’intérêt pour les neurosciences et la compréhension du cerveau était déjà soutenu par des organisations philanthropiques. Fred Kavli, un entrepreneur américano-norvégien, avait créé, en 2000, la Kavli foundation, qui s’intéresse aux neurosciences. Paul G Allen, cofondateur de Microsoft, avait fondé, en 2003, l’Institut Allen, basé à Seattle, initialement dédié à l’étude du cerveau. Aussi, la proposition d’un programme ambitieux a été bien accueillie et est devenue une cause nationale soutenue par le Président Obama en 2014, avec un budget d’un milliard de dollars sur dix ans pour le programme BRAIN.

En Europe, cette volonté politique n’existait pas, mais en 2005, Henry Markram, professeur à l’École polytechnique fédérale de Lausanne en Suisse, a lancé le Blue Brain Project, qui visait à développer une simulation du fonctionnement du cerveau. En démontrant la possibilité de modéliser le cerveau par un ordinateur, il a alors convaincu la Commission européenne, et le projet a débuté en 2014, avec un budget et une durée comparables à ceux du projet américain.

Dans les deux cas, la recherche a radicalement changé de stratégie, passant d’une approche « top-down », à une progression « bottom-up ». Cette nouvelle approche part de l’inventaire des composants du cerveau pour tenter d’expliquer les propriétés de l’organe et les spécificités du comportement humain. En fait, au cours des dix années de leur existence, les deux programmes ont cartographié le cerveau avec une précision sans précédent.

L’objectif était particulièrement ambitieux. Alors que le génome humain est une séquence ordonnée de 3 milliards de signaux élémentaires (i.e., la succession des nucléotides A, T, G ou C dans la molécule d’ADN), le cerveau est un espace tridimensionnel contenant 200 milliards de cellules, incluant des cellules gliales et des neurones, ces derniers établissant entre 1 000 et 10 000 contacts synaptiques entre eux. De plus, il faut aussi intégrer différentes échelles dans cette compréhension de l’organisation des neurones : moléculaire (avec les neurotransmetteurs et leurs récepteurs), cellulaire (dont les contacts entre les cellules), et supra-cellulaire (incluant les regroupements cellulaires dans l’espace). Cette recherche a nécessité des ressources considérables, tant financières que techniques et humaines. À l’issue de cette période, quels sont les résultats obtenus ?

Les résultats du programme Human Brain Project

Le programme européen [7] a dû faire face à des ajustements en raison de son ambition initiale et d’une direction autoritaire inadaptée. Cependant, en 2023, plus de 2 500 travaux ont été publiés par plus de 500 chercheurs issus de 155 institutions dans 19 pays. Surtout, une organisation plus collaborative de la recherche a été mise en place avec la création d’une structure ouverte, EBRAINS, qui offre aux chercheurs un accès aux avancées du programme. Cette structure comporte un noyau central coordonnant un réseau européen de serveurs à travers des nœuds nationaux. Cette organisation devrait permettre de répondre aux problèmes multi-échelles nécessitant des collaborations entre chercheurs. En janvier 2024, son existence a été prolongée de deux ans, avec un budget de 38 millions d’euros.

Un résultat majeur de ce programme est le développement d’un atlas du cerveau humain en trois dimensions et plusieurs échelles, fournissant des informations sur l’organisation des aires cérébrales, l’équipement moléculaire des neurones ainsi que leurs connexions synaptiques (connectome) [8]. Jusqu’à récemment, les chercheurs utilisaient une carte établie par l’anatomiste allemand Corbinian Broadmann en 1909, fondée sur l’observation microscopique de la cytoarchitecture du cortex d’un seul cerveau, qui identifiait 47 aires distinctes. L’atlas, quant à lui, en définit plus de 200, après l’observation d’une vingtaine de cerveaux. Les différences de structure fine de ces aires correspondent à des différences fonctionnelles. L’abondance des données a permis de prendre en compte des variations individuelles, en attribuant à chaque point une probabilité d’appartenir à une aire donnée, ce qui améliore la définition des frontières. En utilisant une technique de microscopie innovante (l’imagerie par lumière polarisée en 3D), les chercheurs ont pu définir les connexions entre neurones sur ces préparations [9]. Le site présente également des atlas de cerveaux de rat, de souris et de singe¹ (Figure 1).

