L’arrivée annoncée des anticorps monoclonaux antiviraux

Les anticorps monoclonaux (AcM) forment la principale classe d’agents biothérapeutiques¹ (➜). Une trentaine a été commercialisée et plus de 300 sont en cours de test clinique [1, 2]. Leurs principales applications actuelles sont le cancer et les maladies inflammatoires mais ils suscitent un intérêt croissant pour traiter les infections virales graves. À ce jour, le seul AcM antiviral commercialisé sert au traitement prophylactique des infections par le virus respiratoire syncytial chez les enfants à risque. Cependant, divers AcM humains neutralisant des virus responsables d’infections aiguës (virus Ebola, Nipah, du Nil Ouest, de la grippe, etc.) ou chroniques (VIH [virus de l’immunodéficience humaine], VHC [virus de l’hépatite C]) ont été développés ces dernières années, et ont montré une efficacité dans différents modèles animaux précliniques [3, 4]. Certains d’entre eux (anti-VIH et anti-VHC) ont même été engagés dans des essais cliniques, et de nouveaux AcM encore plus performants sont recherchés par les laboratoires et les industriels de par le monde (voir par exemple [5]).

(➜) Voir m/s n° 12, vol. 25, décembre 2009

Mécanismes d’action directs des anticorps monoclonaux antiviraux

Bien que quelques AcM aient été développés pour inhiber la reconnaissance des récepteurs ou corécepteurs viraux à la surface des cellules cibles, la majorité de ceux qui ont été développés à ce jour ont été sélectionnés essentiellement pour leur capacité à neutraliser les virions en reconnaissant des antigènes de surface de ces derniers. Les effets directs de ces AcM ne s’arrêtent cependant pas là. En effet, tous les AcM antiviraux utilisés aujourd’hui sont des immunoglobulines G (IgG) dont deux des fonctions effectrices portées par la partie Fc sont la capacité à fixer le complément d’une part, et à lier les récepteurs aux immunoglobulines (FcγR) exprimés par différentes cellules du système immunitaire d’autre part. Après reconnaissance de leurs antigènes cibles, ces AcM peuvent donc favoriser la destruction des virus par le complément et/ou par phagocytose par des cellules de l’immunité innée comme les macrophages. Par ailleurs, dans le cas où l’antigène viral est exprimé à la surface des cellules infectées, ils peuvent aussi permettre la cytolyse de celles-ci par le complément (CDC, complement dependent cytotoxicity, cytotoxicité dépendante du complément) ou par différentes cellules tueuses de l’immunité innée comme les cellules NK (natural killer) (ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps) (Figure 1). Cette situation est, par exemple, rencontrée dans le cas des anticorps dirigés contre la glycoprotéine d’enveloppe Env de rétrovirus (voir nos travaux plus bas) ou de lentivirus (comme le VIH) dont la fonction ­première est de se lier au récepteur viral sur les cellules cibles de l’infection.

Mécanismes d’action indirects des anticorps monoclonaux antiviraux

Stimulation de l’immunité adaptative par les AcM: un effet méconnu

L’opsonisation des virus par les AcM, ainsi que celle des cellules infectées quand l’antigène viral est aussi exposé à la surface de ces dernières, aboutit à la formation de complexes immuns qui peuvent potentiellement être reconnus par les FcγR exprimés par des cellules présentatrices d’antigènes professionnelles, comme les cellules dendritiques (DC) qui sont à la base de l’immunité adaptative. De façon surprenante, le fait que cette reconnaissance puisse intervenir et exercer une influence sur la réponse immune antivirale endogène des organismes infectés a été peu considéré par les communautés médicale et scientifique jusqu’à présent. Une première raison expliquant cette situation est la rareté des modèles animaux immunocompétents pertinents pour conduire les études appropriées. Illustrant ce point, les différentes immunothérapies passives conduites pour tester des AcM anti-VIH et anti-VHC ont été réalisées soit dans des souris immunodéficientes, soit dans des systèmes hétérologues comme le macaque où les outils d’investigation du système immunitaire sont limités. Une seconde raison est qu’en l’état actuel du domaine, ces études ne peuvent pas encore être conduites chez l’homme pour des raisons éthiques, techniques et de coûts. Pour pallier cette carence, nous avons eu recours à un modèle de souris et nous avons cherché à déterminer si de courtes immunothérapies passives par des AcM antiviraux neutralisants pouvaient, non seulement limiter la propagation virale, mais aussi renforcer l’immunité antivirale endogène, voire exercer une protection à long terme de type vaccinal. En cas de réponse positive à cette question, les bénéfices seraient évidemment directs pour les individus infectés, mais aussi indirects pour la société en réduisant fortement le coût des traitements par les AcM, qui est encore très élevé.

