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Med Sci (Paris)
Volume 37, Number 4, Avril 2021
Nos jeunes pousses ont du talent !
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| Page(s) | 397 - 399 | |
| Section | Partenariat médecine/sciences - Écoles doctorales - Masters | |
| DOI | https://doi.org/10.1051/medsci/2021040 | |
| Published online | 28 April 2021 | |
La protéine MDM2 favorise la mort cellulaire en affectant la bioénergétique mitochondriale
MDM2 promotes cell death by interacting with mitochondrial bioenergetics
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M1 Biologie Santé, Université Paris-Saclay, 91405 Orsay, France.
2
Université Paris-Saclay, CNRS, Institut de chimie des substances naturelles (ICSN), 91198 Gif-sur-Yvette cedex, France.
a baptistegaillardrcfnat@gmail.com
b clara.jkrieguer@outlook.fr
c marie-pierre.golinelli@cnrs.fr
Pour la sixième année, dans le cadre du module d’enseignement « Physiopathologie de la signalisation » proposé par l’université Paris-sud, les étudiants du Master « Biologie Santé » de l’université Paris-Saclay se sont confrontés à l’écriture scientifique. Ils ont sélectionné une quinzaine d’articles scientifiques récents dans le domaine de la signalisation cellulaire présentant des résultats originaux, via des approches expérimentales variées, sur des thèmes allant des relations hôte-pathogène aux innovations thérapeutiques, en passant par la signalisation hépatique et le métabolisme. Après un travail préparatoire réalisé avec l’équipe pédagogique, les étudiants, organisés en binômes, ont ensuite rédigé, guidés par des chercheurs, une Nouvelle soulignant les résultats majeurs et l’originalité de l’article étudié. Ils ont beaucoup apprécié cette initiation à l’écriture d’articles scientifiques et, comme vous pourrez le lire, se sont investis dans ce travail avec enthousiasme ! Trois de ces Nouvelles sont publiées dans ce numéro, les autres le seront dans des prochains numéros.
© 2021 médecine/sciences – Inserm
L’actualité scientifique vue par les étudiants du Master Biologie Santé, module physiopathologie de la signalisation, Université Paris-Saclay
Équipe pédagogique
Karim Benihoud (professeur, université Paris-Sud)
Sophie Dupré (maître de conférences, université Paris-Sud)
Boris Julien (maître de conférences, université Paris-Sud)
Philippe Robin (maître de conférences, université de Paris-Sud)
Hervé Le Stunff (professeur, université Paris-Sud)
Série coordonnée par Sophie Sibéril.
La protéine p53 est un facteur de transcription qui contrôle de multiples fonctions cellulaires essentielles, comme le cycle et le devenir cellulaires. Elle est activée par divers stress cellulaires afin de prévenir ou réparer des dommages qui pourraient conduire au développement de tumeurs. Son activité est étroitement régulée afin d’empêcher l’arrêt indésirable du cycle cellulaire ou la mort des cellules. La protéine MDM2 (mouse double minute 2), très étudiée depuis 30 ans, est un régulateur négatif de p53, qu’elle inactive ou dont elle favorise la dégradation (activité E3 ubiquitine ligase). Cependant, MDM2 possède d’autres fonctions, indépendantes de p53, encore mal connues [1].
En tant que régulateur négatif de p53, MDM2 est un proto-oncogène1. Cependant, sa surexpression peut mener à une mort apoptotique ou à un arrêt du cycle cellulaire, lui conférant aussi des propriétés de gène suppresseur de tumeur [2]. Ainsi, une étude récente menée par Elkholi et al. [3] a impliqué MDM2 dans une dérégulation de la bioénergétique mitochondriale conduisant à la mort des cellules par apoptose.
