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Une idée séduisante

L’ADN que renferme chaque noyau de nos cellules porte une quantité importante d’information dans un volume microscopique : la nature s’avère, de ce point de vue, bien plus économe et efficace que les mémoires flash de nos clefs USB ou les disques durs intégrés dans nos ordinateurs. L’idée de mettre à notre service cette molécule pour y stocker des informations est aussi séduisante que médiatique, et elle a déjà été évoquée depuis plusieurs décennies. On pourrait ainsi emmagasiner de très grandes quantités de données dans un petit volume, et en assurer la conservation à long terme : alors que les supports actuels s’effacent en une ou deux décennies, l’ADN peut être stable à l’échelle du millénaire. C’est, de plus, un support qui ne risque pas d’être frappé d’obsolescence… Mais les auteurs qui ont évoqué cette possibilité par le passé [1] se sont immédiatement heurtés aux limites de la technique, tant du côté de la synthèse d’ADN qu’au niveau de sa lecture. Il y a une dizaine d’années, la synthèse de millions de nucléotides (nécessaires pour coder des mégaoctets de données) tout comme leur lecture rapide étaient hors de portée du point de vue des délais et des coûts : l’utilisation de l’ADN comme mémoire informatique restait une idée séduisante mais irréalisable. Plusieurs équipes ont néanmoins poursuivi des tentatives en ce sens et, grâce à des avancées techniques significatives, obtiennent aujourd’hui des résultats encourageants [2].

Des avancées sur plusieurs fronts

Chacun sait que les systèmes de lecture d’ADN ont fait des progrès énormes au cours de la dernière décennie, au point qu’aujourd’hui, un génome humain peut être intégralement séquencé pour environ 1 000 dollars. Les coûts de synthèse d’oligonucléotides n’ont pas baissé dans les mêmes proportions, et ils sont aujourd’hui de l’ordre de 0,1 dollar par base (pour des oligonucléotides d’une centaine de bases). Mais il s’agit là d’oligonucléotides produits individuellement (sur des microcolonnes), comme ceux que l’on utilise dans les efforts en cours pour synthétiser des chromosomes de levure [3] (→).

(→) Voir la Chronique génomique de B. Jordan, m/s n° 10, octobre 2016, page 898

Il existe un autre format de fabrication qui consiste à synthétiser un grand nombre d’oligonucléotides différents (jusqu’à un million) sur un substrat solide (comme pour un réseau d’ADN ou microarray) puis à les détacher du support : on obtient alors un mélange de milliers d’oligonucléotides différents (chaque séquence ayant été définie a priori), et le coût par base est bien inférieur, estimé à environ 0,0001 dollars par base [4–6]¹. Comme nous le verrons, c’est ce format qui est employé dans le travail que je vais décrire, et c’est en grande partie pour cela que les délais et coûts deviennent raisonnablement envisageables. Dernier développement important, la conception d’algorithmes de codage et de systèmes de correction d’erreurs a fait de grand progrès et peut être mise à profit pour assurer un codage économique et fidèle de l’information binaire d’un fichier informatique en une suite de bases pouvant prendre quatre valeurs (T, A, C ou G).

Une démonstration de faisabilité : 200 Mo inscrits dans l’ADN

Plusieurs articles récents font état du codage dans l’ADN d’un ou plusieurs fichiers représentant en général une fraction de mégaoctet (Mo)² [2]. Mais un article récemment paru dans Nature Biotechnology [7] constitue une avancée significative puisqu’il montre le codage de 35 fichiers représentant au total 200 Mo, l’accès direct à chaque fichier et la récupération de son contenu sans aucune erreur après lecture par deux techniques de séquençage. Notons que ce travail a été réalisé dans le cadre d’une collaboration entre plusieurs laboratoires universitaires (Washington, Stanford, Princeton) et l’entreprise Microsoft à laquelle appartient la majorité des vingt-deux signataires ainsi que l’un des deux auteurs correspondants.