Démonstration d’un effet vaccinal protecteur de l’administration d’AcM dans un modèle murin d’infection virale

Le virus que nous avons utilisé est un rétrovirus simple de la famille des MLV (virus de la leucémie murine) nommé FrCasE. Il induit la mort des souris en provoquant soit une neurodégénérescence, soit une leucémie, selon les conditions d’infection. L’intérêt de ce modèle est double. Il est l’un des rares modèles immunocompétents d’infection virale pour lequel existent des AcM neutralisants de la même espèce que l’hôte infecté, ce qui permet d’appréhender les effets des fonctions effectrices des AcM (Figure 1) souvent inopérantes en système hétérologue. Par ailleurs, de nombreux outils immunologiques sont disponibles chez la souris et permettent des études mécanistiques poussées ainsi qu’un véritable recul statistique, alors qu’ils sont indisponibles chez l’homme ou le singe.

Figure 1. Mécanismes antiviraux impliquant les fonctions effectrices des IgG. Après opsonisation des virions, les AcM peuvent fixer le complément et/ou les FcγR exprimés par différentes cellules du système immunitaire. Ceci permet la lyse par le complément des virions ou leur capture par certains phagocytes comme les macrophages. Dans le cas où les cellules infectées exposent l’antigène viral à leur surface, elles peuvent mourir par CDC (complement dependent cytotoxicity), suite à la fixation du complément, ou par ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), suite à leur reconnaissance par des cellules tueuses de l’immunité innée comme les NK (natural killer).

Nous avons ainsi pu montrer qu’un traitement court (quelques jours) par une IgG2a (l’équivalent de l’IgG1 chez l’homme) monocolonale neutralisante reconnaissant la glyprotéine virale d’enveloppe Env permet aux souris de survivre aussi longtemps que des souris non infectées sans aucun signe ­pathologique lorsque l’immunothérapie est administrée rapidement (moins de deux jours) après infection par FrCasE. De façon importante, cette survie dépend strictement de l’induction d’une forte réponse immune antivirale qui contraste avec la faible immunité non protectrice des souris infectées non traitées [6–9]. En effet, l’altération de cette réponse entraîne la mort des souris par leucémie [7]. Cette immunité possède une composante humorale neutralisante et une composante lymphocytaire T cytoxique (CTL) dirigée contre les cellules infectées (Figure 2). Elle est véritablement vaccinale puisqu’elle permet aux souris de résister à une nouvelle administration du virus 14 mois après la primoinfection [6–9]. Par ailleurs, son induction dépend de l’isotype de l’AcM thérapeutique : une IgM neutralisante ne permet pas son émergence. Elle n’est pas non plus la simple conséquence d’une diminution de la virémie pendant l’immunothérapie ayant simplement « donné du temps » au système immunitaire pour réagir. Elle est le fruit d’une véritable action immunomodulatrice de l’AcM administré [8, 9]. En effet, les complexes immuns que l’AcM forme avec les cellules infectées en liant la glycoprotéine d’enveloppe Env de surface permettent l’activation très efficace des cellules dendritiques via l’interaction avec les FcγR qu’elles expriment. Une conséquence directe de cette activation est une forte stimulation des lymphocytes effecteurs de la réponse immunitaire antivirale [8]. Enfin, l’induction de l’effet vaccinal dépend de la lyse par ADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) des cellules infectées (Figure 2) qui, très probablement, exerce un effet adjuvant sur les cellules immunitaires via l’inflammation générée par les débris cellulaires dans les zones d’infection.

Figure 2. Effet vaccinal antiviral des AcM. L’administration d’une IgG monoclonale thérapeutique dirigée contre la glycoprotéine d’enveloppe Env à des souris infectées par le rétrovirus FrCasE permet de diminuer la charge virale par une neutralisation directe des virions (1) et lyse par ADCC des cellules infectées qui expriment Env à leur surface (2). Les animaux immunotraités développent ensuite une forte réponse humorale neutralisante (3), ainsi qu’une forte réponse cellulaire T CD8 cytotoxique (4). En contraste, ces réponses sont faibles chez les animaux simplement infectés. Les deux bras de l’immunité adaptive participent au contrôle de la propagation virale et à la protection des animaux immunotraités une fois que l’AcM administré a disparu. Les complexes immuns formés par l’AcM et les cellules infectées pendant l’immunothérapie activent fortement les cellules dendritiques et, par la suite, la réponse CD8 cytotoxique (5). Une contribution à l’effet vaccinal des complexes immuns formés avec les virus n’est cependant pas exclue. Parallèlement, le traitement par l’AcM thérapeutique empêche le développement de la réponse T CD4 régulatrice induite (Treg induits) (6) qui est très forte chez les animaux simplement infectés où elle empêche l’émergence de réponses humorale et cellulaire protectrices. Les mécanismes sous-jacents à l’inhibition de cette réponse Treg par l’AcM thérapeutique restent à identifier.

