Open Access
Issue
Med Sci (Paris)
Volume 35, Number 6-7, Juin-Juillet 2019
Page(s) 519 - 526
Section M/S Revues
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2019094
Published online 05 July 2019

© 2019 médecine/sciences – Inserm

Licence Creative Commons
Article publié sous les conditions définies par la licence Creative Commons Attribution License CC-BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0), qui autorise sans restrictions l'utilisation, la diffusion, et la reproduction sur quelque support que ce soit, sous réserve de citation correcte de la publication originale.

Vignette (Photo © Inserm - Bruno Clément).

Où trouve-t-on des cellules polyploïdes ?

Chez les eucaryotes, les organismes contiennent généralement dans leurs cellules deux jeux complets de chromosomes homologues, ce qui définit l’état diploïde (soit 2n chromosomes). Toutefois, le nombre d’exemplaires de jeu de chromosomes peut varier d’une cellule à l’autre ou d’une espèce à une autre, c’est ce que définit la ploïdie. Les cellules possédant une seule copie de chaque chromosome (donc n) sont dites haploïdes, celles en présentant deux copies (soit 2n) sont diploïdes, si elles possèdent trois copies (soit 3n) elles seront dites triploïdes, et pour quatre copies (4n), elles seront tétraploïdes, etc. (Figure 1A). La polyploïdie définit donc un patrimoine chromosomique de plus de deux jeux complets de chromosomes [1, 2]. Il est important de noter que le ou les jeux supplémentaires de chromosomes peuvent provenir du même individu (autopolyploïde) ou de l’hybridation de deux espèces différentes (allopolyploïdes). Les variations du nombre de chromosomes peuvent survenir au sein d’un seul et unique noyau définissant la ploïdie nucléaire et permettre l’émergence de populations mononucléées (Figure 1B) [3]. Les cellules multinucléées présentent une répartition du matériel génétique dans deux noyaux ou plus, c’est ce qui caractérise la ploïdie cellulaire (Figure 1B) [3].

thumbnail Figure 1.

Ploïdie nucléaire et cellulaire. A. Représentation du nombre de copies de chromosomes définissant différents états de la ploïdie nucléaire : diploïde, tétraploïde et octoploïde. B. Représentation de la ploïdie cellulaire discriminant la cellule en fonction du nombre de noyaux : mononucléée, binucléée, trinucléée.

Chez les eucaryotes, la polyploïdie n’est pas un phénomène rare. Elle est désormais considérée comme un mode de spéciation commun ayant des conséquences majeures pour l'évolution des plantes, la biodiversité et l'écologie [2, 4]. La polyploïdisation est en effet très fréquente dans le règne végétal [5]. Des cas ont aussi été rapportés chez certains insectes, chez des poissons, des amphibiens ou des reptiles [6]. Chez les mammifères, la polyploïdisation d’un organisme entier est exceptionnelle. Elle entraîne généralement une létalité précoce, des avortements spontanés ou des résorptions embryonnaires [3]. Elle est exceptionnelle, mais pas impossible : le rat viscache (Tympanoctomys barrerae) et ses proches parents (comme son cousin Pipanacoctomys aureus) sont en effet entièrement tétraploïdes [7] !

Chez les mammifères, l’émergence de cellules polyploïdes est associée au développement et à la différenciation de certains tissus. On trouve notamment des cellules polyploïdes dans le cœur (cardiomyocytes : 4n), le placenta (cellules géantes du trophoblaste : 8n à 64n), la moelle osseuse (mégacaryocytes : 16n à 128n) et le foie (hépatocytes : 4n à 8n) [8, 9]. Le processus de polyploïdisation intervient aussi en réponse à des stress mécanique, métabolique ou génotoxique. Conserver un état polyploïde est un véritable défi pour l’organisme. En effet, outre l’augmentation du matériel génétique, la polyploïdie est également associée à une amplification du nombre de centrosomes. Lors de la progression des cellules polyploïdes en mitose, la présence de chromosomes et centrosomes surnuméraires est très souvent associée à des erreurs de ségrégation chromosomique, favorisant la mise en place d’une instabilité chromosomique [10, 11]. De nombreux travaux illustrent d’ailleurs la contribution des intermédiaires polyploïdes dans le génome des cellules cancéreuses [12, 13].

Comment les cellules deviennent-elles polyploïdes ?

Dans un contexte physiologique ou pathologique, il existe un certain nombre de mécanismes qui favorisent la genèse des cellules polyploïdes (Figure 2).

thumbnail Figure 2.

Différents mécanismes de polyploïdisation. Les cellules polyploïdes peuvent être générées par fusion cellulaire (A) ou par modification du cycle de division : endoréplication (B), ou cytodiérèse incomplète (C). Les mécanismes de fusion cellulaire et de cytodiérèse incomplète donnent lieu à une descendance binucléée ; l’endoréplication induit la formation d’une cellule mononucléée. « n » fait référence au nombre de chromosomes, « c » au nombre de chromatides.