Figure 1. Carte cytoarchitectonique du cerveau humain. Vues du cerveau humain, prises à partir du site EBRAIN. Le site EBRAIN, accessible à tous, présente un Atlas du cerveau humain, obtenu à partir des travaux réalisés dans le Human Brain Project. Le site permet de naviguer et d’analyser le cerveau sous tous les angles possibles et à des grossissements allant de l’anatomie à l’analyse cellulaire. Cette carte est la synthèse de l’analyse de 20 cerveaux humains. Elle présente les différentes aires corticales et sous-corticales des deux hémisphères. Les variations individuelles sont prises en compte et l’image présentée est celle de la probabilité maximale. Ces aires définies par des couleurs correspondent à des différences dans la structure cellulaire et à des fonctions différentes.

Un aspect important du programme européen est la modélisation du fonctionnement du cerveau. Contrairement à la vision initiale de Henry Markram, le modèle ne se fonde pas sur les propriétés microscopiques de différents neurones, mais sur des ensembles mésoscopiques dont les propriétés locales sont bien définies [10, 11]. La modélisation révèle des états différents, avec des niveaux de synchronisation variables, qui sont comparés aux données expérimentales obtenues par électroencéphalographie. Ces propriétés locales sont ensuite intégrées dans des modèles macroscopiques, établis à partir de différents atlas et tenant compte de la force des connexions mesurées par imagerie par résonance magnétique (IRM) de diffusion. L’ajustement des paramètres permet de reproduire des comportements très variés, mimant les états de sommeil, de veille, et de conscience diminuée. En outre, cette modélisation s’appuie sur une base de données contenant les IRM de 1 000 cerveaux d’individus âgés de 55 à 85 ans. L’une des applications de ces travaux est l’étude du vieillissement, rendue possible grâce à la taille de cette base de données [12]. L’accès à cette modélisation est libre et disponible via le logiciel The Virtual Brain (TVB)², qui permet d’explorer les variations fonctionnelles résultant de changements structuraux, offrant de nombreuses possibilités d’application médicales.

Un exemple est la chirurgie des épilepsies résistantes aux traitements pharmacologiques [13]. Cette intervention est particulièrement délicate car elle implique l’ablation de la partie du cerveau jugée responsable de la maladie, ce qui peut entraîner des complications graves. Le rapport bénéfice-risque est donc difficile à établir. Avec le modèle défini par The Virtual Brain, les chercheurs intègrent les données macroscopiques du patient ainsi que celles de l’électroencé-phalogramme des régions affectées. Ils créent alors un « jumeau virtuel » du cerveau du patient, capable de fournir des indications sur l’origine du mal et sur les conséquences potentielles de la chirurgie. Cette approche fait l’objet d’un essai clinique, EPINOV, dans 13 hôpitaux français.

