Depuis le premier microscope d’Antonie van Leeuwenhoek au xvii^e siècle, la reconnaissance par Robert Koch et Louis Pasteur du rôle des microorganismes dans les maladies infectieuses au xix^e siècle, la découverte de la pénicilline par Alexander Fleming au début du xx^e siècle et les débuts des grandes campagnes de vaccination des années 1950, le fardeau lié aux maladies infectieuses n’a cessé de diminuer et elles ne représentaient plus que 18 % des causes de décès en 2019, avant la pandémie de Covid-19, contre encore 32 % en 2000 [1]. Les maladies infectieuses demeurent néanmoins le reflet de la pauvreté et des inégalités d’accès aux soins et continuent à frapper durement les populations les plus vulnérables. En 2019, la part des décès attribuée aux maladies transmissibles atteignait près de 50 % dans les pays à faible revenu contre 5 à 6 % dans les pays à revenu élevé. Des dizaines de virus et de maladies infectieuses identifiés à partir de la seconde moitié du xx^e siècle sont apparus dans les pays du Sud, parmi lesquels Ebola, Chikungunya, Mpox, ou encore le VIH et le SARS-CoV-2, et de nombreux superbugs, ces bactéries résistantes à la quasi-totalité des antibiotiques connus, y émergent avant leur dissémination mondiale [2-4]. À côté des grandes pandémies, telles que le SIDA et la COVID-19, et des grands enjeux et priorités de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) que sont la lutte contre l’antibiorésistance et les maladies infectieuses les plus meurtrières, des défis moins visibles mais non moins importants se dessinent, liés aux bouleversements sociétaux et climatiques, mais aussi, paradoxalement, aux progrès médicaux de ces dernières décennies. La prise en charge de plus en plus précoce des nouveau-nés prématurés, la complexification des techniques chirurgicales et de réanimation, le vieillissement des populations représentent autant de situations à risque infectieux pour des populations plus fragiles. Ces situations nécessitent des prises en charge spécifiques et contribuent à repousser les limites de l’innovation diagnostique et thérapeutique.

Populations vulnérables

Infections de la femme enceinte, du fœtus et du nouveau-né

Sur le plan infectieux, la grossesse est une période à risque pour la mère et le fœtus. Les femmes enceintes sont non seulement plus susceptibles de développer certaines maladies infectieuses, mais cellesci peuvent aussi se manifester de manière plus sévère. Certains agents infectieux, bénins pour la mère, peuvent entraîner des conséquences dramatiques pour le fœtus (Figure 1). Du fait de modifications anatomiques, physiologiques ou immunologiques [5], l’incidence de certaines infections bactériennes telles que les infections urinaires, les infections à Streptococcus agalactiae (streptocoque du groupe B) ou à Listeria monocytogenes est jusqu’à 50 fois supérieure à celle rencontrée chez des femmes d’âges comparables hors contexte de grossesse [6-8]. Le sepsis en est la principale complication, avec comme conséquences possibles une infection intra-utérine ou un accouchement prématuré. D’autres maladies sont plus sévères (varicelle, dengue, rougeole) ou moins bien tolérées (COVID-19, grippe), mettant là aussi en jeu le pronostic maternel et obstétrical. Enfin, beaucoup d’entre elles peuvent être transmises au fœtus in utero à la faveur d’une virémie, bactériémie ou parasitémie maternelle, l’exposant ainsi à un risque tératogène, obstétrical ou à des séquelles à long terme. Un syndrome inflammatoire fœtal, même asymptomatique à la naissance, peut entraîner des modifications épigénétiques et des conséquences neuro-développementales ou psychiatriques [9].

Figure 1. Physiopathologie des infections de la femme enceinte et du fœtus et progrès récents dans leur prise en charge. CMV: cytomégalovirus; HSV: herpes simplex cirus; VIH: virus de l’immunodéficience humaine; VZV: varicella zoster virus.

Depuis le lien établi par Norman McAlister Gregg¹ en 1941, entre cataracte congénitale et rubéole pendant la grossesse, de nombreux pathogènes, regroupés sous l’acronyme TORCH – Toxoplasmose, et other (autres, à l’origine : rubéole, cytomégalovirus [CMV] et virus de l’herpès simplex [HSV]) – ont été incriminés dans les malformations congénitales [10]. Le terme « autres » désigne aujourd’hui l’ensemble des autres agents infectieux, non nécessairement tératogènes, qui peuvent être transmis au fœtus par voie hématogène transplacentaire (VIH, parvovirus B19, L. monocytogenes, etc.). Les progrès les plus récents dans leur prise en charge sont sans doute représentés par l’utilisation des immunoglobulines anti-virus varicelle-zona (VZIG) pour la prévention du syndrome varicelleux congénital, et par celle du valaciclovir² pour la prévention de l’atteinte fœtale et de ses séquelles neurologiques au cours de l’infection maternelle par le CMV, même si, pour ce dernier, les modalités du dépistage et du traitement continuent de faire débat [11-13].

Le CMV représente en effet l’infection congénitale la plus courante, affectant 0,5 % à 1 % des naissances vivantes dans le monde, et la première cause de surdité congénitale. Les fœtus infectés sont dans plus de 85 % des cas asymptomatiques à la naissance (85-90 %), mais des atteintes allant d’une perte auditive isolée à une infection systémique sévère avec retard de croissance, anomalies cérébrales et dysfonctionnement de plusieurs organes touchent une minorité d’entre eux. Le CMV présente la particularité de pouvoir infecter un grand nombre de types cellulaires (cellules endothéliales, épithéliales, fibroblastes, macrophages, hépatocytes, etc.). Il en est de même au niveau cérébral, où il peut infecter les astrocytes, les neurones et la microglie. Sa persistance à l’état latent, principalement dans les progéniteurs hématopoïétiques, peut être à l’origine de réactivations [14]. Au cours de la grossesse, les infections fœtales peuvent donc résulter d’une primo-infection maternelle, d’une infection non primaire, c’est-à-dire d’une infection par une nouvelle souche chez une mère déjà infectée, ou de la réactivation d’une infection maternelle latente. Parmi ces différents cas de figure, la survenue d’une primo-infection représente la situation la plus à risque pour le fœtus, le risque étant maximal si celle-ci survient dans les trois premiers mois de la grossesse. L’infection néonatale peut alors être extrêmement sévère, réalisant le tableau de la maladie des inclusions cytomégaliques qui associe des signes d’infection systémique (purpura, insuffisance hépatocellulaire) à une atteinte neurologique consécutive à l’altération du développement cortical qui peut se manifester par une microcéphalie, une spasticité ou encore des convulsions [15]. Les travaux de recherche récents ont permis d’identifier plusieurs candidats vaccins qui pourraient être administrés aux femmes en période préconceptionnelle et aux jeunes enfants, principales sources de contamination par le virus [16]. À l’exception d’un vaccin vivant atténué, ces candidats sont constitués de glycoprotéines (glycoprotéine B et pentamère³) impliquées dans l’entrée du virus dans les cellules hôtes. Un vaccin utilisant la technologie des ARN messagers (ARNm) pour la production d’anticorps ciblant la glycoprotéine B et le pentamère est également en cours d’essai clinique. Le développement de ces vaccins est soutenu par des travaux qui suggèrent un rôle primordial des anticorps neutralisants anti-pentamère dans le contrôle de l’infection et la transmission materno-fœtale [17]. Par ailleurs, le contrôle de l’infection et de la transmission materno-fœtale dépendrait aussi de l’immunité cellulaire, notamment de la réponse lymphoproliférative et de la production d’interleukine 2 (IL-2) par les lymphocytes T CD4, dont la modulation pourrait s’avérer primordiale pour améliorer l’efficacité des vaccins [17]. En parallèle, des pathogènes émergent ou réémergent, tels que les arbovirus (arthropod-borne viruses) – Zika, Dengue, Chikungunya, Oropouche – ou Treponema pallidum subsp. pallidum, agent de la syphilis, souvent à la faveur de bouffées épidémiques. L’épidémie de Zika survenue en 2015 et 2016 avait ainsi révélé sa responsabilité dans la survenue de microcéphalies congénitales [18]. Par la suite, le tropisme neurologique du virus Zika a été démontré dans plusieurs études. L’utilisation de modèles du développement embryonnaire tels que les neurosphères, qui permettent d’étudier la neurogénèse précoce, d’organoïdes cérébraux, ainsi que des modèles d’infection de souris gestantes, ont mis en évidence le tropisme du Zika pour les cellules corticales progénitrices et son rôle dans l’induction de l’apoptose, de l’autophagie et de la microcéphalie chez les fœtus [19,20].