La fusion cellulaire (ou ploïdie cellulaire)

Il s'agit du seul processus conduisant à la polyploïdie sans impliquer d’altérations du cycle cellulaire (réplication et division) (Figure 2A). Par ce mécanisme, la fusion de membranes des cellules et le mélange de cytoplasmes conduisent à la génération de cellules majoritairement multinucléées (sans fusion des noyaux). De nombreuses espèces (comme les levures ou les nématodes) et types de cellules (les gamètes ou les myoblastes) procèdent à une fusion physiologique pour maintenir leur homéostasie [14]. Les infections virales jouent également un rôle important dans la formation de cellules polyploïdes en induisant la fusion des cellules qu’ils infectent [15]. L’exemple le mieux documenté est l’infection par le virus du papillome humain (VPH) qui est un facteur de risque très élevé dans le développement du cancer du col de l’utérus. L’expression de l’oncoprotéine virale VPH-16 E5 à la surface des cellules épithéliales du col utérin infectées est en effet suffisante pour la formation de cellules binucléées tétraploïdes [16]. L’expression concomitante des oncoprotéines VPH-16 E6 et VPH-16 E7 induit un état favorable pour la prolifération du contingent de cellules tétraploïdes et, en conséquence, la mise en place d’une instabilité chromosomique [16].

L'endoréplication (ou ploïdie nucléaire)

Ce processus caractérise un cycle cellulaire sans caryodiérèse ni cytodiérèse1 qui aboutit à la formation d’une cellule polyploïde mononucléée (Figure 2B). Les cellules enchaînent des cycles de réplication de l’ADN (phase S) en omettant totalement (endocycle) ou partiellement (endomitose) la mitose [17]. Différents mécanismes d’inhibition de la mitose sont d’ores et déjà connus pour favoriser l’endoréplication [18]. L'un d’eux est la régulation négative de l'activité des complexes cyclines/CDK (cyclin-dependent kinase) mitotiques (M-CDK) par protéolyse, via l’ubiquitine ligase E3 APC/C (anaphase-promoting complex/cyclosome), ou par interaction des CDK avec des inhibiteurs (les CKI [CDK inhibitor] p21 et p57) [19]. L’oscillation de l’activité du complexe cycline E/CDK2 (de faible à élevée entre les phases G et S) permet aux cellules d’initier des cycles d’endoréplication séquentiels. Ce processus a fait l'objet de nombreuses études chez Drosophila melanogaster. Il a notamment été montré que les cellules de la plupart des tissus larvaires, ainsi que de nombreux tissus adultes, se divisent par endoréplication. Chez les mammifères, lors de l’implantation des blastocystes, les cellules géantes du trophoblaste (TGC) effectuent des cycles d’endoréplication et peuvent accumuler jusqu’à 1 000 jeux de chromosomes. Un lien étroit existe entre cycles d’endoréplication et instabilité du génome [19]. Ces mécanismes ont particulièrement été explorés au cours du cycle de division de lignées de cellules transformées présentant des altérations de la réplication de l’ADN (stress de la réplication) ou de l’intégrité des télomères induisant, en phase G2, l’activation du programme de réponse aux dommages de l’ADN (DNA damage response, ou DDR) [8]. Lorsque les dommages sont irréparables, la persistance du DDR induit un arrêt irréversible du cycle cellulaire et la cellule sort de réplication en omettant l’étape de mitose [20].

La cytodiérèse incomplète (ou ploïdie cellulaire)

Ce mécanisme se traduit par un cycle cellulaire avec caryodiérèse (division du stock chromosomique du noyau en deux lots) mais sans cytodiérèse (partage du cytoplasme), ce qui aboutit à la formation d’une cellule polyploïde binucléée (Figure 2C). Il est admis, depuis des dizaines d’années, que la cytodiérèse incomplète est un processus physiologique qui participe au développement de certains tissus, comme le cœur [21] et la moelle osseuse [22]. Si nous prenons l’exemple du tissu cardiaque, après la naissance, les cardiomyocytes ventriculaires répondent à une amplification du flux sanguin par une augmentation adaptative du volume (hypertrophie). Ce passage de l'hyperplasie à l'hypertrophie est clairement associé à une polyploïdisation. La cycline G1 a été identifiée comme un acteur important de la machinerie moléculaire contrôlant ce processus. Son expression dans les cardiomyocytes néonataux favorise la transition du cycle cellulaire G1/S mais inhibe la cytodiérèse, favorisant ainsi la binucléation des cellules [23]. Une altération de l’expression et/ou de la localisation de protéines contrôlant la formation et la contraction de l’anneau d’actino-myosine (les petites GTPases : RhoA, Cdc42, Rac1 ; les kinases ROCK [Rho-associated coiled-coil containing protein kinase]-I et -II ; et l’anilline) est également observée [24, 25]. Le mécanisme de cytodiérèse incomplète associé à la génération de contingents de cellules polyploïdes a aussi été rapporté dans de nombreuses pathologies, notamment le syndrome de Wiskott-Aldrich, la neutropénie liée à l’X, l’anémie de Fanconi, le syndrome de Lowe, la neurofibromatose de type II ou la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) [26].