Les résultats du programme BRAIN

À l’origine, le programme américain visait à révolutionner l’étude du cerveau en développant de nouvelles approches. Il s’est rapidement structuré en définissant des objectifs plus précis. Le premier objectif était de dresser un inventaire complet des cellules du cerveau, de leurs caractéristiques et de leurs interactions, avant d’examiner les réseaux de neurones et leurs propriétés. Cette première étape a abouti à un recensement, le Brain Initiative Cell Census Network³ (BICCN), un ensemble de résultats en libre accès, à l’instar de la séquence du génome humain. Le programme américain a abordé cette question en tirant parti des avancées de la génétique moléculaire. Les cellules, qu’elles soient des neurones ou d’autres types, ont été caractérisées par leur transcriptome, c’est-à-dire l’ensemble de leurs ARN messagers, reflet des protéines qu’elles contiennent et de la fonction des cellules qui les synthétisent. L’étude a été réalisée sur des cellules isolées ou sur des noyaux de cellules, à partir de 2016. Les chercheurs se sont d’abord fixés l’objectif de caractériser une aire limitée du cerveau de souris, l’aire motrice, qui contient les neurones contrôlant les mouvements, et qui représente environ 1 % du volume cérébral. La caractérisation de ces cellules ne s’est pas limitée au transcriptome : leurs propriétés électrophysiologiques, leurs positions relatives, leurs épigénomes, leurs prolongements hors du cortex cérébral ont également été analysés. Pour ce faire, des techniques de génétique moléculaire ont été développées ou adaptées : single nucleus RNA sequencing (snRNA-seq), patch-sequencing⁴ (Patchseq), MEMFISH, retro-MEM-FISH, epi-retro-seq, etc. Les résultats ont été publiés dans une première série d’articles parus dans la revue Nature à l’automne 2021 [14]. L’article principal, intitulé « A multimodal cell census and atlas of the mammalian primary cortex », signé par 258 auteurs, compte 40 pages avec 530 éléments de figures. Deux ans plus tard, en décembre 2023, plus de 7 millions de cellules avaient été analysées [15, 16], couvrant l’ensemble du cerveau de souris. À ce stade, les chercheurs ont cherché à comprendre la signification de ces données en identifiant les relations entre les cellules. En se fondant sur les gènes exprimés dans chaque cellule, des groupes de cellules, ou « clusters », ont été définis : 5 300 clusters pour l’ensemble du cerveau de souris. Cette classification a ensuite été affinée en super-types ( 200), sous-classes (300) et classes (33) (Figure 2A). Ces divisions sont pertinentes car elles distinguent bien les neurones des autres types cellulaires et permettent un regroupement en fonction des neurotransmetteurs qu’ils expriment et de leur localisation (Figure 2B). Il convient d’ajouter que la diversité d’expression des facteurs de transcription génique correspond bien à la classification des cellules en sous-classes, ce qui souligne le rôle déterminant de ces protéines dans la diversité cellulaire du cerveau [17]. Par ailleurs, un arbre généalogique des 300 sous-classes a également été établi à partir des variations d’expression des facteurs de transcription, permettant de passer d’une sous-classe à une autre [15]. Ce résultat sera utile pour étudier le développement du cerveau et comprendre l’origine de sa diversité cellulaire.

Figure 2. Atlas du cerveau de souris défini sur les plans spatial et moléculaire. Après dissection de régions du cerveau, les cellules ont été isolées et les ARN séquencés. Environ 7 000 000 cellules ont été traitées et 8 000 gènes analysés pour effectuer des regroupements en 34 classes, 338 sous-classes, 1 201 super-types et 5 322 clusters. A. Traitement mathématique des données (uniform manifold approximation and projection, UMAP) qui présente une image plane de la parenté génétique de différentes sous-classes identifiées dans l’UMAP par une couleur. B. L’emplacement exact des cellules a été déterminé sur des coupes à l’aide d’anticorps ciblant 1 100 gènes, par une version sophistiquée de la technique FISH permettant d’utiliser de multiples antigènes (MERFISH). La partie inférieure de la Figure montre les différentes coupes du cerveau, coronales et sagittales, colorées d’après les sous-classes de cellules qu’elles contiennent. Figure adaptée d’après [16].