La syphilis, pour sa part, concernerait plus d’un million de femmes enceintes chaque année et serait à l’origine de près de 400 000 infections fœtales et néonatales à travers le monde. Comme beaucoup d’infections sexuellement transmissibles (IST) qui avaient vu leur incidence diminuer, du moins dans les pays à revenu élevé, grâce aux campagnes de prévention menées pour limiter l’épidémie de SIDA, la syphilis connaît une forte résurgence depuis une dizaine d’années et la tendance s’accélère depuis 2020 ; son incidence en Europe a doublé en 10 ans [21]. Des tendances similaires sont observées pour les infections à gonocoque et à Chlamydia trachomatis qui continuent de représenter les IST les plus fréquentes, notamment chez les femmes, avec une incidence directe sur leur santé sexuelle et reproductive du fait de leur stigmatisation et des complications qu’elles peuvent entraîner au cours de la grossesse, sur la fertilité et sur le risque de cancer. Chaque année, l’infection par le papillomavirus humain (HPV) est associée à plus de 350 000 décès dus au cancer du col de l’utérus [22]. L’introduction de vaccins contre les HPV oncogènes, qui ont démontré une efficacité remarquable pour la prévention des cancers cervicaux, représente un espoir considérable pour leur éradication [23,24]. Moins de 10 ans après la généralisation de la vaccination, une baisse de 40 à 60 % des lésions de haut grade était déjà observée chez les jeunes femmes, dans les pays qui avaient réussi à atteindre une bonne couverture vaccinale.

Les infections du nouveau-né (0 à 28 jours de vie) et du nourrisson (29 jours à 1 an de vie) représentent elles aussi un fardeau majeur en santé publique mondiale, avec chaque année plus de 3 millions de cas de sepsis et des conséquences importantes en termes de mortalité et de morbidité, en particulier dans les pays à faible revenu [25]. Les infections précoces (0 à 3 jours de vie) sont pour leur grande majorité d’origine ascendante, le plus souvent après rupture des membranes fœtales. Dans les pays à revenu élevé, près de 70 % d’entre elles sont dues au streptocoque du groupe B et à Escherichia coli, deux espèces commensales qui peuvent coloniser les voies vaginales chez 5 à 30 % des femmes [26]. Le streptocoque du groupe B est de plus responsable de près de 80 % des méningites au cours des trois premiers mois de vie [27]. Concernant celuici, l’utilisation massive des antibiotiques de la classe des tétracyclines dans les années 1970 aurait favorisé l’émergence des souches actuelles et la sélection de clones particulièrement adaptés à l’espèce humaine et aux infections néonatales [28].

Dès la fin des années 1990, de nombreux pays, dont la France, ont mis en place des stratégies de prévention des infections néonatales précoces fondées sur une antibioprophylaxie perpartum aux mères colonisées par le streptocoque du groupe B ou en présence de facteurs de risque d’infection néonatale. Ces stratégies ont conduit à une division par 5, voire 10, des taux d’incidence mais un plateau a été atteint depuis une dizaine d’années (0,3 pour 1 000 naissances vivantes en France), soulignant la nécessité de nouvelles stratégies de prévention [29]. Parmi celles qui sont étudiées, la vaccination représente sans doute l’une des plus prometteuses [30, 31] ; l’immunisation maternelle permettrait, à travers la transmission transplacentaire des anticorps maternels au fœtus, une protection non seulement vis-à-vis des infections au cours de la grossesse, mais aussi des infections néonatales précoces et tardives (au-delà de 4 jours de vie), pour lesquelles il n’existe aujourd’hui aucun moyen de prévention. Cette stratégie est d’autant plus séduisante qu’elle pourrait être mise en œuvre à l’échelle mondiale et réduire l’utilisation des antibiotiques, leurs impacts sur le microbiote néonatal et les conséquences sur le risque de maladies métaboliques et auto-immunes dans l’enfance [32]. De même que la vaccination contre la coqueluche au cours de la grossesse a entraîné une diminution spectaculaire des cas chez les nourrissons ces dix dernières années, au point d’être considérée aujourd’hui comme la stratégie de lutte la plus efficace contre les infections des premiers mois de vie, la vaccination maternelle anti-streptocoque du groupe B pourrait contribuer à diminuer l’ensemble des infections périnatales à streptocoque du groupe B [33]. Deux vaccins anti-streptocoque du groupe B sont actuellement en essais de phase III. Le premier est composé de la combinaison des 5 polysaccharides capsulaires majoritaires conjugués à une toxine diphtérique génétiquement modifiée et le second de l’association de peptides issus de protéines de surface bactérienne hautement immunogènes. Des vaccins anti-E. coli, bien que non conçus spécifiquement contre les souches responsables d’infections néonatales, sont également en cours d’essais [34]. Cette stratégie de lutte contre les infections néonatales bactériennes rencontre néanmoins des limites. Étant donné leur faible incidence, les essais cliniques ne peuvent évaluer que l’immunogénicité et la tolérance des candidats vaccins, et quand bien même la protection vis-à-vis des agents infectieux peut être modélisée mathématiquement, elle ne peut être confirmée que par le suivi épidémiologique à long terme. D’autre part, le passage transplacentaire des anticorps maternels n’est optimal qu’à partir de 32 semaines d’âge gestationnel. La protection chez les enfants prématurés risque donc d’être moindre, alors même que ceux-ci constituent la population la plus à risque. L’incidence des infections néonatales précoces est en effet inversement corrélée à l’âge gestationnel. Chez les extrêmes prématurés (enfants nés à un âge gestationnel < 29 semaines), elle est 30 à 50 fois supérieure à celle rencontrée chez les enfants nés à terme, plus fréquemment due à E. coli, mais celui-ci et le streptocoque du groupe B restent les deux espèces majoritairement en cause (70 à 80 % des cas) [26]. Dans les pays à faible et moyen revenu, en revanche, les pathogènes semblent plus diversifiés et la proportion de bactéries à Gram négatif (Klebsiella spp., Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa), l’antibiorésistance et la mortalité associées sont particulièrement préoccupantes [35]. La physiopathologie et les pathogènes responsables des infections néonatales tardives sont tout autres. Le streptocoque du groupe B et E. coli sont à nouveau les principaux pathogènes responsables de sepsis tardif primitif dans les pays à revenu élevé mais l’épidémiologie microbienne est plus difficile à définir dans les autres régions du monde [36]. Les infections surviennent le plus souvent entre 7 jours et 2 mois de vie et le principal facteur de risque en est la prématurité. Là encore, les inégalités économiques sont manifestes, avec des incidences de 10 à 100 fois supérieures dans les pays à faible revenu par rapport aux pays à revenu élevé, les nourrissons des pays à faible revenu étant plus susceptibles de naître à domicile, de souffrir de malnutrition et d’être exposés à des pratiques culturelles qui augmentent le risque infectieux, telles que celle du tétanos néonatal [37,38]. Même si les décès néonataux ont diminué de 44 % depuis 2000, près de la moitié des décès des enfants de moins de 5 ans, qui eux-mêmes surviennent dans près de 60 % des cas en Afrique subsaharienne, sont enregistrés chez des nouveau-nés. Par ailleurs, chez les nouveau-nés hospitalisés en unités de soins intensifs, en particulier chez les prématurés, ce sont les infections associées aux soins qui constituent la quasi-totalité des infections néonatales tardives. L’augmentation de la prématurité, de 5,9 % de la population en 1995 à 6,9 % aujourd’hui en France, et de la proportion d’extrêmes prématurés est associée à des infections plus fréquentes, le plus souvent liées aux dispositifs intravasculaires. Ces infections posent deux problèmes majeurs, celui de leur diagnostic, délicat chez des enfants de très petits poids particulièrement fragiles et difficiles à prélever, et celui de leur traitement qui doit le plus souvent être dirigé contre des bactéries multirésistantes. L’utilisation des antibiotiques et antiseptiques dans les unités de soins intensifs et de réanimation exerce une pression de sélection majeure sur l’environnement. Dans les pays à faible revenu, les infections à bacilles à Gram négatif représentent plus de 60 % des sepsis néonataux et la résistance aux céphalosporines de 3^e génération touche 60 à 80 % des isolats, renforçant le cercle vicieux de l’escalade thérapeutique, de l’aggravation de la pression de sélection et de l’antibiorésistance [35]. Le recours aux molécules les plus récemment mises sur le marché, telles que la daptomycine pour le traitement des infections à staphylocoques à coagulase négative (jusqu’à 80 % des sepsis tardifs dans les pays à revenu élevé) ou le céfidérocol, céphalosporine de dernier recours dans les infections à bacilles à Gram négatif hautement résistants, est donc souvent inévitable [39]. Audelà de la sélection des bactéries les plus résistantes, l’exposition aux antibiotiques à large spectre dans les unités de soins intensifs néonataux accroît le risque de dysbiose intestinale déjà majoré chez les enfants prématurés du fait de nombreux facteurs, tels que l’accouchement par césarienne, l’exposition prénatale aux antibiotiques, l’alimentation parentérale et l’alimentation par lait maternisé. Les études désormais nombreuses sur le microbiote néonatal ont démontré le lien entre cette dysbiose et de nombreuses complications dont le sepsis tardif, les infections fongiques, l’entérocolite ulcéro-nécrosante, la dysplasie bronchopulmonaire, la rétinopathie et des troubles du développement neurologique [40].