Les cellules polyploïdes ont-elles une fonction spécifique ?

Déterminer la fonction spécifique des cellules polyploïdes est un défi majeur. Dans différents tissus de mammifères, la polyploïdie a été reliée à une modification du génome, de l'épigénome, du transcriptome et du métabolome [27]. Différents avantages ont été associés au statut de polyploïdie, tels que la résistance à l’apoptose, la modification du métabolisme ou la réparation des tissus [17]. Cao et al. ont récemment démontré, dans une étude très élégante réalisée chez le poisson zèbre, le bénéfice pour un tissu d’être polyploïde [28]. Leurs travaux montrent en effet qu’à la suite de la résection d’un partie de l'épicarde2, le processus de régénération induit la prolifération de deux populations cellulaires : des cellules polyploïdes, au plus proche de la lésion (les cellules « leader »), et des cellules diploïdes, plus éloignées de la lésion (les cellules « follower »). Les cellules polyploïdes sont formées par cytodiérèse incomplète induite par une tension mécanique accrue. Elles sont essentielles au processus de régénération et, en fin de processus, elles sont éliminées par apoptose, ce qui suggère une fonction spécifique de ces cellules pour la régénération de l’épicarde lésé. Un bénéfice similaire a également été démontré dans le tissu rénal dans lequel les cellules polyploïdes sont générées par endocycle et permettent le maintien de la fonction du rein [29]. Citons enfin l’avantage pour le tissu de la glande mammaire murine de contenir des contingents de cellules polyploïdes. Dans ce tissu, les cellules alvéolaires devenues binucléées par un cycle de division sans cytodiérèse ont été identifiées comme des « super productrices de lait » [30].

La poursuite des recherches sur le rôle de la polyploïdie dans les fonctions tissulaires devrait révéler la polyvalence de ces cellules et renforcer les données déjà publiées sur le rôle de ces cellules notamment dans la croissance, la régénération et les fonctions vitales.

Le foie : la polyploïdie dans tous ses états

Le foie est un organe qui remplit de nombreuses fonctions essentielles, telles que la synthèse et la distribution de nutriments, le métabolisme des acides aminés, des lipides et des glucides, ainsi que la détoxification des xénobiotiques. Ces fonctions sont principalement remplies par les hépatocytes, qui représentent 70 % des cellules du foie, dont l’une des caractéristiques est d’être polyploïdes [3]. L’existence de cet état polyploïde a été révélé il y a près d’un siècle (en 1925) par W. Jacoby3. Le degré de polyploïdisation dans le foie varie selon l’espèce : chez les rongeurs, plus de 90 % des hépatocytes sont polyploïdes ; chez l’homme, le pourcentage d’hépatocytes polyploïdes atteint 30 à 40 % dans le foie adulte, les hépatocytes étant majoritairement tétraploïdes.

Polyploïdie et développement post-natal du foie

Le développement hépatique est un processus prolongé qui perdure au cours de la vie post-natale. Différents travaux ont défini, dans des modèles rongeurs (rat, souris), les mécanismes associés à la génération des hépatocytes polyploïdes : jusqu’au 21e jour (J.21) après la naissance, la majorité des hépatocytes sont diploïdes (2n) et se divisent classiquement en donnant naissance à deux cellules filles diploïdes. Notre équipe a montré qu’un processus de cytodiérèse incomplète intervient après J.21. Il permet la formation du premier contingent de cellules polyploïdes : l’hépatocyte tétraploïde binucléé (2 × 2n) [31]. Cet hépatocyte va jouer un rôle pivot dans la mise en place de la polyploïdisation physiologique. Lors de la transition de l’allaitement au sevrage, un hépatocyte diploïde (2n) peut s’engager dans deux cycles de division différents (Figure 3) : soit un cycle de division normal avec genèse de deux hépatocytes fils diploïdes (2n), soit un cycle cellulaire associé à une cytodiérèse incomplète avec génération d’un hépatocyte tétraploïde binucléé (2 × 2n). Cet hépatocyte est capable de progresser de nouveau dans un cycle de division. Il pourra s’engager soit vers un cycle de division complet, qui aboutira à la formation de deux hépatocytes fils tétraploïdes mononucléés (4n), soit vers un cycle de division incomplet, qui génèrera un hépatocyte octoploïde binucléé (2 × 4n). Notons que dans le foie, lors de la division des contingents de cellules polyploïdes, le regroupement des centrosomes permet de maintenir l’intégrité génomique [31]. Nos travaux ont montré que le mécanisme de cytodiérèse incomplète prend place au cours de la transition entre allaitement et sevrage, en raison d’une augmentation du taux d’insuline [3234] ().

