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Home All issues Volume 29 / No 6-7 (Juin–Juillet 2013) Med Sci (Paris), 29 6-7 (2013) 574-576 Full HTML
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Issue
Med Sci (Paris)
Volume 29, Number 6-7, Juin–Juillet 2013
Page(s) 574 - 576
Section Nouvelles
DOI https://doi.org/10.1051/medsci/2013296007
Published online 12 July 2013

Rôle du microARN miR-142 dans l’hématopoïèse

L’hématopoïèse est le processus physiologique qui assure le renouvellement continu de toutes les cellules sanguines (lymphocytes, granulocytes, monocytes, hématies et plaquettes) à partir d’un nombre très restreint de cellules dites primitives. Le maintien de l’homéostasie des cellules sanguines fait intervenir des étapes de prolifération, de différenciation et de mort cellulaire. Chacune de ces étapes nécessite la participation d’un réseau complexe de protéines dont l’altération peut déclencher ou contribuer au processus de leucémogenèse. L’homéostasie de l’hématopoïèse fait aussi intervenir une classe de molécules de découverte plus récente : la famille des microARN (miARN). Il s’agit de petits ARN non codants qui contrôlent de nombreux processus biologiques suivant le mécanisme d’interférence par l’ARN [12]. Ils se lient à des transcrits dont ils provoquent la dégradation prématurée ou dont ils bloquent la traduction. Parmi ces miARN, miR-142-3p apparaît comme un acteur crucial de l’hématopoïèse, et son expression est altérée dans différents types de leucémies.

Dans un contexte normal, le précurseur de miR-142-3p, miR-142, est l’un des trois miARN – avec miR-181 et miR-223 – spécifiquement exprimé au cours de l’hématopoïèse murine [1]. MiR-142 est fortement exprimé dans les cellules dendritiques, et un modèle de souris invalidée pour miR-142 a permis de montrer son rôle crucial dans l’homéostasie et le maintien des cellules dendritiques CD4+ [2]. La délétion de miR-142 chez le poisson zèbre a mis en évidence son implication dans l’érythropoïèse embryonnaire [3], et plusieurs études chez l’homme ont associé une expression aberrante de miR-142-3p avec un processus leucémogène, de manière directe ou indirecte (Tableau I) (voir aussi [13]).

Tableau I.

Implication de miR-142-3p dans la leucémogenèse. LMC : leucémie myéloïde chronique ; LMMC : leucémie myélomonocytaire chronique ; LAM : leucémie aiguë myéloblastique ; LAL-T : leucémie aiguë lymphoblastique de type T.

MiR-142-3p et les leucémies du lignage lymphoïde

Dans la translocation (8;17) décrite dans certains cas de leucémie aiguë lymphoblastique B (LAL-B), le gène c-MYC est placé sous le contrôle du promoteur du gène codant pour miR-142-3p. Les conséquences de cette translocation sont, d’une part, l’absence d’expression de ce miARN et, d’autre part, l’hyperexpression de c-MYC induisant la transformation cellulaire [4]. Par ailleurs, dans les cellules B malignes isolées de patients atteints d’un lymphome du manteau, miR-142-3p est un des miARN dont le taux d’expression est le plus fréquemment diminué. Cette expression réduite est associée à un mauvais pronostic concernant la survie des patients [5]. A contrario, un rôle oncogénique de miR-142-3p a été décrit au travers de son action de régulateur négatif de l’expression du récepteur alpha aux glucocorticoïdes. MiR-142-3p est surexprimé dans les cellules T leucémiques de patients atteints d’une leucémie aiguë lymphoblastique T (LAL-T). L’augmentation de l’expression de miR-142-3p est associée chez ces patients à un mauvais pronostic. Ce miARN induirait la prolifération des cellules leucémiques, ainsi que leur résistance aux glucocorticoïdes utilisés dans le traitement des LAL [6].

MiR-142-3p et les leucémies du lignage myéloïde

Sous-expression de miR-142-3p dans les LAM et les LMMC

Il a récemment été démontré que miR-142-3p était un régulateur clef de la différenciation myéloïde normale, et la diminution de son expression a été associée au développement des leucémies aiguës myéloblastiques (LAM). La LAM se caractérise par une accumulation de précurseurs myéloïdes arrêtés à différentes étapes de la différenciation dans la moelle osseuse, ce qui interfère avec la production de cellules sanguines normales. Une expression altérée de miR-142-3p a été identifiée dans les cellules mononucléées du sang périphérique de patients atteints d’une LAM (de types 1 à 5 de la classification FAB). Sa surexpression restaurerait la différenciation myéloïde des progéniteurs hématopoïétiques isolés de patients [7]. Nous avons également observé un taux significativement plus faible de miR-142-3p dans les monocytes des patients atteints d’une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) en comparaison avec les monocytes de donneurs sains [8]. L’étude de l’expression de miR-142-3p nous a permis de séparer les patients en deux groupes. Chez les patients arborant un plus faible taux de miR-142-3p, le nombre de leucocytes et de monocytes est plus élevé, ce qui est un des facteurs pronostiques défavorables dans ce syndrome mixte, à la fois myélodysplasique et myéloprolifératif [9]. Nous avons démontré que miR-142-3p était impliqué dans une boucle moléculaire de rétrocontrôle avec le facteur de transcription EGR2 (early growth response 2), modulateur positif de la différenciation macrophagique. Dans les monocytes de patients atteints d’une LMMC, cette boucle est perturbée [8].

