Le système NPFF/NPFFR2 inhibe la signalisation IFN-γ et empêche l’inflammation du tissu adipeux. La liaison du NPFF au récepteur NPFFR2 bloque l’adénylate cyclase (AC) et, ainsi, la production d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc), ce qui inhibe la voie dépendante de STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3). Une diminution de la transcription de Rnf128 codant une E3-ubiquitine ligase retarde la dégradation de phospho-STAT6 et permet la transcription des gènes induisant un phénotype M2. L’inhibition des gènes inductibles par l’IFN-γ (interféron-gamma) favorise la prolifération des macrophages. Cette cascade conduit à l’action anti-inflammatoire du NPFF et au maintien d’un tissu adipeux sain. En revanche, le faible taux de NPFF retrouvé chez les patients obèses entraîne la polarisation des macrophages en macrophages de type M1, qui produisent des cytokines inflammatoires, de l’oxyde nitrique (NO) et des espèces réactives de l’oxygène (ROS). L’inflammation des tissus qui en résulte peut conduire à l’apparition de maladies métaboliques et contribuer aux comorbidités associées à l’obésité.