(→) Voir la Dernière Heure de S. Celton-Morizur et C. Desdouets, m/s n° 6-7, juin-juillet 2009, page 651

thumbnail Figure 3.

Polyploïdie physiologique. À la naissance, les hépatocytes sont exclusivement mononucléés diploïdes (2n). À la transition allaitement-sevrage, les hépatocytes diploïdes peuvent s’engager dans un cycle de division normal (cytodiérèse complète, CC) engendrant une descendance mononucléée diploïde. Ils peuvent également réaliser un cycle cellulaire avec une cytodiérèse incomplète (CI) entraînant la formation d’un hépatocyte binucléé tétraploïde (2x2n). C’est par ce mécanisme que la polyploïdisation se met en place progressivement dans le parenchyme hépatique, avec la genèse d’hépatocytes tétraploïdes ou octoploïdes, avec un ou deux noyaux.

La signalisation insulinique contrôle en effet ce processus, en régulant la voie PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase)/AKT (protein kinase B) [32, 33]. L’activation de la voie PI3K/AKT empêche la formation de l’anneau contractile, notamment par une absence de réorganisation du cytosquelette au plan de division [35]. Les facteurs de transcription E2F1 et E2F8 contrôlent aussi la genèse des hépatocytes binucléés [9, 36]. En effet, chez la souris, la délétion du gène E2f8 induit dans le parenchyme hépatique une diminution drastique du contingent de cellules binucléées, le tissu adulte restant alors majoritairement diploïde. Ces deux facteurs de transcription réguleraient de façon antagoniste des programmes régulant des gènes de la cytodiérèse [9, 36]. Plus récemment, une étude a révélé l’importance d’un microARN, miR-122, dans le processus de polyploïdisation post-natal. Dans le tissu hépatique, miR-122 inhiberait l’expression de gènes codant des protéines activatrices de la cytodiérèse [37].

Ainsi, la polyploïdie physiologique prend place dans le tissu hépatique par des cycles de division sans cytodiérèse. Dans le tissu sain, les hépatocytes polyploïdes seront majoritairement binucléés (ploïdie cellulaire).

Quelles fonctions pour la polyploïdie physiologique au niveau du foie ?

La polyploïdie n’est-elle qu’une manifestation de la croissance du tissu hépatique ? A-t-elle une fonction particulière ? La signification biologique de la polyploïdisation du foie reste encore assez énigmatique, bien que différentes hypothèses aient été proposées.

Première hypothèse : l’économie d’énergie

Cette théorie repose sur l’idée qu’un cycle de division court représente un gain d’énergie pour la cellule. En effet, les évènements de cytodiérèse incomplète permettraient, en échappant à la mitose, une économie en ressources énergétiques. Ce phénomène est particulièrement bénéfique lors d’une croissance tissulaire importante et rapide. Dans le cas du tissu hépatique, la transition entre allaitement et sevrage est une période de forte consommation énergétique, associée à d’importantes modifications du métabolisme lipidique, glucidique, hormonal et du taux de prolifération cellulaire [38]. Pandit et al. ont ainsi suggéré que la polyploïdisation hépatique permettrait de maintenir l’homéostasie énergétique [9]. Les travaux d’Anatskaya et al. étayent cette idée. Ils démontrent par des approches hauts débits que la signature polyploïde est associée à une production d'énergie anaérobie et à une production d’ATP provenant plutôt des glucides que des acides gras [39]. Ces résultats suggèrent qu’un état polyploïde permettrait au foie de passer en « mode économie d’énergie ».

Deuxième hypothèse : le gain de fonction

L’état polyploïde permettrait d’augmenter ou de spécifier les capacités fonctionnelles du foie. L’amplification de deux à quatre fois de l’expression des gènes pourrait créer, en fait, un « super hépatocyte ». Initialement, les travaux de Lu et al. semblaient pourtant réfuter cette hypothèse. En effet, l’analyse différentielle de profils d’expression d’hépatocytes diploïdes et polyploïdes (4n et 8n) ne met en évidence que 50 gènes candidats différemment exprimés selon le degré de ploïdie [40]. D’autres travaux ont également conforté cette idée. Ainsi, l’abolition de la polyploïdie dans un modèle transgénique murin (délétion d’E2f8) ne modifie pas les fonctions métaboliques et régénératives du tissu, suggérant le peu de rôle de l’état polyploïde en conditions physiologiques. D’autres données de la littérature sont néanmoins contradictoires. Ainsi, l’analyse des génomes de tissus hépatiques présentant différents niveaux de polyploïdie, a révélé un lien entre polyploïdie et expression génique associée à la survie cellulaire, au métabolisme, à la synthèse des protéines du sang et à l’immunité [39, 41, 42]. Des études complémentaires sont donc nécessaires pour déterminer si la production globale de transcription ou de traduction par cellule varie entre les hépatocytes diploïdes et polyploïdes et pourrait ainsi moduler certaines fonctions du tissu hépatique.