Alors que les infections bactériennes néonatales sont bien documentées, le rôle des virus dans les sepsis néonatals est probablement largement sous-estimé. Le CMV et d’autres (SARS-CoV-2, adénovirus, entérovirus, etc.) peuvent aussi être à l’origine de sepsis et de méningo-encéphalites [36]. En outre, le Virus Respiratoire Syncytial et le Rotavirus demeurent un fléau dans les pays en développement et pour les grands prématurés, responsables de 2 % à 4 % des décès néonatals à travers le monde, malgré les progrès des 15 dernières années dans leur prévention par la vaccination et par les anticorps monoclonaux [41-43].

La susceptibilité des nouveau-nés aux infections a longtemps été attribuée à ce que l’on pensait être une immaturité du système immunitaire, notamment adaptatif, mais les travaux menés ces dernières années semblent plutôt indiquer un équilibre entre les réponses lymphocytes T helper 1 (Th1) et Th2 différent de celui rencontré chez l’adulte [44,45](Figure 2). À la naissance, le système immunitaire est orienté vers une réponse Th2, caractérisée par une faible production d’IL-2 et d’interféron γ (IFN-γ) et une plus forte production d’IL-4, un phénotype présent dès la vie intra-utérine pour prévenir une réponse allo-immune contre les antigènes maternels. Ce phénotype perdure après la naissance et se caractérise par un déficit des fonctions du complément et des polynucléaires neutrophiles, de la production de cytokines pro-inflammatoires par les cellules présentatrices d’antigènes et de l’activité cytotoxique des lymphocytes T CD8. De plus, les centres germinatifs des ganglions lymphatiques et de la rate sont sous-développés et le répertoire de cellules B et T mémoires est limité, entraînant une réponse mémoire suboptimale après vaccination ou infection. Cependant, certaines populations du système immunitaire adaptatif présentent, au cours des premiers mois de vie des caractéristiques du système immunitaire inné, leur permettant probablement de contribuer à la réponse aux infections. Les concentrations d’IL-2 et d’IFN-γ produites par les T CD4 après stimulation du Toll-like receptor 2 (TLR2) sont équivalentes à celles de l’adulte, contrairement aux concentrations obtenues après stimulation des récepteurs spécifiques des lymphocytes T (T cell receptor, TCR). De plus, ils produisent de l’IL-8, contrairement aux T CD4 de l’adulte [46]. Les lymphocytes T CD8 présentent également des propriétés différentes de celles de l’adulte en termes de répertoire de récepteurs de surface (TLR2, TLR5) et de capacités de prolifération et un phénotype effecteur plus marqué [47]. Les cellules T néonatales semblent donc utiliser préférentiellement les récepteurs TLR en réponse aux infections et non la reconnaissance d’épitopes spécifiques par les TCR. Au cours des premiers mois de vie, ce système immunitaire, à la fois hautement tolérant et doté de certains traits de l’immunité innée, évolue vers un système mature capable de produire une réponse mémoire, nécessaire à la mise en place d’une réponse vaccinale efficace. Cependant, les mécanismes moléculaires qui contribuent à ce processus et à la réponse néonatale à la vaccination demeurent mal définis. Selon le type de vaccin et les adjuvants utilisés, notamment les adjuvants contenant de l’aluminium et vaccins composés de sous-unités plutôt qu’entiers, la vaccination des nouveau-nés peut entraîner un biais vers une réponse Th2. De plus, les anticorps maternels transmis par voie transplacentaire, bien que primordiaux pour la protection des nourrissons, semblent eux-mêmes inhiber la réponse immune néonatale et interférer avec la vaccination. Ainsi, l’administration au cours de la grossesse d’un vaccin acellulaire contre la coqueluche, la diphtérie et le tétanos inhibe la production par les nouveau-nés d’anticorps dirigés contre plusieurs antigènes de Bordetella pertussis (toxine, hémagglutinine et pertactine) après administration d’un vaccin entier inactivé [48]. Une meilleure compréhension du développement et de la maturation du système immunitaire néonatal représente un enjeu majeur et permettrait d’adapter le type de vaccin, le nombre de doses et la fenêtre d’administration optimale pour la vaccination des jeunes enfants.

Figure 2. Principaux traits de l’immunité néonatale et modifications associées au vieillissement. CPA: cellules présentatrices d’antigènes; IL: interleukine; IFN: interféron; PNN: polynucléaires neutrophiles; TCR: T cell receptor; Th: lymphocytes T helper.

Enfin, l’importance du lait maternel dans la maturation de l’immunité, en particulier mucosale, ne fait plus aujourd’hui la moindre controverse [49]. De nombreuses études et des méta-analyses ont démontré ses effets protecteurs vis-à-vis des infections et des syndromes occlusifs, de probables effets à long terme sur le risque de surpoids et de diabète, et, pour les femmes qui ont allaité, une protection contre le cancer du sein [50]. Dans les pays à faible revenu en particulier, l’alimentation par lait maternel réduit l’incidence des diarrhées de 31 % et la mortalité par infection de 52 % au cours des deux premières années de vie. Au-delà des nutriments, le lait maternel apporte des cytokines (TNF, IFN-γIL-12, etc.), immunoglobulines (IgA solubles en grande majorité), facteurs de croissance, récepteurs solubles (récepteurs de cytokines, TLR2, CD14), enzymes dont la lactoferrine qui promeut la croissance des bifidobactéries et des lactobacilles, mais aussi des cellules immunitaires (80 % de lignée myéloïde et 20 % de lymphocytes) et des bactéries qui participent à la constitution du microbiote néonatal. En outre, il est riche en oligosaccharides (human milk oligosaccharides, HMO) dont les fonctions sont multiples : prébiotiques, modulation de la réponse immune, maturation des cellules à gobelet productrices de mucus, protection contre l’entérocolite ulcéronécrosante, etc. Ces multiples effets bénéfiques ont conduit l’OMS et l’UNICEF à recommander un allaitement au sein exclusif jusqu’à 6 mois de vie ; cela concernait seulement 40 % des enfants des pays à revenu faible ou moyen en 2016.

Les infections de la personne âgée

En Europe, l’espérance de vie a doublé durant le xx^e siècle en dépit des deux conflits majeurs qu’elle a traversés, mais quoique plus marque dans les pays à revenu élevé, c’est bien l’ensemble de la planète qui est concerné par le vieillissement de la population. Les Nations Unies estiment que le nombre de personnes âgées de plus de 65 ans passera de 761 millions (1 personne sur 10) en 2021 à 1,6 milliard (1 personne sur 6) en 2050 [51]. Le pourcentage de la population âgée d’au moins 80 ans devrait augmenter encore plus rapidement. Aux États-Unis, les coûts des soins de santé pour les personnes âgées de plus de 65 ans ont été estimés de trois à cinq fois plus élevés que pour les personnes âgées de moins de 65 ans ; il apparaît donc de plus en plus important, tant pour les individus que pour les systèmes de soins, que les personnes âgées vieillissent en bonne santé [52]. Dans cette population, pourtant, les maladies infectieuses continuent d’être associées à une morbidité et une mortalité considérables et sont une cause fréquente de décès. Alors même que le fardeau des maladies évitables par la vaccination a décliné chez les enfants, il a augmenté chez les populations les plus âgées, pas seulement du fait de leur augmentation dans la population, mais aussi d’une incidence accrue des maladies infectieuses parmi elles, la grippe et autres infections respiratoires constituant les pathologies aux fardeaux les plus lourds [53,54].

Ainsi, non seulement les personnes âgées ou fragiles, c’est-à-dire dont la réponse aux situations de stress est altérée [55], sont plus vulnérables à certaines infections, mais elles sont aussi plus susceptibles de souffrir de manifestations plus sévères et de complications [56]. Les exemples sont nombreux, tels que la névralgie post-herpétique au cours du zona [57], les complications au cours de la grippe ou de la COVID-19 [58] ou encore la mortalité associée à l’infection par le virus respiratoire syncytial, plus élevée que chez les enfants de moins de 5 ans malgré des charges virales plus basses [59,60]. De même, les diarrhées et colites pseudomembraneuses à Clostridioides difficile post-antibiothérapie sont plus fréquentes [61]. Les raisons de la susceptibilité des personnes âgées vis-à-vis des agents infectieux et des effets indésirables des anti-infectieux sont multiples. La polymorbidité et la polymédication en font partie, mais deux facteurs plus spécifiques s’y ajoutent : la paucité⁴ des symptômes cliniques qui entraîne des retards de diagnostic et de prise en charge [62] et l’immunosénescence. La présentation clinique, y compris en cas de sepsis avec défaillance d’organes, est souvent fruste et tardive. Du fait de la complexité de leur prise en charge, les populations âgées ou fragiles, tout comme les femmes enceintes et les nouveau-nés, sont le plus souvent exclues des essais cliniques, ce qui freine d’autant plus la compréhension de la réponse de ces populations aux thérapeutiques administrées et l’étude de leurs spécificités, notamment immunitaires, métaboliques et pharmacocinétiques.