MDM2 induit la mort cellulaire indépendamment de ses fonctions canoniques
En cherchant à identifier de nouvelles fonctions de MDM2 indépendantes de p53, les auteurs ont exprimé MDM2 dans des cellules cancéreuses pulmonaires déficientes en p53, et ont observé une mort cellulaire dépendante du niveau d’expression de MDM2. En se focalisant sur les mécanismes de mort cellulaire induits, ils ont observé des noyaux cellulaires pycnotiques2, traduisant une mort cellulaire par apoptose. Astucieusement, ils ont alors utilisé la mouche Drosophila melanogaster comme modèle in vivo, plutôt que la souris qui est couramment utilisée. En effet, les voies de signalisation impliquées dans la réponse au stress et dans la mort cellulaire sont conservées entre les mammifères et la drosophile [4]. De plus, la protéine p53 de drosophile n’est pas sensible à l’action de la protéine MDM2 de mammifère [5]. Ainsi, la surexpression de MDM2 dans divers tissus de la drosophile génère un stress oxydant et induit la mort cellulaire par apoptose.
MDM2 empêche l’intégration de NDUFS1 dans la chaîne respiratoire mitochondriale
Les auteurs ont alors cherché à identifier les domaines de MDM2 essentiels pour cette nouvelle activité, en faisant exprimer des protéines MDM2 tronquées par la cellule. Ainsi, le domaine N-terminal de MDM2, impliqué dans la liaison avec p53, est nécessaire à l’induction de la mort cellulaire. Par immunocytofluorescence, ils ont alors montré que ce fragment, tout comme la protéine entière, se localise dans le noyau et le cytosol. Or MDM2 contient des motifs NES (nuclear export sequence) et NLS (nuclear localization sequence), qui lui permettent d’effectuer des allers-retours entre le noyau et le cytosol. L’expression, par la cellule, de formes de MDM2 privées de ces motifs montre que la mort cellulaire est induite uniquement par la forme cytoplasmique, qui produit des cassures double brin de l’ADN et une accumulation de formes réactives de l‘oxygène dans la mitochondrie.
Les formes réactives de l‘oxygène mitochondriales sont typiquement liées à un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire produisant l’énergie (sous la forme d’ATP) pour la cellule. Cette chaîne est composée de plusieurs complexes enzymatiques ancrés dans la membrane interne de la mitochondrie. Les auteurs ont constaté que la surexpression de MDM2 ou d’une forme tronquée cytosolique induit une réduction de la respiration mitochondriale qui n’est pas compensée par l’expression d’une protéine de détoxification des formes réactives de l‘oxygène ou par un traitement anti-oxydant agissant en aval de leur production. En revanche, l’effet est augmenté par la nutline-3A3. Or une sous-unité du complexe I de la chaîne respiratoire, NDUFS1 (NADH:ubiquinone oxidoreductase core subunit S1), a été précédemment identifiée comme partenaire de liaison de MDM2 sensible à la nutline-3A [6]. Les chercheurs ont constaté que l’expression de MDM2 induit une rétention cytosolique de NDUFS1 par une interaction directe entre NDUFS1 et le domaine N-terminal de MDM2. L’interaction entre MDM2 et NDUFS1 provoque alors un dysfonctionnement du complexe I de manière similaire à la déplétion de la cellule en NDUFS1, sans déstabiliser les complexes de la chaîne respiratoire déjà formés. Inversement, l’expression de mutants de MDM2 incapables de se lier à NDUFS1 n’induit pas l’apoptose. Pour finir, NDUFS1 est en compétition avec p53 pour interagir avec MDM2.
L’interaction MDM2-NDUFS1, nouvelle cible thérapeutique anticancéreuse ?
Cette étude montre qu’une augmentation de l’expression de MDM2 conduit à une séquestration cytosolique de NDUFS1 et à une diminution de la formation du complexe I de la chaîne respiratoire induisant une réduction de l’activité de cette chaîne, à une production accrue de formes réactives de l‘oxygène mitochondriales, à un accroissement des dommages à l’ADN, et à l’activation de la voie apoptotique intrinsèque (Figure 1). De plus, NDUFS1 et p53 sont en compétition pour interagir avec MDM2. Une autre étude montre qu’une forme mitochondriale de MDM2 induirait une réduction de l’expression de NDUFS1 [7], reliant de nouveau la bioénergétique mitochondriale et MDM2. Cependant, les conditions cellulaires et les signaux en amont qui favorisent l’interaction MDM2-NDUFS1 restent mal définis. Il serait intéressant d’évaluer le rôle du contrôle du fonctionnement mitochondrial impliquant MDM2 dans des conditions pathologiques où la respiration mitochondriale est compromise, comme dans les cancers.
