La population des cellules souches hématopoïétiques (CSH) est particulièrement hétérogène car ces cellules possèdent différentes capacités de différenciation. Les mécanismes moléculaires responsables de cette disparité ne sont pas encore bien connus. Certaines cellules souches sont programmées pour se différencier spécifiquement en cellules lymphoïdes, d’autres sont propres au lignage myéloïde. Au cours du vieillissement physiologique, de nombreux changements sont observés dans l’hématopoïèse. Le vieillissement hématopoïétique résulte à la fois d’une altération des cellules souches (facteurs intrinsèques) et de perturbations de l’environnement cellulaire (facteurs extrinsèques) dans la moelle osseuse [1]. Même si les CSH adultes produisent l’ensemble des cellules du sang tout au long de la vie, leur capacité à générer les cellules lymphoïdes diminue avec l’âge, alors que leur potentiel myéloïde augmente. Un dysfonctionnement des cellules souches âgées peut conduire à un accroissement du risque de développer une hémopathie myéloïde (syndromes myéloprolifératifs et leucémies myéloïdes). Comprendre comment les changements associés au vieillissement du système hématopoïétique influencent l’apparition de certaines leucémies est important pour le développement de nouvelles thérapies. Il est donc nécessaire de trouver des modèles d’étude du vieillissement de l’hématopoïèse.

Les souris Tif1γ^-/- développent un phénotype accéléré de vieillissement de l’hématopoïèse

Dès l’âge de six mois, les souris invalidées pour le gène Trim33/Tif1γ (tripartite motif family 33/transcription intermediary factor 1 gamma) développent un syndrome myéloprolifératif qui récapitule de nombreuses caractéristiques des leucémies myélomonocytaires chroniques (LMMC) [2], entre autres une augmentation des pourcentages de monocytes et de granulocytes circulants [2-4]. Chez l’homme, l’âge moyen d’apparition de cette maladie est de 70 ans. Elle est donc probablement liée à l’altération des cellules souches associée au vieillissement de l’hématopoïèse. En analysant différents paramètres des souris Tif1γ^-/-, nous avons récemment démontré que ces souris développent un phénotype de vieillissement accéléré de l’hématopoïèse [5]. En effet, dès l’âge de quatre mois, ces souris ont une hématopoïèse qui est très proche de celle qui est observée chez des souris sauvages âgées de 20 mois. L’absence de Tif1γ entraîne une expansion des cellules souches dans la moelle osseuse, et ces cellules acquièrent une spécificité myéloïde, aux dépens de la population des cellules souches lymphoïdes qui diminue. De nombreuses caractéristiques de CSH d’animaux âgés sont présentes dans les CSH des souris Tif1γ  ^-/- jeunes. Lorsque ces dernières sont greffées à des souris receveuses, elles reproduisent les mêmes anomalies que celles que l’on observerait si les cellules souches greffées provenaient de souris âgées : défauts de prise de greffe ou altérations de l’autorenouvellement. Ainsi, les CSH Tif1γ  ^-/- jeunes expriment des changements intrinsèques qui caractérisent les CSH de souris âgées [6]. Par exemple, les cellules souches réparent les cassures double brin de l’ADN, ce qui permet de maintenir l’intégrité génétique au cours de leur vie. Une augmentation des défauts de réparation de ces cassures caractérise le vieillissement des CSH [7], ce qui peut être directement relié à la propension plus importante des CSH âgées à développer des cancers. Nos résultats confirment que l’instabilité génomique des cellules Tif1γ  ^-/- jeunes est proche de celle qui est observée dans des cellules vieillissantes. Autre exemple, au cours du vieillissement, la localisation des cellules souches de souris est modifiée dans la moelle osseuse. En effet, les cellules de souris âgées sont plus distantes de l’endostéum, qui correspond à la portion de la moelle osseuse la plus proche de l’os (fémur ou tibia) [8]. Les cellules Tif1γ  ^-/- jeunes sont elles aussi plutôt localisées dans la partie centrale de la moelle osseuse, ce qui est en accord avec leur phénotype caractéristique de cellules âgées. En analysant le transcriptome des CSH par séquençage à haut débit (RNA-seq), nous avons pu confirmer que 25 % des transcrits ARN modulés au cours du processus physiologique du vieillissement l’étaient également dans les CSH Tif1γ  ^-/-. Nous avons par ailleurs démontré que les CSH Tif1γ  ^-/- et vieillissantes partagent le même métabolisme lipidique et une réduction de l’expression de plusieurs récepteurs de facteurs de croissance importants pour l’hématopoïèse.

