Figure 1.

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Schéma récapitulant les différents aspects de l’agrégation de l’α-synucléine. A. Frise schématique de la voie d’agrégation de l’α-synucléine. L’α-synucléine existe sous au moins deux isoformes structurelles : un monomère soluble nativement déplié et une forme liée à la membrane, riche en hélice α. Ces isoformes peuvent subir des changements structurels entraînant la formation d’assemblages riches en feuillets β, les oligomères, qui, eux-mêmes s’agrègent en protofibrilles insolubles de plus grande masse moléculaire, celles-ci se polymérisant en fibres amyloïdes que l’on trouve dans le corps de Lewy. B. Diagrammes établissant la relation entre énergie thermodynamique libre et état conformationnel : à gauche, pour une protéine classique, les états structurés, par exemple en feuillets β, possèdent une faible énergie libre, correspondant à la fosse la plus profonde ; à droite, pour l’α-synucléine, une protéine intrinsèquement désordonnée, c’est-à-dire qui, dans des conditions normales, « hésite » continuellement entre les différents états. C. Diagramme établissant la relation entre énergie thermodynamique libre et état conformationnel en fonction du type d’interactions moléculaires. La partie bleue de la courbe décrit les conséquences sur la conformation adoptée par l’α-synucléine de ses interactions internes (entre deux acides aminés). La partie magenta de la courbe décrit les conformations adoptées en réaction à un changement de conditions externes (pH, quantité, stress oxydant, etc.). Alors que les états partiellement repliés peuvent être inversés avec une dépense énergétique minimale (centre du diagramme), les fibrilles amyloïdes produisent une fosse très profonde qui nécessiterait une énorme dépense énergétique pour l’inverser (et pour revenir à l’état déplié). D. Schéma décrivant les étapes requises pour passer d’un monomère à une fibre amyloïde. Ces étapes comprennent la nucléation primaire, la croissance et la prolifération par allongement et, enfin, la nucléation secondaire.
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