L’immunosénescence se caractérise par des altérations des populations de cellules immunitaires et de leurs fonctions et aboutit à une sensibilité accrue aux infections, à une diminution de l’efficacité des vaccins et à une augmentation de l’incidence des maladies infectieuses, des cancers et des maladies auto-immunes [63,64] (Figure 2). L’immunité innée et adaptative sont toutes deux affectées, entraînant une inflammation chronique (inflammaging) qui accélère en retour le vieillissement. Avec l’âge, le nombre de lymphocytes T naïfs se réduit progressivement jusqu’à constituer une lymphopénie, et le rapport lymphocytes T CD4/CD8 s’inverse, entraînant un déséquilibre d’expression de cytokines et un déficit en T cytotoxiques. Les lymphocytes B présentent des phénotypes d’épuisement fonctionnel, notamment une production d’anticorps quantitativement et qualitativement appauvrie [63]. Les capacités de phagocytose et la bactéricidie des cellules de la lignée myéloïde (macrophages, polynucléaires neutrophiles) régressent également, de même que celles des lymphocytes natural killer (NK), associées à une diminution des enzymes lysosomales et des anions superoxydes. Enfin, la sénescence cellulaire, les dysfonctions mitochondriales, le déficit en autophagie, l’activation de l’inflammasome et les dommages à l’ADN contribuent de manière globale à l’inflammation chronique liée à l’âge et à un ralentissement des processus de réparation tissulaire, en partie du fait des fonctions altérées des macrophages (diminution des capacités de migration et de phagocytose). D’une certaine manière, le profil immunitaire du sujet âgé ressemble à celui du nouveau-né, et la compréhension des étapes de la maturation du système immunitaire du nourrisson pourrait fournir des pistes pour des stratégies visant à ralentir la sénescence immunitaire. En 2021, le concept de résilience immunitaire a émergé comme corollaire à l’immunosénescence, alors que des variations interindividuelles frappantes étaient observées en réponse à la COVID-19 [65]. La résilience immunitaire a alors été définie comme la capacité à préserver ou à rapidement restaurer les fonctions immunitaires impliquées dans la résistance aux maladies et dans la longévité, ainsi que dans le contrôle de l’inflammation générée par les stresses [65]. Des travaux ultérieurs fondés sur des techniques d’immunophénotypage (en particulier des lymphocytes T CD4 et CD8), de signatures transcriptionnelles et d’analyses de cohortes incluant plus de 48 000 individus ont défini des « grades » de santé immunitaire (immune health grades) et établi des corrélations avec le risque de développer certaines infections (SIDA, grippe), de décès au cours de la COVID-19 ou du sepsis, et enfin avec la longévité [66]. Ces travaux soulignent que la résilience immunitaire n’est pas figée et peut se dégrader au cours de la vie, mais que cette dégradation est modulable et réversible, en particulier par la réduction des stress inflammatoires. Des interventions sur le mode de vie, telles que l’alimentation, l’activité physique régulière et la gestion de l’anxiété pourraient donc avoir des implications profondes sur le système immunitaire, le vieillissement en bonne santé et la longévité. Des thérapies visant à éliminer les cellules sénescentes sont également à l’étude dans des modèles précliniques. Le traitement de souris âgées par des sénolytiques⁵ permet de réduire la mortalité de 50 % après infection par un ß-coronavirus proche du SARS-CoV-2, ainsi que la production de cytokines pro-inflammatoires dans le sérum et les tissus [67]. Le traitement dans un modèle murin de vieillissement par des cellules T avec récepteur antigénique chimérique (chimeric antigen receptor (CAR) T cells) ciblant les cellules sénescentes, c’est-à-dire les cellules positives pour le récepteur à l’urokinase activateur du plasminogène (uPAR) associé à la sénescence, améliorent les capacités physiques et les dysfonctions métaboliques, telles que la tolérance au glucose [68]. Une meilleure compréhension des mécanismes d’immunosénescence et des interventions ciblées permettrait en théorie non seulement d’améliorer la réponse immunitaire mais aussi vaccinale [69]. Dans l’attente de ces thérapies ciblées, on ne peut que souligner l’importance de la bulle vaccinale autour des personnes âgées et la vaccination de l’entourage, famille et personnels de soins.

Les infections chez les patients immunodéprimés et les infections associées aux soins

Outre les formes d’immunodépression physiologiques et relatives représentées par la grossesse, la période néonatale et le vieillissement, de nombreuses situations pathologiques peuvent entraîner une altération de la réponse immune et une susceptibilité accrue aux infections. Alors que la mortalité due au SIDA n’a cessé de régresser au cours des 30 dernières années, les indications de traitement immunosuppresseurs n’ont cessé d’augmenter, dans les cancers solides, les hémopathies malignes, les maladies auto-immunes, les maladies inflammatoires chroniques, et les greffes d’organes. Elles sont parfois assorties d’un lourd tribut en termes de risque infectieux, entraînant des maladies rares mais graves telles que la nocardiose⁶ ou des infections fongiques disséminées (candidoses, pneumocystose, aspergillose) de pronostic sévère, malgré des progrès dans leur diagnostic. Les immunothérapies suppressives, d’abord largement fondées sur les glucocorticoïdes systémiques et les immunosuppresseurs agressifs tels que le cyclophosphamide, tendent de plus en plus à être remplacées par des thérapies ciblées utilisant des anticorps monoclonaux dirigés contre des inhibiteurs de points de contrôles immunitaires (anti-PD-1), des cytokines (anti-TNF, anti-IL-12/23), des voies de signalisation (anti-Bcl-2) ou encore des protéines de surface des leucocytes (anti-CD20, anti-CD52) dont l’utilisation s’est largement développée ces dix dernières années. Celles-ci ne sont néanmoins pas dépourvues de risque infectieux, comme ceux désormais bien connus de réactivation de tuberculose latente ou de pneumocystose avec les anti-TNF, mais l’évaluation du risque infectieux à l’échelle individuelle reste délicate et requiert souvent des expertises collégiales [70].

S’ajoutent à ces situations celles des infections associées aux soins chez les patients hospitalisés, en particulier dans le cadre de procédures invasives qui constituent des situations à risque, aggravées par l’exposition à des bactéries multirésistantes et à des bactéries hautement résistantes émergentes. Ces infections associées aux soins sont très largement représentées par les infections urinaires sur sonde, notamment chez la personne âgée, mais aussi par des infections de pronostic plus sombre comme les pneumopathies acquises sous ventilation mécanique et les sepsis liés à la contamination des dispositifs intravasculaires. Le sepsis lui-même est responsable d’une anergie immunitaire qui expose à un sur-risque d’infection secondaire [71]. Enfin, les progrès associés à la prise en charge des pathologies cardiovasculaires et les progrès des techniques chirurgicales de manière générale ont été accompagnés par l’émergence de nouvelles complications (endocardites sur pacemaker et prothèses valvulaires, infections sur prothèses ostéoarticulaires), renforcées par l’augmentation des comorbidités (âge, obésité) et par l’antibiorésistance. Après l’émergence et la dissémination des Staphylococcus aureus résistants à la méthicilline dans les années 1970 et des entérobactéries productrices de β-lactamase à spectre étendu dans les années 1990, nous vivons aujourd’hui la dissémination des entérobactéries productrices de carbapénémases et des entérocoques résistants à la vancomycine, responsables d’épidémies dans des unités de soins intensifs et de réanimation, pour lesquelles peu d’alternatives thérapeutiques, voire aucune, ne peuvent être proposées. Ces infections sont d’autant plus difficiles à prendre en charge qu’elles sont fréquemment associées à des biofilms et à des bactéries persistantes ou tolérantes aux antibiotiques. Persistance et tolérance aux antibiotiques ont été désignées sous le terme global de récalcitrance et résulteraient de l’interaction des bactéries avec les cellules immunitaires. En effet, les espèces réactives de l’oxygène et les perturbations métaboliques des cellules hôtes en réponse à l’infection altèrent à leur tour le métabolisme des bactéries qui deviennent « récalcitrantes » à l’antibiothérapie, phénomène démontré pour Mycobacterium tuberculosis, Salmonella enterica, S. aureus ou encore Yersinia spp. [72]. Des stratégies visant à restaurer la sensibilité des bactéries aux antibiotiques in vivo et à cibler les bactéries persistantes sont à l’étude et pourraient permettre de réduire les durées d’antibiothérapie ainsi que les rechutes.