Troisième hypothèse : la protection d’un état de transformation

Le foie est considéré comme la « poubelle » de l’organisme. Il est en effet responsable de la métabolisation et de l’élimination de nombreux composés toxiques. L’acquisition de plusieurs lots de chromosomes pourrait atténuer l’effet délétère de mutations inactivatrices qui seraient induites par des agents causant des dommages à l’ADN. Étayant cette hypothèse, des études réalisées dans les années 1980 ont montré que l’injection de carcinogènes chimiques (diéthylnitrosamine et 2-acétylaminofluorène) dans le tissu hépatique induisait effectivement une amplification spécifique de la population hépatocytaire diploïde au cours des différents stades du processus de tumorigenèse [43]. Ces résultats suggéraient qu’un état polyploïde, dans ce contexte particulier, protégeait les cellules de la transformation. Des études récentes révèlent l’existence d’un lien entre régulation de la cytodiérèse, ploïdie cellulaire (genèse de cellules binucléées) et prolifération de cellules cancéreuses [4446]. Les protéines régulatrices de la cytodiérèse, telles que l'anilline et la protéine activant la GTPase Rac 1 (RACGAP1) sont en effet surexprimées dans les carcinomes hépatocellulaires (CHC) [45, 46]. Les hépatocytes malins sont ainsi moins susceptibles de générer des hépatocytes binucléés polyploïdes. De même, dans plusieurs modèles de souris présentant des CHC, l’inhibition de l’expression de l’anilline réduit le développement des tumeurs [46]. L'inhibition de la cytodiérèse, et donc l’induction d’une ploïdie cellulaire (genèse de cellules binucléées), pourraient ainsi protéger de la progression tumorale.

Polyploïdie et pathologie hépatique

Tout au long de la vie, le foie est constamment exposé à diverses agressions. Les hépatocytes conservent la propriété unique d'auto-renouvellement : ils sont capables de rétablir le foie ad integrum. De nombreux travaux ont montré, dans le foie adulte, l’existence d’une relation entre des modulations de la polyploïdie et une variété de stress cellulaires (surcharge métabolique, dommages de l'ADN et lésions hépatiques induites par des produits chimiques) [3]. Cependant, les mécanismes associés aux altérations de la polyploïdie n’ont pas été identifiés [3]. Dans de récents travaux, nous avons observé que des hépatocytes saturés en triglycérides enchaînent préférentiellement des cycles d’endoréplication modifiant ainsi la polyploïdie physiologique du tissu hépatique.

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD, pour non alcoholic fatty liver disease) est l’hépatopathie chronique la plus fréquente dans les pays industrialisés. Elle est associée, notamment, à l’obésité et au diabète de type 2. Cette pathologie se caractérise par une accumulation atypique de triglycérides dans l’hépatocyte. Bien que souvent asymptomatique, cette accumulation peut entraîner une réponse inflammatoire, faisant évoluer la NAFLD en stéatohépatite non alcoolique (ou NASH), qui favorise l’apparition d’une cirrhose et, dans certains cas, le développement d’un carcinome hépatocellulaire. En utilisant des techniques combinant des approches in vitro et in vivo dans des modèles murins de NAFLD, nous avons observé dans le tissu stéatosique une diminution drastique des hépatocytes binucléés (ploïdie cellulaire physiologique) et, à l’inverse, l’émergence d’hépatocytes mononucléés polyploïdes (ploïdie nucléaire, hépatocytes mononucléés 4n ou plus de 8n) (Figure 4). L’amplification de ces contingents de cellules mononucléées polyploïdes a été confirmée dans le parenchyme hépatique de patients ayant développé une stéatose. Ces hépatocytes sont générés par endoréplication en réponse à l’activation du point de contrôle DDR (constituée de la voie de signalisation ATR[ATM and Rad3 related]/p53/p21) [47, 48]. Le stress oxydatif (production d’espèces réactives de l’oxygène-ROS) est responsable de la mise en place des cycles d’endoréplication, provoquant ainsi une polyploïdisation pathologique au sein du tissu hépatique stéatosique [47, 48].

thumbnail Figure 4.