Dans les grandes lignes, il s’est agi d’inscrire l’information dans un grand nombre d’oligonucléotides dont chacun contient, en plus d’une fraction du message codé, une adresse indiquant à quel fichier il appartient et une autre adresse donnant sa position dans ce fichier. Ce mélange d’oligonucléotides contient donc toute l’information, qui peut être récupérée en amplifiant par PCR les oligonucléotides correspondant au fichier choisi (grâce à la première adresse) puis en les séquençant et en les assemblant (grâce à la deuxième adresse). Il ne s’agit donc pas de synthétiser de très longues molécules d’ADN qui porteraient le contenu d’un fichier entier, comme lorsqu’on cherche à produire un génome synthétique [3], mais d’employer un mélange de segments relativement courts, ce qui est bien plus rapide et plus économique mais permet néanmoins de récupérer l’information. Le codage proprement dit (passage du code {0,1} informatique au code {T,A,G,C} de l’ADN a été réalisé par les auteurs en utilisant un système sophistiqué avec correction d’erreurs ce qui, avec la redondance choisie (voir plus bas), assure la récupération fidèle de l’information. Les séquences ainsi définies, découpées en segments et munies de leurs adresses, ont été transmises à l’entreprise Twist Bioscience pour exécution de la synthèse. Cet ensemble, qui comprend 13 millions d’oligonucléotides longs d’environ 150 bases, représentant au total 2 milliards de bases, a été synthétisé en 9 pools ou lots (chacun comprend donc environ 1,4 millions d’oligonucléotides différents). L’ensemble de ces pools contient ainsi l’information correspondant aux 35 fichiers, avec une redondance de 2,5x du point de vue informatique ³ ; notons que ceci correspond à dix bases par octet. Cet ADN peut être stocké quasi-indéfiniment sous forme lyophilisée et occupe un tout petit volume, largement inférieur au millimètre cube. Pour la lecture d’un des 35 fichiers, l’ADN est réhydraté, amplifié par PCR en utilisant les amorces correspondant au fichier puis séquencé à l’aide d’une machine Illumina, le standard actuel, avec une redondance moyenne de 6x (six lectures en moyenne pour chaque base). Suivent alors plusieurs étapes de décodage, afin d’obtenir la séquence de chaque oligonucléotide (en utilisant la redondance de séquençage pour réduire le taux d’erreurs) et d’en déduire le contenu du fichier, en assemblant les séquences grâce à l’adresse de position portée par chacune d’elles puis en corrigeant les erreurs grâce à la redondance de codage et au système informatique de correction d’erreurs. Les auteurs montrent qu’ils parviennent en pratique à récupérer ainsi l’ensemble des 200 Mo de données initialement codées sans aucune erreur : la différence entre les fichiers d’origine et les fichiers récupérés est nulle. Ils ont donc bel et bien fait la démonstration qu’ils peuvent emmagasiner 200 Mo de données dans de l’ADN et récupérer cette information fichier par fichier et sans perte d’information. C’est beaucoup plus que tout ce qui avait été réalisé jusqu’ici et cela inclut l’accès direct à chaque fichier, ce qui n’était généralement pas le cas [7]. Dans une dernière partie, les auteurs font aussi la démonstration qu’ils peuvent utiliser une autre approche de séquençage, celle des nanopores [8, 9] (→) et, avec quelques modifications techniques, obtenir des résultats prometteurs – c’est important dans la perspective d’un futur système intégré car l’appareil de séquençage par nanopores est très compact et peu onéreux [8].

(→) Voir la Chronique génomique de B. Jordan, m/s n° 8-9, août-septembre 2017, page 801, et la Synthèse de F. Montel, m/s n° 2, février 2018, page 161

Il reste du chemin à faire

Deux cents Mo, c’était, il y a quelques années, une capacité respectable pour un disque dur. Rappelons que les disquettes des années 1990 avaient une capacité de 1,44 Mo, les CD 800 Mo et les DVD, vers 2000, 4 500 Mo ; mentionnons aussi que le tout premier disque dur, commercialisé en 1956 par l’entreprise IBM, occupait la place d’une grosse armoire et pesait une tonne pour une capacité de 3,75 Mo (Figure 1).