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Figure 1. MDM2 favorise la mort cellulaire en affectant la bioénergétique mitochondriale. La surexpression de MDM2 provoque la séquestration de NDUFS1 dans le cytosol, un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale, une production excessive de formes réactives de l’oxygène (FRO), qui vont induire des cassures de l’ADN et enclencher la voie apoptotique intrinsèque. Les formations des complexes MDM2-p53 et MDM2-NDUFS1 sont en compétition l’une par rapport à l’autre. |
La protéine MDM2 est surexprimée dans de nombreux cancers, et la perturbation de l’axe p53-MDM2 est liée à la tumorigenèse [8]. Un axe thérapeutique visant à réactiver p53 repose sur le développement d’antagonistes perturbant l’interaction p53-MDM2. NDUFS1 étant en compétition avec p53 pour l’interaction avec MDM2, une autre stratégie consisterait à renforcer l’interaction entre MDM2 et NDUFS1.
Liens d’intérêt
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.
La pycnose désigne le phénomène de rétraction du noyau cellulaire dû à la désagrégation de la chromatine codante (euchromatine). La chromatine condensée s’agrège le long de l’enveloppe nucléaire, formant un ou plusieurs agrégats. La pycnose, qui rend le noyau non fonctionnel, indique un état de quasi-mort cellulaire.
Références
- Shadfan M, Lopez-Pajares V, Yuan ZM. MDM2 and MDMX: alone and together in regulation of p53. Transl Cancer Res 2012 ; 1 : 88–89. [PubMed] [Google Scholar]
- Dilla T, Velasco JA, Medina DL, et al. The MDM2 oncoprotein promotes apoptosis in p53-deficient human medullary thyroid carcinoma cells. Endocrinology 2000 ; 141 : 420–429. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
- Elkholi R, Abraham-Enachescu I, Trotta AP, et al. MDM2 integrates cellular respiration and apoptotic signaling through NDUFS1 and the mitochondrial network. Mol Cell 2019 ; 74 : 452–65 e7. [Google Scholar]
- Tittel JN, Steller H. A comparison of programmed cell death between species. Genome Biol 2000; 1 : Reviews0003. doi: 10.1186/gb-2000-1-3-reviews0003. [Google Scholar]
- Folberg-Blum A, Sapir A, Shilo BZ, Oren M. Overexpression of mouse Mdm2 induces developmental phenotypes in Drosophila. Oncogene 2002 ; 21 : 2413–2417. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
- Nicholson J, Scherl A, Way L, et al. A systems wide mass spectrometric based linear motif screen to identify dominant in-vivo interacting proteins for the ubiquitin ligase MDM2. Cell Signal 2014 ; 26 : 1243–1257. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
- Arena G, Cissé MY, Pyrdziak S, et al. Mitochondrial MDM2 regulates respiratory complex I activity independently of p53. Mol Cell 2018 ; 69 : 594–609 e8. [Google Scholar]
- Karni-Schmidt O, Lokshin M, Prives C. The Roles of MDM2 and MDMX in Cancer. Annu Rev Pathol 2016 ; 11 : 617–644. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
Liste des figures
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Figure 1. MDM2 favorise la mort cellulaire en affectant la bioénergétique mitochondriale. La surexpression de MDM2 provoque la séquestration de NDUFS1 dans le cytosol, un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale, une production excessive de formes réactives de l’oxygène (FRO), qui vont induire des cassures de l’ADN et enclencher la voie apoptotique intrinsèque. Les formations des complexes MDM2-p53 et MDM2-NDUFS1 sont en compétition l’une par rapport à l’autre. |
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