Tif1γ contrôle l’expression du récepteur du TGF-β à la surface des cellules souches hématopoïétiques

La voie signalétique du TGF-β (transforming growth factor beta) a un rôle primordial dans la régulation de l’hématopoïèse. Le TGF-β, impliqué dans la quiescence des CSH dans la moelle osseuse [9], a également été décrit comme pouvant réguler le taux des populations de CSH myéloïdes et lymphoïdes [10]. Dans la littérature, Tif1γ est souvent considéré comme un régulateur de la voie signalétique du TGF-β, et ses modes d’action sont variés en fonction des tissus. Dans l’hématopoïèse, Tif1γ contrôle le renouvellement du récepteur spécifique de la voie du TGF-β (TGFBR1) à la surface des CSH [5]. L’ubiquitinylation du récepteur TGFBR1 par Tif1γ conduisant à sa dégradation, lorsque Tif1γ est absent (comme dans les cellules Tif1γ  ^-/-), le récepteur TGFBR1 n’est plus catabolisé, les CSH l’expriment à leur surface à un niveau plus élevé et elles deviennent donc plus sensibles au TGF-β. Dans la moelle osseuse des souris, deux populations de CSH coexistent : les CSH spécifiquement myéloïdes expriment faiblement Tif1γ et fortement TGFBR1 ; alors que les CSH qui sont capables de se différencier à la fois dans les lignages myéloïde et lymphoïde, expriment un taux plus élevé de Tif1γ et un taux plus faible de récepteur au TGF-β (Figure 1A). Au cours du vieillissement, le compartiment des CSH exprimant faiblement Tif1γ - et par conséquent un fort niveau de TGFBR1 - augmente, ces cellules exprimant un biais de différenciation en faveur des cellules myéloïdes (Figure 1B). L’injection de TGF-β recombinant aux souris âgées, ainsi qu’aux souris Tif1γ  ^-/-, permet de ralentir l’expansion dans la moelle osseuse de ces CSH dont le potentiel de différenciation est à prédominance myéloïde, et d’atténuer la myéloprolifération observée dans le sang périphérique.

Figure 1. Les souris Tif1γ-/- développent un vieillissement prématuré de l’hématopoïèse. A. Deux populations de cellules souches hématopoïétiques sont observées dans la moelle osseuse des souris jeunes. Les premières, qui donnent naissance spécifiquement aux cellules myéloïdes du sang, expriment faiblement le gène Tif1γ   qui contrôle le taux du récepteur du TGF-β (TGFBR1) à la surface des CSH. Les secondes expriment plus fortement le gène Tif1γ   qui régule négativement le taux du TGFBR1. Elles ont la capacité de se différencier à la fois en cellules myéloïdes et lymphoïdes. B.  Au cours du vieillissement, les proportions de ces deux populations sont modifiées. La population qui exprime faiblement Tif1γ augmente dans la moelle osseuse, ce qui favorise la production des cellules myéloïdes dans le sang et un risque plus élevé de développer un syndrome myéloprolifératif. C.  Chez les souris Tif1γ  -/-, l’ensemble des CSH sont invalidées pour le gène Tif1γ   ; les CSH présentes sont donc majoritairement engagées à se différencier en cellules myéloïdes. Ces souris développent un syndrome myéloprolifératif dès l’âge de 6 mois et constituent donc un modèle d’étude du vieillissement hématopoïétique.

En conclusion, les souris invalidées pour le gène Tif1γ   développent de façon accélérée un phénotype de vieillissement de l’hématopoïèse (Figure 1C). Ce modèle murin représente donc un modèle animal idéal pour étudier les altérations des CSH au cours du vieillissement, et comprendre comment les changements associés au vieillissement dans le système hématopoïétique peuvent conduire au développement des syndromes myéloprolifératifs et aux leucémies myéloïdes dont la fréquence augmente avec l’âge. ‡

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Références

© 2014 médecine/sciences – Inserm

Liste des figures

Figure 1. Les souris Tif1γ-/- développent un vieillissement prématuré de l’hématopoïèse. A. Deux populations de cellules souches hématopoïétiques sont observées dans la moelle osseuse des souris jeunes. Les premières, qui donnent naissance spécifiquement aux cellules myéloïdes du sang, expriment faiblement le gène Tif1γ   qui contrôle le taux du récepteur du TGF-β (TGFBR1) à la surface des CSH. Les secondes expriment plus fortement le gène Tif1γ   qui régule négativement le taux du TGFBR1. Elles ont la capacité de se différencier à la fois en cellules myéloïdes et lymphoïdes. B.  Au cours du vieillissement, les proportions de ces deux populations sont modifiées. La population qui exprime faiblement Tif1γ augmente dans la moelle osseuse, ce qui favorise la production des cellules myéloïdes dans le sang et un risque plus élevé de développer un syndrome myéloprolifératif. C.  Chez les souris Tif1γ  -/-, l’ensemble des CSH sont invalidées pour le gène Tif1γ   ; les CSH présentes sont donc majoritairement engagées à se différencier en cellules myéloïdes. Ces souris développent un syndrome myéloprolifératif dès l’âge de 6 mois et constituent donc un modèle d’étude du vieillissement hématopoïétique.

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