Polyploïde hépatique : Dr Jekyll ou Mr Hyde. Le foie est l’un des seuls organes qui est capable de modifier son état de ploïdie. Dans un contexte physiologique, les hépatocytes polyploïdes sont majoritairement binucléés, formés par un mécanisme de cyodiérèse incomplète (ploïdie cellulaire). Dans des conditions pathologiques, notamment au cours du développement de désordres métaboliques hépatiques, on observe dans le tissu hépatique une modification de la ploïdie nucléaire avec la genèse d’hépatocytes mononucléés polyploïdes (4n ou supérieur à 8n). Ces cellules sont générées par un cycle d’endoréplication induit par un signal de lésion de l’ADN (exemple pour les hépatocytes mononucléés 4n). « n » fait référence au nombre de chromosomes, « c » au nombre de chromatides.

Le développement d’une stéatose hépatique est donc associé à une amplification de cellules mononucléées polyploïdes (ploïdie nucléaire) (Figure 4). Ces contingents de cellules, générés à la suite d’une induction de signalisation dépendante des ROS, présenteraient un fort potentiel d’instabilité génomique et pourraient participer à la carcinogenèse hépatique.

Conclusion

Le foie est un organe fascinant qui peut modifier son état de ploïdie dans des contextes physiologiques et pathologiques (Figure 4). Un défi futur sera d’examiner et de comprendre notamment : physiologiquement, comment les cellules polyploïdes tolèrent une amplification de chromosomes et de centrosomes et si ce contingent de cellules polyploïdes réoriente les fonctions du tissu (métabolique, régénératif, etc.) ; dans des conditions pathologiques, si l’amplification de la ploïdie nucléaire est associée à d’autres maladies hépatiques, et comment ces cellules se comportent dans les foies endommagés et peuvent participer au processus de tumorigenèse hépatique.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Remerciements

Nous tenons à remercier l’ensemble des financeurs essentiels à la réalisation de nos projets : l’Inserm, la Fondation pour la Recherche Médicale (Equipe FRM : EQU201903007824), l’Institut national du cancer (PRTK-2017, PLBIO 2018-140), le Cancéropôle Ile-de-France (Émergence 2015), l’Association française pour l’étude du foie (AFEF-SUBV 2017), EVA-Plan Cancer Inserm HTE et l’Agence nationale de recherche (ANR-16-CE14).


1

Division du noyau et partage du cytoplasme.

2

L'épicarde tapisse l'extérieur du coeur.

3

Jacoby W. Wilhelm Roux'Arch. Entwicklungsmech Org 1925 ; 106 : 124.