Figure 1. Le premier disque dur commercialisé en 1956 (IBM 350). Au premier plan, deux unités IBM 350, poids 1 tonne, capacité 3,75 Mo. Au fond, l’ordinateur proprement dit (IBM 305 RAMAC) (Wikipedia open commons).

On se rapproche donc de valeurs réalistes, et on peut espérer des progrès rapides. Néanmoins, dans les conditions actuelles, ce mode de stockage implique de nombreuses manipulations et un coût élevé. On peut, par exemple, estimer que les oligonucléotides fournis par Twist Bioscience ont dû coûter environ 200 000 dollars (au tarif avantageux de 0,0001 dollar par base pour deux milliards de bases) ; quant à la lecture de ces deux mégabases (Mb), elle représente moins d’un génome humain (soit 6 Mb lus à une redondance de 30x), donc a priori moins de 1 000 dollars. Reste à évaluer le coût des différentes manipulations impliquées – disons qu’au total le coût du stockage sous forme d’ADN et de la lecture d’un ensemble de fichiers représentant 200 Mo est sans doute de l’ordre du demi-million de dollars – soit environ 2 500 dollars par Mo. D’ailleurs l’entreprise Twist Bioscience propose, d’après la MIT Technology Review [10], de stocker le fichier de votre choix (12 Mo) sous forme d’ADN pour 100 000 dollars – offre dont l’intérêt pratique semble assez limité mais qui corrobore le chiffrage tenté ci-dessus⁴. En tout état de cause, l’obstacle principal à franchir est celui du coût de la synthèse d’ADN – il faudrait qu’il baisse de plusieurs ordres de grandeur pour que ce type de mémoire devienne envisageable en pratique, sans doute dans un premier temps pour des données très précieuses et que l’on souhaite stocker à très long terme.

Ainsi ce qui était une idée folle il y a deux décennies s’approche peu à peu de la réalisation concrète. L’article qui fait l’objet de cette chronique [7] est une démonstration convaincante de sa faisabilité technique ; la faisabilité financière et pratique reste à atteindre, mais elle n’est pas exclue à moyen terme. Dès à présent, un projet intitulé Memories in DNA (http://memoriesindna.com/) et impliquant pour l’essentiel les structures responsables du travail rapporté ici [7], vous suggère de fournir une photo de votre choix qui sera transcrite en ADN dans le cadre d’un projet visant à rassembler 10 000 images, à les coder sous forme d’ADN et à explorer les manières de les classer en explorant directement leur séquence nucléotidique (Figure 2). Au-delà d’un indéniable effet de mode, ces travaux pourraient avoir des retombées dans de multiples domaines : après l’époque du séquençage tous azimuts, l’ADN rentre dans l’époque de la synthèse à grande échelle, ouvrant à terme la voie à de nombreuses applications.

Figure 2. Site du MISL. Le site du Molecular information systems lab (MISL), responsable avec Microsoft du travail rapporté ici, et promoteur du projet Memories in DNA (site du MISL, misl.cs.washington.edu).

Liens d’intérêt

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

Liste des figures

	Figure 1. Le premier disque dur commercialisé en 1956 (IBM 350). Au premier plan, deux unités IBM 350, poids 1 tonne, capacité 3,75 Mo. Au fond, l’ordinateur proprement dit (IBM 305 RAMAC) (Wikipedia open commons).
Dans le texte

	Figure 2. Site du MISL. Le site du Molecular information systems lab (MISL), responsable avec Microsoft du travail rapporté ici, et promoteur du projet Memories in DNA (site du MISL, misl.cs.washington.edu).
Dans le texte