Les outils du contrôle des maladies infectieuses

Les outils diagnostiques

Depuis les premières observations au microscope et les cultures sur boîtes de Pétri dès la fin du xix^e siècle, les avancées dans la mise en évidence et le diagnostic des agents pathogènes ont été nombreuses. Les plus importantes sont sans doute celles de la biologie moléculaire, des premières PCR (polymerase chain reaction) en point final avec dépôt des amplicons sur gel d’agarose en 1987 [73], jusqu’au diagnostic métagénomique par séquençage nouvelle génération (next-generation sequencing, NGS) aujourd’hui (Figure 3). Les méthodes microbiologiques traditionnelles fondées sur la culture, malgré leur apparente simplicité et leur sensibilité, présentent des limites importantes, notamment en termes de délai de rendu des résultats et parfois de complexité de mise en œuvre (multiplicité des milieux de culture et des conditions d’incubation). Surtout, elles ne sont pas aisément applicables à l’ensemble des pathogènes, certains nécessitant des conditions de culture extrêmement fastidieuses comme la culture cellulaire pour les bactéries intracellulaires et les virus. Les méthodes de diagnostic fondées sur l’amplification des acides nucléiques, PCR et techniques apparentées telles que la LAMP (amplification isotherme médiée par boucle), la NASBA (nucleic acid sequence-based amplification), la TMA (transcription-mediated amplification), ou encore la PCR digitale, ont donc non seulement permis l’identification de pathogènes pour lesquels seules des méthodes de diagnostic indirect, sérologique, ou de culture prolongée étaient jusqu’alors disponibles, comme pour B. pertussis ou C. trachomatis, mais aussi la réduction des délais diagnostiques, pour ces mêmes pathogènes mais aussi pour ceux rencontrés dans les mêmes contextes, tels que Streptococcus pneumoniae (pneumocoque) ou Neisseria gonorrhoeae (gonocoque), lorsque ceux-ci sont testés en parallèle dans des panels multiplexes « syndromiques ». En pleine expansion et à la pointe de la technologie il y a dix ans, ces techniques font désormais partie de la routine quotidienne des laboratoires de microbiologie clinique dans les pays à revenu élevé [74]. Ces tests proposent l’identification à partir d’un même échantillon, dans des délais de 2 h à 3 h après réception, d’un panel de 3, 6, voire plus de 20 agents pathogènes distincts, mêlant bactéries, virus, parasites et champignons responsables d’infections respiratoires, génitales, de gastro-entérites, ou encore de méningo-encéphalites. Certains de ces panels particulièrement adaptés aux infections associées aux soins proposent également la détection de gènes de résistance aux antimicrobiens dont les gènes qui confèrent la méthicillino-résistance chez S. aureus ou les gènes codant les ß-lactamases à spectre élargi et les carbapénémases, permettant d’adapter l’antibiothérapie sans attendre un antibiogramme complet pour des délais diagnostiques réduits et une prise en charge précoce des patients. Enfin, de nombreux systèmes, du fait de leur simplicité d’utilisation, peuvent être déployés de manière délocalisée « au lit du malade » (point of care, POC) [75]. Encore relativement confidentiels jusqu’en 2020, les tests POC connaissent un essor considérable depuis la pandémie de COVID-19, tout comme les tests de diagnostic rapide (TDR ou TROD, tests rapides d’orientation diagnostique) fondés sur la détection en quelques minutes d’antigènes ou d’acides nucléiques par immunochromatographie sur bandelette ou par des biosenseurs [76]. Le système CRISPR-Cas de ciseaux moléculaires bactériens est lui-même exploité pour le développement d’outils de diagnostics hautement spécifiques et ultra-rapides [77-79]. Les systèmes de biologie délocalisée se révèlent particulièrement utiles dans les services d’accueil des urgences pour la gestion des épidémies comme celles dues aux virus respiratoires hivernaux, ou encore pour le dépistage des populations dans les sites à ressources limitées, tels que VIH et syphilis dans les pays à faible revenu.

Figure 3. Nouveaux outils diagnostiques en microbiologie. POC: point-of-care; TAAN: tests d’amplification des acides nucléiques; TDR: test de diagnostic rapide.

Plus récemment encore, les techniques de séquençage de type NGS (next-generation sequencing) révolutionnent à leur tour le diagnostic moléculaire en maladies infectieuses. Les approches NGS, dont les premières ont été commercialisées à des fins diagnostiques dès 2005, ont permis de réduire massivement les coûts et les temps nécessaires au séquençage des acides nucléiques, et par conséquent l’accès au génome entier, au transcriptome et à l’identification de polymorphismes génétiques. En générant des millions de fragments de séquences en parallèle, le NGS permet un séquençage beaucoup plus rapide que les méthodes antérieures telles que le séquençage Sanger [74]. Des projets d’envergure en génétique humaine, en paléogénomique, en infectiologie et en microbiologie sont désormais envisageables, et le NGS a ouvert un champ entier de travaux sur le microbiote. Deux approches complémentaires sont aujourd’hui utilisées : le séquençage ciblé, qui amplifie et permet d’obtenir la séquence de régions génomiques d’intérêt telles que les régions codant les ARN ribosomaux (ARNr) 16S/18S, et le séquençage métagénomique ou shotgun qui permet d’obtenir la séquence de l’ensemble des fragments d’acides nucléiques présents dans un échantillon. Par ailleurs, de nombreuses structures travaillent à combiner, pour le diagnostic infectieux en routine, le séquençage par synthèse de fragments courts (short-read sequencing), de type Illumina ou CoolMPS^TM, avec le séquençage de fragments longs (long-read sequencing) de type Nanopore ou SMRT (single molecule real time technology) [80-82]. Les deux techniques présentent en effet des propriétés complémentaires ; le séquençage par synthèse short-read est doté d’une grande précision avec des taux d’erreurs de l’ordre de 0,1 %, alors que le séquençage par nanopore présente une moindre précision mais s’affranchit de toute étape de fragmentation et d’amplification des acides nucléiques, ce qui permet une analyse des résultats quasiment en temps réel [82]. Des travaux d’optimisation et des essais cliniques ont fourni la preuve de faisabilité du séquençage par nanopore ultrarapide pour le diagnostic de maladies génétiques et de sepsis, y compris dans des approches point-of-care [83,84]. Néanmoins, les coûts associés à ces techniques et les compétences bioinformatiques nécessaires à l’exploitation des données en limitent encore beaucoup la démocratisation.

D’autres techniques ont émergé et révolutionné le diagnostic microbiologique de routine dans les années 2000. C’est le cas en particulier de la spectrométrie de masse, qui a considérablement réduit les temps d’identification des micro-organismes isolés par culture. Les techniques d’identification fondées il y a encore dix ans sur des tests de croissance ou des tests enzymatiques en tubes ou en galeries ont été largement supplantées par la spectrométrie de masse MALDI-TOF (matrix-assisted laser deionization/ionization – time of flight) dans les pays à revenu élevé [74]. Les colonies de microorganismes obtenues sur milieu gélosé sont identifiées selon le spectre de leurs molécules de surface par comparaison à des spectres de référence de manière quasiment instantanée, alors qu’un délai de 24h est souvent nécessaire pour l’identification par tests biochimiques. L’identification au rang de l’espèce est d’une excellente spécificité pour la plupart des pathogènes et des typages infra-spécifiques pour l’identification de biomarqueurs de résistance aux antimicrobiens ou de formation de biofilms sont possibles et en développement.

Enfin, les avancées en microscopie optique, couplées aux progrès réalisés en microfluidique et en intelligence artificielle permettent, de réduire les délais de rendu des techniques fondées sur la lecture visuelle. Des systèmes d’imagerie mettant à profit l’apprentissage profond (deep learning) pour la détection et l’identification précoces d’espèces bactériennes en culture sur gélose ont par exemple été proposés [85]. Ceux-ci capturent périodiquement des images holographiques de la croissance des bactéries et analysent ces hologrammes en temps réel à l’aide de modèles de réseaux neuronaux convolutifs. Un tel système a montré une limite de détection d’environ 1 unité formant colonie (UFC)/L en seulement 9 h pour plusieurs espèces d’entérobactéries dont E. coli ; il permettrait de réduire les temps de détection et d’identification des colonies bactériennes de plus de 12 h. De nombreuses applications, pour certaines déjà commercialisées, concernent la détermination de la sensibilité aux antibiotiques. Ces méthodes d’antibiogramme rapide mesurent la croissance ou la viabilité bactérienne et permettent d’obtenir un résultat d’antibiogramme complet en 6 à 8 h à partir d’un bouillon d’hémoculture positif ou d’urines [86]. L’un des principaux défis que l’ensemble de ces techniques tentent de relever est en effet le diagnostic du sepsis. Dans ce contexte, chaque heure de retard à la mise en place d’une antibiothérapie adaptée assombrit le pronostic des patients [87]. Or, le diagnostic est d’autant plus difficile que la bactériémie ou la fongémie est généralement faible, inférieure à 100 UFC/mL, raison pour laquelle une étape d’enrichissement en bouillon d’hémoculture d’une durée généralement comprise entre 10 et 24 h est nécessaire pour la détection du microorganisme, son identification et la réalisation d’un antibiogramme [88]. Des méthodes fondées sur des systèmes de « capture » des microorganismes circulants permettraient de réduire fortement, voire de s’affranchir de cette étape d’enrichissement. Ces approches, encore en développement, présentent des limites de détection de l’ordre de 1 à 10 UFC/mL, contre 100 à 1 000 UFC/mL pour les méthodes actuellement commercialisées et permettraient en théorie d’obtenir l’identification et l’antibiogramme phénotypique complet des micro-organismes responsables de bactériémie dans des délais inférieurs à 6 h après le prélèvement, bien inférieurs aux délais actuels [89,90].