Parallèlement à l’activation de la réponse effectrice antivirale, nous venons aussi de montrer que l’immunothérapie par AcM inhibe l’activation d’une réponse Treg (lymphocytes T régulateurs) normalement induite par FrCasE. L’observation est d’importance. En effet, les Treg régulent négativement la réponse immune et sont induits par tous les virus responsables d’infections chroniques. Ceci tempère la réponse immune antivirale et explique la persistance du pathogène dans l’organisme infecté. Dans le cas de FrCasE, l’expansion des Treg est très rapide (quelques jours), et ces derniers font disparaître les réponses humorale et cellulaire antivirales via la production de la cytokine immunosuppressive IL-10 (interleukine-10). En revanche, aucune expansion de Treg n’est observée dans les souris infectées et immunotraitées (Figure 2). De plus, nous montrons que l’effet vaccinal dépend strictement de l’inhibition des Treg induite par l’action immunomodulatrice de l’AcM administré, via l’interaction de ce dernier avec les FcγR exprimés par des cellules qui restent encore à identifier [10]. Ces observations sont importantes car elles suggèrent que la manipulation de la réponse Treg pourrait être nécessaire pour obtenir un effet vaccinal dans le cadre d’immunothérapies passives par des AcM chez des patients atteints d’infections virales graves.

Implications thérapeutiques

Nos travaux montrent donc, de façon originale, qu’une immunothérapie antivirale passive par AcM peut induire un effet vaccinal protecteur en faisant intervenir des mécanismes complexes et plusieurs types cellulaires du système immunitaire. Une question importante est maintenant celle du transfert de nos observations chez l’homme. De façon intéressante, l’administration d’AcM humains anti-VIH à de jeunes macaques infectés par un virus chimère VIH/VIS (virus de l’immunodéficience simienne) appelé SHIV, dans lequel la glycoprotéine d’enveloppe de VIH remplace son homologue dans VIS, entraîne non seulement une diminution de la charge virale, mais aussi une accélération de la réponse humorale contre SHIV [11], ainsi qu’une augmentation de la réponse lymphocytaire T (CD4 et CD8) anti-VIH [12]. Par ailleurs, une augmentation de la réponse humorale a été observée chez des furets infectés par le virus Nipah (le meilleur modèle préclinique de l’infection humaine) et traités par un AcM humain neutralisant [13]. Jointes aux nôtres, ces études confortent l’idée selon laquelle les immunothérapies antivirales passives par AcM pourraient véritablement exercer un effet bénéfique chez des humains infectés en recrutant leur système immunitaire. Ce point est d’autant plus à prendre en compte que des effets vaccinaux ont récemment aussi été observés lors d’immunothérapies par des AcM dans deux modèles précliniques de cancer et sont potentiellement impliqués dans des essais cliniques dans des cancers du sein et des lymphomes (voir [14]). Un enjeu médical majeur est donc, maintenant, d’élucider les mécanismes moléculaires et cellulaires à la base de ces effets vaccinaux, et d’apprendre à les maîtriser pour mieux traiter les patients souffrant d’infections virales graves.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Remerciements

Ce travail a été financé par le CNRS, l’Agence nationale pour la recherche (programme blanc), l’Association pour la recherche contre le cancer (ARC) et la Ligue nationale contre le cancer dont notre groupe est une équipe labellisée.

Références

© 2013 médecine/sciences – Inserm

Liste des figures

Figure 1. Mécanismes antiviraux impliquant les fonctions effectrices des IgG. Après opsonisation des virions, les AcM peuvent fixer le complément et/ou les FcγR exprimés par différentes cellules du système immunitaire. Ceci permet la lyse par le complément des virions ou leur capture par certains phagocytes comme les macrophages. Dans le cas où les cellules infectées exposent l’antigène viral à leur surface, elles peuvent mourir par CDC (complement dependent cytotoxicity), suite à la fixation du complément, ou par ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), suite à leur reconnaissance par des cellules tueuses de l’immunité innée comme les NK (natural killer).

Dans le texte

Figure 2. Effet vaccinal antiviral des AcM. L’administration d’une IgG monoclonale thérapeutique dirigée contre la glycoprotéine d’enveloppe Env à des souris infectées par le rétrovirus FrCasE permet de diminuer la charge virale par une neutralisation directe des virions (1) et lyse par ADCC des cellules infectées qui expriment Env à leur surface (2). Les animaux immunotraités développent ensuite une forte réponse humorale neutralisante (3), ainsi qu’une forte réponse cellulaire T CD8 cytotoxique (4). En contraste, ces réponses sont faibles chez les animaux simplement infectés. Les deux bras de l’immunité adaptive participent au contrôle de la propagation virale et à la protection des animaux immunotraités une fois que l’AcM administré a disparu. Les complexes immuns formés par l’AcM et les cellules infectées pendant l’immunothérapie activent fortement les cellules dendritiques et, par la suite, la réponse CD8 cytotoxique (5). Une contribution à l’effet vaccinal des complexes immuns formés avec les virus n’est cependant pas exclue. Parallèlement, le traitement par l’AcM thérapeutique empêche le développement de la réponse T CD4 régulatrice induite (Treg induits) (6) qui est très forte chez les animaux simplement infectés où elle empêche l’émergence de réponses humorale et cellulaire protectrices. Les mécanismes sous-jacents à l’inhibition de cette réponse Treg par l’AcM thérapeutique restent à identifier.

Dans le texte