Surexpression de miR-142-3p dans les LMC

L’expression de miR-142-3p est également affectée dans la leucémie myéloïde chronique (LMC), un autre syndrome myéloprolifératif. À la différence de ce qui a été observé dans les monocytes de patients atteints d’une LMMC et les cellules mononucléées de patients atteints d’une LAM, miR-142-3p est exprimé à un niveau plus élevé dans les cellules mononucléées du sang périphérique des patients atteints d’une LMC par rapport à celles des individus sains [10]. L’expression de ce miARN est dépendante de la protéine de fusion BCR (breakpoint cluster region)/ABL (Abelson)1 à la fois in vitro et in vivo. L’inhibition de l’activité kinase de BCR/ABL par le mésylate d’imatinib (Glivec®) ou par un small hairpin RNA (shARN) dirigé contre le transcrit codant pour BCR/ABL induit une sous-expression de miR-142-3p dans deux lignées cellulaires sur trois arborant la translocation (9;22) [11]. Chez ces patients, après 14 jours de traitement avec l’imatinib, une baisse d’expression du miARN dans les cellules mononucléées est observée, avec une tendance à la normalisation de son niveau d’expression. La LMC est caractérisée par une prolifération myéloïde monoclonale sans blocage de maturation prédominant sur la lignée granulocytaire au niveau médullaire et splénique. Un niveau d’expression élevé de miR-142-3p dans les cellules mononucléées des patients est donc cohérent avec une fonction oncogénique de ce miARN.

Conclusion

Outre les altérations de l’expression de miR-142-3p rapportées dans les leucémies, les diverses données publiées jusqu’ici semblent désigner ce miARN comme un des acteurs moléculaires du développement des leucémies à la fois lymphoïdes et myéloïdes. En fonction du contexte cellulaire, miR-142 pourrait intervenir en tant que suppresseur de tumeur ou en tant qu’oncogène. Ainsi, définir plus précisément l’impact de ce miARN dans l’hématopoïèse contribuera à une meilleure connaissance de son rôle dans le développement des hémopathies malignes.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

1

Cette protéine chimérique entre la tyrosine kinase ABl etla protéine BCR (breakpoint cluster region), est codée par letranscrit de fusion BCR/ABL issu du réarrangement t(9;22) (q34;q11).

Références

  1. Landgraf P, Rusu M, Sheridan R, et al. A mammalian microRNA expression atlas based on small RNA library sequencing. Cell 2007 ; 129 : 1401–1414. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Mildner A, Chapnik E, Manor O, et al. Mononuclear phagocyte miRNome analysis identifies miR-142 as critical regulator of murine dendritic cell homeostasis. Blood 2013 ; 121 : 1016–1027. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Nishiyama T, Kaneda R, Ono T, et al. miR-142-3p is essential for hematopoiesis and affects cardiac cell fate in zebrafish. Biochem Biophys Res Commun 2012 ; 425 : 755–761. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Esquela-Kerscher A, Slack FJ. Oncomirs – microRNAs with a role in cancer. Nat Rev Cancer 2006 ; 6 : 259–269. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Zhao JJ, Lin J, Lwin T, et al. microRNA expression profile and identification of miR-29 as a prognostic marker and pathogenetic factor by targeting CDK6 in mantle cell lymphoma. Blood 2010 ; 115 : 2630–2639. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Lv M, Zhang X, Jia H, et al. An oncogenic role of miR-142–3p in human T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) by targeting glucocorticoid receptor-alpha and cAMP/PKA pathways. leukemia 2012 ; 26 : 769–777. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Wang XS, Gong JN, Yu J, et al. MicroRNA-29a and microRNA-142-3p are regulators of myeloid differentiation and acute myeloid leukemia. Blood 2012 ; 119 : 4992–5004. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Lagrange B, Martin RZ, Droin N, et al. A role for miR-142-3p in colony-stimulating factor 1-induced monocyte differentiation into macrophages. Biochim Biophys Acta 2013 ; 1833 : 1936–1946. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Itzykson R, Kosmider O, Renneville A, et al. A prognostic score accounting for molecular lesions in chronic myelomonocytic leukemias. J Clin Oncol 2013 (sous presse). [Google Scholar]
  10. Flamant S, Ritchie W, Guilhot J, et al. Micro-RNA response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica 2010 ; 95 : 1325–1333. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Venturini L, Battmer K, Castoldi M, et al. Expression of the miR-17-92 polycistron in chronic myeloid leukemia (CML) CD34+ cells. Blood 2007 ; 109 : 4399–4405. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Dunoyer P. La bataille du silence : mécanisme et inhibition du RNA silencing au cours des interactions plante/virus. Med Sci (Paris) 2009 ; 25 : 505–512. [Google Scholar]
  13. Bousquet M, Dastugue N, Brousset P. MicroARN et translocations chromosomiques dans les hémopathies malignes. Med Sci (Paris) 2009 ; 25 : 229–231. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]

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Liste des tableaux

Tableau I.

Implication de miR-142-3p dans la leucémogenèse. LMC : leucémie myéloïde chronique ; LMMC : leucémie myélomonocytaire chronique ; LAM : leucémie aiguë myéloblastique ; LAL-T : leucémie aiguë lymphoblastique de type T.

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