Les outils épidémiologiques et la révolution numérique

On considère souvent John Snow⁷ comme l’un des pères de l’épidémiologie et de la santé publique [91]. Celuici avait en effet eu l’idée, alors qu’une épidémie de choléra ravageait Londres, de reporter, semaine après semaine, les cas de choléra sur une carte géographique et de comparer l’incidence obtenue en fonction des sources d’approvisionnement en eau des habitations, réalisant ainsi l’un des principaux fondements de l’approche épidémiologique moderne. John Snow a ainsi décrit de nombreux aspects de l’épidémiologie du choléra dès les années 1840, 30 ans avant que l’agent pathogène ne soit lui-même identifié par Robert Koch. Près de deux siècles plus tard, l’épidémiologie est toujours fondée sur la surveillance à partir de la collecte de données réelles, mais les outils numériques, la modélisation mathématique et l’intelligence artificielle permettent désormais l’intégration de quantités massives de données (big data) provenant de sources extrêmement variées, pour un suivi optimisé et une prévision de l’évolution à plus ou moins long terme d’une maladie. En maladies infectieuses, les objectifs sont multiples : il s’agit de prédire la naissance et l’ampleur d’une épidémie, l’efficacité présumée d’un vaccin, l’échappement thérapeutique, l’évasion antigénique ou encore l’évolution des résistances aux anti-infectieux. Les modèles prévisionnels ont ainsi démontré leur capacité à améliorer les réponses de santé publique à diverses épidémies en contribuant à l’allocation des ressources, à l’élaboration de stratégies de vaccination et à la prise de décisions politiques. Ils fournissent des informations essentielles sur la dynamique de transmission des microorganismes et l’efficacité des interventions, comme lors de la pandémie de COVID-19, des épidémies d’Ebola ou du virus Mpox [92-94].

L’intégration, depuis une vingtaine d’années de la surveillance moléculaire dans le suivi épidémiologique a aussi contribué à révolutionner la capacité à suivre et à prévoir la dynamique des maladies infectieuses. Les méthodes traditionnelles, telles que la recherche des contacts (contact tracing) et la collecte de données sur l’exposition, bien que précieuses et facilitées par les outils et applications numériques, sont fastidieuses et sujettes à de nombreux biais. Les progrès de l’épidémiologie génomique, alimentés par les techniques de séquençage NGS, offrent une approche complémentaire. L’analyse des génomes viraux en temps réel comme lors de la COVID-19 permet de déduire les voies de transmission, de détecter les variants émergents et de prévoir la propagation des agents pathogènes. Combinée à des modèles linguistiques d’intelligence artificielle dans lesquels les génomes viraux sont considérés comme un « langage », l’épidémiologie génomique peut prédire les mutations qui contribuent à l’échappement aux réponses immunitaires, ou à une virulence accrue, comme cela a été démontré pour la grippe, le VIH-1 ou le SARS-CoV-2 [95]. D’abord appliquées aux virus, de génomes plus petits, des approches tentent désormais de modéliser et de prédire l’évolution des bactéries et de leur résistance aux antimicrobiens en tenant compte à la fois de l’impact des mutations ou des acquisitions de matériel génétique sur leur adaptation à un environnement donné (fitness), sur leur virulence et, de façon plus générale, sur leur interaction avec l’hôte [96].

Les nouveaux outils anti-infectieux

Les premiers essais d’immunisation contre une maladie infectieuse eurent lieu à la fin du xviii^e siècle, par la variolisation puis la vaccination, procédé mis au point par Edward Jenner qui consistait à inoculer le contenu de lésions de variole bovine (cowpox), contenu désigné sous le terme de vaccine, pour prévenir la variole humaine (smallpox). Par la suite et avec l’introduction de la pénicilline en médecine humaine dans les années 1940 et l’âge d’or des antibiotiques jusqu’aux années 1960, l’arsenal anti-infectieux s’est pour beaucoup limité aux antibiotiques et aux vaccins « conventionnels ». Ces deux stratégies avaient suscité l’immense espoir de vaincre définitivement les maladies infectieuses. L’utilisation généralisée des antibiotiques a permis d’augmenter l’espérance de vie de plus de dix ans, soit plus qu’aucun autre traitement médical, et la variole était officiellement éradiquée en 1980. Cependant, il a fallu attendre 20 et 40 années supplémentaires pour qu’à leur tour les poliovirus de type 2 et 3 soient déclarés éradiqués et notre capacité à lutter contre les maladies infectieuses est plus que jamais remise en question. Les résistances bactériennes et virales aux anti-infectieux émergent pour ainsi dire aussitôt que les molécules sont mises sur le marché et l’efficacité des vaccins, non seulement mise en défaut dans certaines populations telles que les immunodéprimés, est aussi remise en question par l’échappement antigénique. En 2019, 1,3 million de décès étaient attribués aux infections dues aux bactéries antibiorésistantes; elles deviendraient la première cause de mortalité dans le monde d’ici 2050, responsables de plus de dix millions de décès [97]. L’identification de stratégies thérapeutiques originales et de nouveaux anti-infectieux est considérée comme une véritable urgence et un axe prioritaire de recherche par l’OMS. Au-delà des stratégies de prévention fondées sur la vaccination, les pistes étudiées aujourd’hui sont principalement représentées par les nouveaux antibiotiques, les bactériophages, les stratégies anti-virulence et la manipulation du microbiote (Figure 4).

Figure 4. Nouveaux outils anti-infectieux. IA: intelligence artificielle.

Les premiers antibiotiques mis sur le marché étaient pour la plupart des composés naturels isolés par criblage de microorganismes, actinomycètes pour la plupart, qui ont permis l’identification, entre autres, des ß-lactamines, des aminoglycosides, des macrolides ou encore des tétracyclines, c’est-à-dire de la quasi-totalité des classes d’antibiotiques utilisées aujourd’hui [98]. Dès les années 1960, cette stratégie commençait à s’épuiser, amenant rapidement à la conclusion que les actinomycètes ne pourraient constituer une source infinie d’antibiotiques. En parallèle, des dérivés hémisynthétiques permettant d’améliorer le spectre d’activité ou les propriétés pharmacocinétiques étaient développés et quelques classes de composés synthétiques à activité antibactérienne étaient identifiées (sulfamides, quinolones, métronidazole), souvent par le fruit du hasard. Face à la quasi-certitude que la découverte de nouveaux antibiotiques par le criblage de microorganismes serait désormais impossible, l’industrie pharmaceutique a changé de paradigme et a combiné des approches mêlant génomique, protéomique et chimie combinatoire pour identifier de nouvelles cibles bactériennes et découvrir de nouveaux antimicrobiens. Cette approche, très fructueuse dans divers domaines thérapeutiques, a toutefois échoué dans le domaine des antiinfectieux. De très vastes campagnes de criblage portant sur des dizaines de cibles n’ont pas permis de trouver de pistes exploitables, comme en ont témoigné les scientifiques de GlaxoSmithKline puis d’Astra Zeneca en 2007 et 2015 [99,100]. Certes, de nouveaux inhibiteurs de ß-lactamases actifs contre les carbapénémases ont vu le jour, comme l’avibactam et le relébactam. Certains inhibiteurs dérivés de l’acide boronique actifs contre les métallo-carbapénémases les plus redoutées comme NDM-1 sont en cours de développement [101]. Le céfidérocol, approche élégante de ß-lactamine-sidérophore, a été approuvé en 2019 aux Etats-Unis et en 2021 en France. Le sidérophore, capté par le système de transport du fer de la bactérie, permet d’amplifier la pénétration de l’antibiotique et les concentrations atteintes par celui-ci dans la cellule bactérienne sont telles qu’elles surpassent les capacités d’hydrolyse des ß-lactamases ; la combinaison est ainsi active sur un large spectre de bactéries, y compris d’entérobactéries productrices de carbapénémases [102]. Toutefois, aucun antibiotique au mécanisme réellement original n’a été commercialisé au cours des 40 dernières années [103].

Pour autant, des approches plus novatrices fondées, notamment sur des cribles de banques de mutants bactériens, ont permis d’identifier depuis les années 2010 de nouvelles cibles et de nouveaux antibiotiques potentiels, tels que les inhibiteurs de la biosynthèse des acides gras, la teixobactine qui cible le lipide II, précurseur du peptidoglycane, ou encore la darobactine qui cible l’enzyme BamA impliquée dans l’insertion de la membrane externe chez les bactéries à Gram négatif [98,104]. Les approches d’intelligence artificielle sont également de plus en plus mises à profit pour cribler des banques de molécules et identifier des candidats antibiotiques d’intérêt dont la structure diverge de celle des antibiotiques conventionnels [105]. Ainsi, l’halicine qui présente une activité bactéricide in vitro contre un large spectre d’agents pathogènes, dont M. tuberculosis, C. difficile et les entérobactéries productrices de carbapénémases s’est révélée active dans des modèles murins d’infection [106]. Plus récemment, ce sont des peptides antimicrobiens qui ont été identifiés par ces approches, en combinant les données de plus de 60 000 métagénomes et 80 000 génomes bactériens, pour créer l’AMPSphere, un catalogue comprenant près de 900 000 peptides. Parmi ceux-ci, 100 ont été synthétisés et testés in vitro ; plus de la moitié a montré une activité contre au moins une espèce parmi les pathogènes ESKAPE, acronyme né en 2008 pour Enterococcus faecium, S. aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Enterobacter spp., qui réfère aux pathogènes fréquemment rencontrés dans les infections associées aux soins et caractérisés par leur capacité à acquérir de multiples mécanismes de résistance aux antibiotiques [107] ; certains des peptides antimicrobiens identifiés ont été validés dans un modèle murin d’infection cutanée à A. baumannii [108,109].