En octobre 2023, des résultats obtenus sur le cerveau humain en utilisant les mêmes méthodes (sur des cerveaux disséqués ou des fragments prélevés au cours d’opérations chirurgicales) ont été publiés dans la revue Science [18]. Bien qu’ils ne soient pas aussi complets que ceux obtenus chez la souris, ils ouvrent de nouvelles perspectives de recherche concernant notamment la variabilité individuelle, la physiopathologie, la spécificité humaine (en comparant les résultats avec ceux obtenus chez le singe), le développement pré-natal et post-natal. À partir de ces résultats, quelques lignes directrices de l’organisation cérébrale émergent. Les régions dorsales et antérieures contiennent des classes et des types cellulaires nettement distincts de ceux des aires plus ventrales, qui forment des clusters plus localisés et moins variés. Cette différence pourrait refléter un aspect évolutif : la partie ventrale du cerveau, plus ancienne et impliquée dans la survie, est soumise à des contraintes d’évolution que ne connaît pas la partie dorsale, qui est associée aux propriétés adaptatives des organismes.

Conclusion

On le voit, il s’agit d’un travail colossal. Il n’a été rendu possible que grâce au soutien de nombreuses agences publiques (FDA, IARPA, NSF) et d’associations privées (Allen Institute for Brain Research, Kevli foundation, Simons Foundation, Dana Foundation), réunies au sein de la BRAIN Initiative Alliance. Ces projets initiaux ont permis la création d’une initiative internationale de plus grande ampleur, l’International Brain Initiative, qui regroupe des équipes de recherche du Japon, de la Chine, de la Corée, du Canada et de l’Europe (E BRAINS) sur des projets à grande échelle. En particulier, le programme chinois (China Brain Project), lancé en 2016 et opérationnel en 2021, bénéficiant d’un soutien financier de 750 millions de dollars, se concentre sur deux axes principaux : la détection et le traitement des maladies du cerveau, ainsi que le développement de l’intelligence artificielle inspiré du fonctionnement cérébral. Le projet est dirigé par Mu-Ming Poo, un chercheur bien établi aux États-Unis. Parmi les points forts de ce projet, on peut citer la taille importante des cohortes de patients, l’intégration de la médecine traditionnelle chinoise, et l’absence de contraintes réglementaires dans l’utilisation de primates non-humains comme le macaque.

En conclusion, ces programmes internationaux, par l’ampleur des questions qu’ils abordent et des techniques qu’ils utilisent, représentent un changement profond dans la recherche en neurosciences, et un préalable essentiel pour tenter de répondre aux questions posées sur le fonctionnement du cerveau.

Liens d’intérêt

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

Liste des figures

Figure 1. Carte cytoarchitectonique du cerveau humain. Vues du cerveau humain, prises à partir du site EBRAIN. Le site EBRAIN, accessible à tous, présente un Atlas du cerveau humain, obtenu à partir des travaux réalisés dans le Human Brain Project. Le site permet de naviguer et d’analyser le cerveau sous tous les angles possibles et à des grossissements allant de l’anatomie à l’analyse cellulaire. Cette carte est la synthèse de l’analyse de 20 cerveaux humains. Elle présente les différentes aires corticales et sous-corticales des deux hémisphères. Les variations individuelles sont prises en compte et l’image présentée est celle de la probabilité maximale. Ces aires définies par des couleurs correspondent à des différences dans la structure cellulaire et à des fonctions différentes.

Dans le texte

Figure 2. Atlas du cerveau de souris défini sur les plans spatial et moléculaire. Après dissection de régions du cerveau, les cellules ont été isolées et les ARN séquencés. Environ 7 000 000 cellules ont été traitées et 8 000 gènes analysés pour effectuer des regroupements en 34 classes, 338 sous-classes, 1 201 super-types et 5 322 clusters. A. Traitement mathématique des données (uniform manifold approximation and projection, UMAP) qui présente une image plane de la parenté génétique de différentes sous-classes identifiées dans l’UMAP par une couleur. B. L’emplacement exact des cellules a été déterminé sur des coupes à l’aide d’anticorps ciblant 1 100 gènes, par une version sophistiquée de la technique FISH permettant d’utiliser de multiples antigènes (MERFISH). La partie inférieure de la Figure montre les différentes coupes du cerveau, coronales et sagittales, colorées d’après les sous-classes de cellules qu’elles contiennent. Figure adaptée d’après [16].

Dans le texte