Références

  1. Otto SP. The evolutionary consequences of polyploidy. Cell 2007 ; 131 : 452–462. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Van de Peer Y, Mizrachi E, Marchal K. The evolutionary significance of polyploidy. Nat Rev Genet 2017 ; 18 : 411–424. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Gentric G, Desdouets C. Polyploidization in liver tissue. Am J Pathol 2014 ; 184 : 322–331. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Gallagher JP, Grover CE, Hu G, et al. Insights into the ecology and evolution of polyploid plants through network analysis. Mol Ecol 2016 ; 25 : 2644–2660. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Ramsey J, Schemske DW. Pathways, mechanisms and rates of polyploid formation in flowering plants. Annu Rev Ecol Syst 1998 ; 29 : 467–501. [CrossRef] [Google Scholar]
  6. Otto SP, Whitton J. Polyploid incidence and evolution. Annu Rev Genet 2000 ; 34 : 401–437. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Gallardo MH, Bickham JW, Honeycutt RL, et al. Discovery of tetraploidy in a mammal. Nature 1999 ; 401 : 341. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Davoli T, de Lange T. The causes and consequences of polyploidy in normal development and cancer. Annu Rev Cell Dev Biol 2011 ; 27 : 585–610. [CrossRef] [Google Scholar]
  9. Pandit SK, Westendorp B, de Bruin A. Physiological significance of polyploidization in mammalian cells. Trends Cell Biol 2013 ; 23 : 556–566. [CrossRef] [Google Scholar]
  10. Ganem NJ, Storchova Z, Pellman D. Tetraploidy, aneuploidy and cancer. Curr Opin Genet Dev 2007 ; 17 : 157–162. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Storchova Z, Pellman D. From polyploidy to aneuploidy, genome instability and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol 2004 ; 5 : 45–54. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Jamal-Hanjani M, Wilson GA, McGranahan N, et al. Tracking the evolution of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017 ; 376 : 2109–2121. [CrossRef] [Google Scholar]
  13. Zack TI, Schumacher SE, Carter SL, et al. Pan-cancer patterns of somatic copy number alteration. Nat Genet 2013 ; 45 : 1134–1140. [CrossRef] [Google Scholar]
  14. Larsson LI, Bjerregaard B, Talts JF. Cell fusions in mammals. Histochem Cell Biol 2008 ; 129 : 551–561. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  15. Duelli D, Lazebnik Y. Cell-to-cell fusion as a link between viruses and cancer. Nat Rev Cancer 2007 ; 7 : 968–976. [CrossRef] [Google Scholar]
  16. Gao P, Zheng J. Oncogenic virus-mediated cell fusion: new insights into initiation and progression of oncogenic viruses–related cancers. Cancer Lett 2011 ; 303 : 1–8. [CrossRef] [Google Scholar]
  17. Ovrebo JI, Edgar BA. Polyploidy in tissue homeostasis and regeneration. Development 2018 ; 145 : [CrossRef] [Google Scholar]
  18. Edgar BA, Zielke N, Gutierrez C. Endocycles: a recurrent evolutionary innovation for post-mitotic cell growth. Nat Rev Mol Cell Biol 2014 ; 15 : 197–210. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  19. Fox DT, Duronio RJ. Endoreplication and polyploidy: insights into development and disease. Development 2013 ; 140 : 3–12. [CrossRef] [Google Scholar]
  20. Davoli T, de Lange T. Telomere-driven tetraploidization occurs in human cells undergoing crisis and promotes transformation of mouse cells. Cancer Cell 2012 ; 21 : 765–776. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  21. Li F, Wang X, Capasso JM, et al. Rapid transition of cardiac myocytes from hyperplasia to hypertrophy during postnatal development. J Mol Cell Cardiol 1996 ; 28 : 1737–1746. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  22. Zimmet J, Ravid K. Polyploidy: occurrence in nature, mechanisms, and significance for the megakaryocyte-platelet system. Exp Hematol 2000 ; 28 : 3–16. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  23. Liu Z, Yue S, Chen X, et al. Regulation of cardiomyocyte polyploidy and multinucleation by CyclinG1. Circ Res 2010 ; 106 : 1498–1506. [CrossRef] [Google Scholar]
  24. Ahuja P, Sdek P, MacLellan WR. Cardiac myocyte cell cycle control in development, disease, and regeneration. Physiol Rev 2007 ; 87 : 521–544. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  25. Engel FB, Schebesta M, Keating MT. Anillin localization defect in cardiomyocyte binucleation. J Mol Cell Cardiol 2006 ; 41 : 601–612. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  26. Lacroix B, Maddox AS. Cytokinesis, ploidy and aneuploidy. J Pathol 2012 ; 226 : 338–351. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  27. Schoenfelder KP, Fox DT. The expanding implications of polyploidy. J Cell Biol 2015 ; 209 : 485–491. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  28. Cao J, Wang J, Jackman CP, et al. Tension creates an endoreplication wavefront that leads regeneration of epicardial tissue. Dev Cell 2017 ; 42 : 600–15 e4. [Google Scholar]
  29. Lazzeri E, Angelotti ML, Peired A, et al. Endocycle-related tubular cell hypertrophy and progenitor proliferation recover renal function after acute kidney injury. Nat Commun 2018 ; 9 : 1344. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  30. Rios AC, Fu NY, Jamieson PR, et al. Essential role for a novel population of binucleated mammary epithelial cells in lactation. Nat Commun 2016 ; 7 : 11400. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  31. Guidotti JE, Bregerie O, Robert A, et al. Liver cell polyploidization: a pivotal role for binuclear hepatocytes. J Biol Chem 2003 ; 278 : 19095–19101. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  32. Celton-Morizur S, Merlen G, Couton D, et al. Polyploidy and liver proliferation: central role of insulin signaling. Cell Cycle 2010 ; 9 : 460–466. [CrossRef] [Google Scholar]
  33. Celton-Morizur S, Merlen G, Couton D, et al. The insulin/Akt pathway controls a specific cell division program that leads to generation of binucleated tetraploid liver cells in rodents. J Clin Invest 2009 ; 119 : 1880–1887. [PubMed] [Google Scholar]
  34. Celton-Morizur S, Desdouets C. Polyploïdie cellulaire dans le tissu hépatique : nouveau rôle de l’insuline. Med Sci (Paris) 2009 ; 25 : 651–653. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  35. Margall-Ducos G, Morizur-Celton S, Couton D, et al. Liver Tetraploidization is Controlled by a New Process of Incomplete Cytokinesis. J Cell Sci 2007 ; 120 : 3633–3639. [CrossRef] [Google Scholar]
  36. Pandit SK, Westendorp B, Nantasanti S, et al. E2F8 is essential for polyploidization in mammalian cells. Nat Cell Biol 2012 ; 14 : 1181–1191. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  37. Hsu SH, Delgado ER, Otero PA, et al. MicroRNA-122 regulates polyploidization in the murine liver. Hepatology 2016. [Google Scholar]
  38. Girard J, Issad T, Maury J, et al. Influence of the weaning diet on the changes of glucose metabolism and of insulin sensitivity. Proc Nutr Soc 1993 ; 52 : 325–333. [CrossRef] [Google Scholar]
  39. Anatskaya OV, Vinogradov AE. Somatic polyploidy promotes cell function under stress and energy depletion: evidence from tissue-specific mammal transcriptome. Funct Integr Genomics 2010 ; 10 : 433–446. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  40. Lu P, Prost S, Caldwell H, et al. Microarray analysis of gene expression of mouse hepatocytes of different ploidy. Mamm Genome 2007 ; 18 : 617–626. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  41. Anatskaya OV, Vinogradov AE. Genome multiplication as adaptation to tissue survival: evidence from gene expression in mammalian heart and liver. Genomics 2007 ; 89 : 70–80. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  42. Miettinen TP, Pessa HK, Caldez MJ, et al. Identification of transcriptional and metabolic programs related to mammalian cell size. Curr Biol 2014 ; 24 : 598–608. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  43. Gupta S.. Hepatic polyploidy and liver growth control. Semin Cancer Biol 2000 ; 10 : 161–171. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  44. Desdouets C, Avila MA. Inhibiting cytokinesis in the liver: A new way to reduce tumor development. Gastroenterology 2018 ; 154 : 1229–1231. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  45. Yang XM, Cao XY, He P, et al. Overexpression of Rac GTPase activating protein 1 contributes to proliferation of cancer cells by reducing Hippo signaling to promote cytokinesis. Gastroenterology 2018 ; 155 : 1233–49 e22. [PubMed] [Google Scholar]
  46. Zhang S, Nguyen LH, Zhou K, et al. Knockdown of anillin actin binding protein blocks cytokinesis in hepatocytes and reduces liver tumor development in mice without affecting regeneration. Gastroenterology 2018 ; 154 : 1421–1434. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  47. Gentric G, Desdouets C. Liver polyploidy: Dr Jekyll or Mr Hyde?. Oncotarget 2015 ; 6 : 8430–8431. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  48. Gentric G, Maillet V, Paradis V, et al. Oxidative stress promotes pathologic polyploidization in nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Invest 2015 ; 125 : 981–992. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Ploïdie nucléaire et cellulaire. A. Représentation du nombre de copies de chromosomes définissant différents états de la ploïdie nucléaire : diploïde, tétraploïde et octoploïde. B. Représentation de la ploïdie cellulaire discriminant la cellule en fonction du nombre de noyaux : mononucléée, binucléée, trinucléée.