En parallèle aux approches visant à identifier de nouveaux antibiotiques, les virus de bactéries, ou bactériophages, identifiés dès le début du xx^e siècle comme une possible piste thérapeutique antibactérienne, suscitent un regain d’intérêt depuis le début des années 2000. Les bactériophages présentent l’avantage d’être hautement spécifiques d’une espèce donnée, voire d’une sous-population au sein d’une même espèce. Depuis les premiers essais de phagothérapie menés avec succès par Félix d’Hérelle dans les années 1920 pour le traitement de diarrhées à Shigella dysenteriae et Vibrio cholerae, l’efficacité des phages pour le traitement local d’infections superficielles, d’otites, de plaies surinfectées, ou encore d’infections pulmonaires chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée [110,111]. Cependant, leur utilisation systémique pour des sepsis ou des infections profondes rencontre des freins, d’une part du fait qu’une sélection du phage ciblant le pathogène responsable de l’infection est nécessaire, restreignant donc un usage probabiliste ou en urgence, et d’autre part du fait qu’ils sont détruits par le système immunitaire, imposant une administration au site infecté. Les phages représentent en revanche un outil prometteur pour la décontamination des individus porteurs de bactéries résistantes. Parce qu’ils respectent le microbiote et qu’ils peuvent être modifiés génétiquement de manière à cibler et dégrader spécifiquement des gènes de virulence ou de résistance aux antimicrobiens, ils peuvent détruire sélectivement les souches pathogènes ou résistantes au sein d’un écosystème tel que le tractus gastro-intestinal [112].

Les stratégies visant à inhiber des étapes clés du processus infectieux, dites stratégies anti-virulence, sont également en plein essor [113]. À l’instar des bactériophages, ces stratégies ont connu leurs premières utilisations il y a plusieurs années et ont été redécouvertes à la faveur du SIDA et de manière générale, de la lutte contre les infections virales et de la crise suscitée par l’antibiorésistance. Dès la fin du XIX^e siècle, les sérums antitétanique et antidiphtérique étaient mis au point, permettant de neutraliser les toxines bactériennes responsables des manifestations cliniques. Dans le domaine des antibactériens, ce sont par exemple les molécules qui ciblent le quorum sensing, le système de « phéromones » qui permet l’expression synchronisée des gènes de virulence, les toxines ou encore le biofilm qui font l’objet des travaux les plus récents [114]. Aujourd’hui, des anticorps monoclonaux dirigés contre les appareils de sécrétion de P. aeruginosa ou Shigella spp. ou contre les toxines de S. aureus sont en développement. Des anticorps monoclonaux dirigés contre les toxines de Bacillus anthracis (raxibacumab) et C. difficile (bezlotoxumab) ont été approuvés aux États-Unis en 2012 et 2016 pour la prévention et le traitement de l’anthrax inhalé et pour la prévention des récidives d’infection à C. difficile chez les patients à haut risque [115-117].

Les stratégies antivirales ciblent quant à elles les étapes clés d’interaction des virus avec leurs cellules hôtes, telles que l’entrée, la réplication ou le bourgeonnement, par utilisation d’anticorps monoclonaux ou d’inhibiteurs synthétiques. Beaucoup ont été développées au cours des 30 dernières années pour lutter contre le VIH et ont bénéficié à de nombreuses infections virales telles que l’hépatite B, la grippe ou encore la COVID-19 [118,119]. Dans les pays à revenu élevé, la qualité de vie des personnes vivant avec le VIH s’est considérablement améliorée et l’espérance de vie atteint désormais celle des personnes non infectées [120]. Cet immense succès des thérapies antirétrovirales s’accompagne toutefois de problématiques de prise en charge des situations particulières que sont la grossesse et le vieillissement. Historiquement, la thérapie antirétrovirale n’était administrée qu’à partir du 2^e trimestre de la grossesse, pour éviter tout potentiel risque tératogène. On sait désormais que pour une prévention maximale de la transmission materno-fœtale, l’initiation la plus précoce des traitements antirétroviraux est capitale et que les bénéfices pour la mère et le nouveau-né sont supérieurs aux effets indésirables, ce qui a conduit à la recommandation par l’OMS d’une thérapie antirétrovirale pour toutes les personnes vivant avec le VIH, quel que soit leur statut clinique, incluant les femmes enceintes et allaitantes [121]. Le risque de transmission du VIH par le lait maternel chez les patientes sous thérapie antirétrovirale est en effet fortement réduit, estimé à 0,2 % par mois ; l’allaitement maternel est, de ce fait, tout particulièrement recommandé dans les pays à ressources limitées où les risques liés à l’ingestion d’eau contaminée par les nourrissons sont considérés supérieurs. Depuis les recommandations émises en 2016, la couverture antirétrovirale pendant la grossesse a doublé et les taux de transmission périnatale du VIH ont chuté de plus de 50 % entre 2010 et 2022 [122]. Des antirétroviraux de longue durée d’action sont en cours d’évaluation, tels que la combinaison cabotegravirrilpivirine qui associe un inhibiteur de l’intégrase et de la transcriptase inverse, ou le lenacapivir, un inhibiteur de capside. Ils ne nécessitent qu’une injection tous les 1 à 2 mois, voire 6 mois, et pourraient se révéler intéressants chez les patients dont l’adhésion au traitement est délicate [123].

L’optimisation de l’efficacité des vaccins fait également l’objet de nombreux travaux depuis plusieurs années, grâce aux progrès réalisés dans la compréhension de la réponse immunitaire chez les personnes les plus vulnérables, nouveau-nés, personnes âgées et immunodéprimées. Les premières générations de vaccins étaient dans leur grande majorité des microorganismes inactivés ou vivants atténués. Ils ont été suivis, avec l’avènement des techniques de manipulation génétique, par les protéines purifiées ou recombinantes, puis par les vaccins à vecteur viral, et enfin par les vaccins ARNm dont l’introduction a été accélérée par la pandémie de la COVID-19 [124]. Cependant, l’efficacité de la vaccination dépend non seulement du type de vaccin mais aussi de l’hôte. Or, les vaccins vivants, réputés les plus à même d’entraîner une réponse immunitaire robuste, sont contre-indiqués chez les femmes enceintes et les immunodéprimés. L’adaptation des schémas d’administration et des adjuvants permet de renforcer l’efficacité des vaccins autorisés dans ces groupes particuliers, bien que la réponse obtenue reste largement dépendante du type de vaccin administré. L’alun était encore le seul adjuvant utilisé jusque dans les années 1990 ; cinq adjuvants dont le mécanisme d’action demeure partiellement élucidé ont été introduits depuis [125]. L’effet des adjuvants dans la potentialisation de la réponse aux vaccins s’exerce par la stimulation des pathogen-recognition receptors (PRR), récepteurs présents dans de nombreuses cellules, tels que les TLR, qui reconnaissent des motifs moléculaires exprimés par les pathogènes (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs), tel que le lipopolysaccharide (LPS) des bactéries à Gram négatif, et des motifs moléculaires associés aux dommages tissulaires (damage-associated molecular patterns, DAMPs). Les systèmes adjuvants (adjuvant systems, AS) développés par GlaxoSmithKline sont composés d’adjuvants classiques (alun, émulsions, liposomes) associés à des molécules immuno-stimulatrices telles que des ligands de TLR. Dès 2005, la capacité de l’AS04, forme détoxifiée du LPS de Salmonella sérovar Minnesota⁸ adsorbée sur des sels d’aluminium, à potentialiser les vaccins anti-HPV et hépatite B à base d’antigènes viraux a été démontrée. L’utilisation de l’AS04 est corrélée à une augmentation de la concentration d’anticorps et de la durée de protection, notamment chez les patients hémodialysés particulièrement exposés à l’infection par le virus de l’hépatite B chez lesquels la vaccination est recommandée [126]. L’AS03, émulsion huile-dans-eau additionnée d’α-tocophérol (vitamine E) et de squalène, commercialisée dans des vaccins contre la grippe augmente la protection en comparaison aux vaccins sans adjuvants. La signature transcriptionnelle associée suggère une stimulation de la signalisation IFN et des capacités de présentation d’antigènes des cellules phagocytaires. L’AS01, inclus dans des vaccins anti-VZV approuvés pour l’utilisation chez l’adulte de plus de 50 ans, augmente la protection contre le zona avec une excellente efficacité (97 %), réduisant l’incidence à 0,3 pour 1 000 vs. 9,1 pour 1 000 personne-années dans le groupe placebo, y compris chez les plus de 70 ans [127]. Cette efficacité remarquable repose au moins en partie sur l’adjuvant utilisé, une combinaison de l’agoniste de TLR4 utilisé dans l’AS04 et d’un glycoside triterpénique assemblés dans un liposome, qui conduit à un effet synergique sur la stimulation de la voie de l’IFN-γ, de la réponse immunitaire innée et de la réponse adaptative. L’utilisation des vaccins acellulaires anti-B. pertussis a montré que ceux-ci entraînaient surtout une réponse humorale de type Th2 au détriment de la réponse cellulaire Th1 et Th17 induite par l’infection et associée à une protection prolongée [128]. L’expérience a aussi montré que ces vaccins étaient associés à une colonisation nasale prolongée, soulignant l’importance, pour minimiser la circulation des agents pathogènes, de développer des vaccins dont la formulation permet de promouvoir l’immunité mucosale. À ce jour, aucun adjuvant n’a démontré sa capacité à induire une réponse T CD8 du même ordre de grandeur que celle obtenue avec des vaccins vivants lorsqu’ils sont administrés dans des vaccins composés de sous-unités antigéniques. Les résultats des essais utilisant les vaccins ARNm contre le SARS-CoV-2 ont toutefois démontré une forte réponse T CD8 [129]. La formulation du vaccin, un ARNm encodant le domaine de liaison de la protéine Spike à son récepteur cellulaire et délivré dans une nanoparticule lipidique, entraînait une forte production d’anticorps neutralisants, une réponse cellulaire de type Th1 avec une expansion de lymphocytes T CD4 et CD8 spécifiques du domaine de liaison de la protéine Spike et une production d’IFN-γ. Une telle réponse pourrait être due à l’activation du système immunitaire inné par des récepteurs des acides nucléiques ou encore à la persistance de l’antigène quelques jours à quelques semaines après l’administration du vaccin, comme c’est le cas avec les vaccins vivants atténués qui poursuivent leur réplication. L’immunité mucosale pourrait quant à elle être stimulée grâce à des formulations ciblant les lymphocytes T CD8 mémoire résidents [130]. Les cellules T mémoires qui résident dans les tissus représentent en effet l’une des premières lignes de défense contre les pathogènes et permettent l’activation et le recrutement des cellules immunitaires environnantes. L’immunité conférée par des vaccins stimulant les lymphocytes T mémoires résidents pourrait ainsi contribuer à la protection mucosale, comme démontré dans une étude préclinique de vaccination contre le virus de l’immunodéficience simienne-humaine (SHIV) chez le singe macaque.

Enfin, de nombreux travaux s’intéressent à la modulation du microbiote à visée thérapeutique ou préventive, à travers la transplantation de microbiote fécal par exemple ou l’administration de probiotiques ou prébiotiques. Les indications potentielles sont multiples : préservation ou restauration du microbiote pendant une antibiothérapie, prévention de pathologies, infectieuses ou non, liées à des déséquilibres du microbiote, inhibition de la colonisation par des pathogènes, etc. Le premier véritable succès de la transplantation de microbiote fécal a été rapporté en 2013, pour la prévention des récidives de diarrhées à C. difficile ; celle-ci fait désormais partie du schéma thérapeutique [131]. Il s’agit en réalité là aussi d’une pratique très ancienne, trouvant ses fondements dans la médecine chinoise traditionnelle dès le ive siècle comme remède aux intoxications alimentaires et dans la médecine occidentale dès 1958 pour le traitement de la colite pseudomembraneuse [132]. De nombreux essais thérapeutiques de transplantation de microbiote fécal, de transplantation de microbiote vaginal ou d’administration de probiotiques sont en cours, pour des indications allant de la décontamination du tube digestif de bactéries multirésistantes au traitement de la vaginose bactérienne et à la prévention des IST [133,134]. Chez les nouveau-nés, des essais utilisant des probiotiques et la transplantation de microbiote fécal pour limiter les conséquences de la dysbiose induite par l’accouchement par césarienne ou par la prématurité sont en cours, avec pour objectifs la prévention de l’entérocolite ulcéro-nécrosante, de l’asthme ou encore de l’obésité [135]. Des revues systématiques et des méta-analyses de la littérature démontrent que les probiotiques réduiraient les risques de sepsis tardif, d’entérocolite ulcéro-nécrosante et le taux de mortalité toutes causes confondues chez les nouveau-nés prématurés, allant jusqu’à 31 % de réduction avec les probiotiques multi-souches [136,137]. Les mécanismes moléculaires n’en sont que partiellement élucidés ; ils seraient liés, pour l’espèce probiotique Bifidobacterium longum subsp. infantis, à des propriétés anti-inflammatoires, conséquences de la métabolisation des oligosaccharides présents dans le lait humain qui entraînerait l’augmentation d’interféron β et la réduction des réponses intestinales Th2 et Th17 [138].

Conclusion – Perspectives

Malgré les immenses progrès réalisés au cours des dernières décennies dans la prise en charge des maladies infectieuses, de nombreux défis subsistent et le poids des inégalités socio-économiques dans le fardeau qu’elles représentent perdure. Bien avant l’ère de la vaccination et de l’antibiothérapie, ce sont d’abord l’amélioration des conditions d’hygiène et de vie qui ont conduit à la chute de la mortalité due aux infections à la fin du xix^e siècle. Aujourd’hui, les maladies infectieuses les plus meurtrières, telles que le SIDA, la tuberculose, le paludisme et les diarrhées du jeune enfant sont toujours le reflet de la pauvreté, de la malnutrition et de l’insalubrité. Elles posent le double défi de leur prévention, difficile dans des zones socio-économiquement défavorisées et en l’absence de vaccins pour la majorité d’entre elles, et de leur prise en charge thérapeutique. L’importance des pathogènes endémiques en régions tropicales et subtropicales, longtemps négligés par les politiques de santé publique et par les industries pharmaceutiques, est encore sous-estimée mais fait l’objet de plus en plus d’attention de la part des pays du Nord dans un contexte de mondialisation, d’intensification des flux migratoires et de réchauffement climatique.

De même, les populations fragiles que représentent les femmes enceintes, les nouveau-nés et les personnes âgées ou immunodéprimées sont régulièrement exclues des essais cliniques, conduisant à l’utilisation de nouvelles thérapeutiques sans données d’efficacité, de toxicité ni de données pharmacologiques robustes, alors même qu’il s’agit des populations les plus vulnérables. L’approbation des nouveaux antirétroviraux anti-VIH pour utilisation chez la femme enceinte a par exemple longtemps été retardée par manque de données. Plus récemment, les essais vaccinaux contre la COVID-19 ont aussi pour la plupart exclu les femmes enceintes, amenant à recommander leur vaccination principalement sur la base de données observationnelles. Ce paradigme, pour les femmes enceintes comme pour les nouveau-nés et les personnes âgées tend néanmoins à changer. Avec la meilleure compréhension des modifications immunologiques et métaboliques qui caractérisent ces différents statuts, une prise de conscience de l’importance d’étudier spécifiquement leur réponse aux infections et aux traitements préventifs et thérapeutiques s’est opérée. Cette démarche semble d’autant plus indispensable dans la perspective d’une évolution vers une médecine personnalisée qui prendra en compte les caractéristiques de chaque individu pour une prise en charge la plus adaptée.

Liens d’intérêt

L’auteure déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article

Références

Asmaa Tazi Professeure de bactériologie à l’Université Paris Cité et praticienne hospitalière à l’Assistance publique Hôpitaux de Paris, à l’Hôpital Cochin. Elle dirige depuis 2023 le Centre national de référence des Streptocoques. Après un internat en biologie médicale et une thèse d’université à l’Institut Cochin portant sur la virulence de Streptococcus agalactiae (Streptocoque du groupe B) chez le nouveau-né, elle a réalisé un post-doctorat à l’Institut Pasteur au cours duquel elle a étudié l’impact du microbiote intestinal sur le métabolisme de l’hôte. Ses principales thématiques de recherche actuelles, menées à l’Institut Cochin, incluent l’épidémiologie clinique et moléculaire des infections à streptocoques et la compréhension des mécanismes moléculaires qui conduisent à l’infection néonatale à S. agalactiae, en intégrant les aspects de virulence bactérienne ainsi que de maturation du microbiote et de la barrière intestinale néonatale.

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Liste des figures

	Figure 1. Physiopathologie des infections de la femme enceinte et du fœtus et progrès récents dans leur prise en charge. CMV: cytomégalovirus; HSV: herpes simplex cirus; VIH: virus de l’immunodéficience humaine; VZV: varicella zoster virus.
Dans le texte

	Figure 2. Principaux traits de l’immunité néonatale et modifications associées au vieillissement. CPA: cellules présentatrices d’antigènes; IL: interleukine; IFN: interféron; PNN: polynucléaires neutrophiles; TCR: T cell receptor; Th: lymphocytes T helper.
Dans le texte

	Figure 3. Nouveaux outils diagnostiques en microbiologie. POC: point-of-care; TAAN: tests d’amplification des acides nucléiques; TDR: test de diagnostic rapide.
Dans le texte

	Figure 4. Nouveaux outils anti-infectieux. IA: intelligence artificielle.
Dans le texte