Dans le texte
thumbnail Figure 2.

Différents mécanismes de polyploïdisation. Les cellules polyploïdes peuvent être générées par fusion cellulaire (A) ou par modification du cycle de division : endoréplication (B), ou cytodiérèse incomplète (C). Les mécanismes de fusion cellulaire et de cytodiérèse incomplète donnent lieu à une descendance binucléée ; l’endoréplication induit la formation d’une cellule mononucléée. « n » fait référence au nombre de chromosomes, « c » au nombre de chromatides.

Dans le texte
thumbnail Figure 3.

Polyploïdie physiologique. À la naissance, les hépatocytes sont exclusivement mononucléés diploïdes (2n). À la transition allaitement-sevrage, les hépatocytes diploïdes peuvent s’engager dans un cycle de division normal (cytodiérèse complète, CC) engendrant une descendance mononucléée diploïde. Ils peuvent également réaliser un cycle cellulaire avec une cytodiérèse incomplète (CI) entraînant la formation d’un hépatocyte binucléé tétraploïde (2x2n). C’est par ce mécanisme que la polyploïdisation se met en place progressivement dans le parenchyme hépatique, avec la genèse d’hépatocytes tétraploïdes ou octoploïdes, avec un ou deux noyaux.

Dans le texte
thumbnail Figure 4.

Polyploïde hépatique : Dr Jekyll ou Mr Hyde. Le foie est l’un des seuls organes qui est capable de modifier son état de ploïdie. Dans un contexte physiologique, les hépatocytes polyploïdes sont majoritairement binucléés, formés par un mécanisme de cyodiérèse incomplète (ploïdie cellulaire). Dans des conditions pathologiques, notamment au cours du développement de désordres métaboliques hépatiques, on observe dans le tissu hépatique une modification de la ploïdie nucléaire avec la genèse d’hépatocytes mononucléés polyploïdes (4n ou supérieur à 8n). Ces cellules sont générées par un cycle d’endoréplication induit par un signal de lésion de l’ADN (exemple pour les hépatocytes mononucléés 4n). « n » fait référence au nombre de chromosomes, « c » au nombre de chromatides.

Dans le texte

Current usage metrics show cumulative count of Article Views (full-text article views including HTML views, PDF and ePub downloads, according to the available data) and Abstracts Views on Vision4Press platform.

Data correspond to usage on the plateform after 2015. The current usage metrics is available 48-96 hours after online publication and is updated daily on week days.

Initial download of the metrics may take a while.