PL37, une molécule analgésique originale

En dépit d’un intérêt constant de l’industrie pharmaceutique pour la mise au point de nouveaux analgésiques puissants mais dépourvus des effets indésirables de la morphine (sédation, constipation, accoutumance, dépression respiratoire, nausées), force est de constater qu’aucun médicament original n’a vu le jour depuis plusieurs décennies. Ainsi les douleurs neuropathiques (atteinte nerveuse due à une altération métabolique, infectieuse, chimique ou mécanique du nerf : diabète, infections zostériennes, chimiothérapie anticancéreuse ou anti-VIH [virus de l’immunodéficience humaine], algies postopératoires) sont peu sensibles à la morphine et médiocrement soulagées par des antidépresseurs (duloxétine) ou des antiépileptiques (gabapentine ou prégabaline) aux effets secondaires gênants. Cette carence pourrait enfin être comblée par une molécule originale, le PL37 [1], développée par la Société Pharmaleads, comme le suggèrent les premiers résultats des essais cliniques : excellente tolérance, absence d’effets secondaires de type opiacé.

Le PL37 a terminé la Phase I de son développement clinique. Il a démontré une totale sécurité d’emploi et une tolérance remarquable à des doses très largement supérieures à celles envisagées en clinique et en Phase II/III (l’entrée en Phase II est prévue pour la mi-2012). Aucun des effets indésirables centraux ou périphériques des opiacées n’a été observé. Le test de pharmacologie clinique à la capsaïcine sous-cutanée¹ a démontré une différence significative par rapport au placebo chez les volontaires sains, sur tous les paramètres étudiés. Ces résultats seront présentés en détail dans une prochaine publication dans une revue spécialisée.

PL37, un DENKI (dual enkephalinase inhibitor)

Le mode d’action du PL37 s’appuie sur l’existence d’un système de contrôle physiologique de la douleur par deux neuropeptides morphinomimétiques, la méthionine- et la leucine-enképhaline (Met-E et Leu-E). Ces enképhalines (ENK) sont des pentapeptides synthétisés principalement (mais pas exclusivement) par des neurones sous forme d’un long précurseur, la préproenképhaline (PENK), puis stockés dans des vésicules synaptiques. Ces ENK sont libérées par un mécanisme dépendant du calcium et interagissent à des concentrations nanomolaires avec deux récepteurs opioïdes (OR) appartenant au groupe des récepteurs couplés aux protéines G et dénommés mu (MOR) et delta (DOR). L’activation de ces derniers bloque la propagation des messages douloureux par une modification du fonctionnement des canaux ioniques et une inhibition - dépendante du calcium - de la libération de substances pronociceptives [2].

Ce mode d’action est identique à celui de la morphine qui se lie aux récepteurs mu et delta avec des affinités similaires à celles des ENK. Injectées directement dans le cerveau, ces dernières induisent des effets analgésiques comparables à ceux de la morphine mais de très courte durée [3] du fait de leur dégradation enzymatique rapide en fragments inactifs par deux métallopeptidases à zinc, la néprilysine (NEP) et l’aminopeptidase N (APN). Ancrées dans la membrane plasmique de la cellule avec leur site actif extracellulaire, ces enzymes dégradent les ENK circulantes sans modifier leur sécrétion [4]. Bernard P. Roques et Marie-Claude Fournié-Zaluski ont pris en compte ces processus pour proposer, dès les années 1980, de bloquer complètement le catabolisme des ENK par des inhibiteurs interagissant indépendamment ou conjointement avec la NEP et l’APN [3, 4]. Ces molécules, initialement développées dans l’Unité Inserm de pharmacochimie moléculaire et structurale animée par B.P. Roques, ont été récemment dénommées DENKI (dual enkephalinase inhibitors). Par la suite, la Société Pharmaleads (fondée par B.P. Roques et M.-C. Fournié-Zaluski en 2001) a poursuivi l’étude de ce concept et conçu plusieurs classes de DENKI possédant les propriétés (stabilité, puissance, biodisponibilité orale) qui se prêtent à une utilisation clinique [1].

L’originalité de cette approche vient de la différence entre l’administration exogène d’opiacés (morphine par exemple) qui va stimuler de manière ubiquitaire et excessive tous les récepteurs opioïdes, y compris ceux qui ne sont pas physiologiquement recrutés par les enképhalines (et là se trouve la cause principale des effets secondaires de la morphine), et l’action des ENK qui s’effectuera uniquement lors de leur libération tonique, laquelle varie en fonction du stimulus douloureux et de la voie de conduction de la douleur. On a ainsi pu démontrer par des expériences de microdialyse chez le rat vigile, que les DENKI augmentaient de manière importante la concentration circulante des ENK aux trois niveaux du contrôle de la douleur (périphérique, spinal et cérébral), mais sans jamais modifier leur sécrétion ni saturer les récepteurs opioïdes [5, 6]. Cela induit une absence totale, observée sur des modèles animaux et vérifiée dans les premières études cliniques chez le volontaire sain, de sédation, constipation ou dépression respiratoire. L’intérêt des DENKI est également d’utiliser la capacité des neuropeptides que sont les ENK à diffuser à distance de leur site de libération [7] ce qui leur permet de stimuler des récepteurs opioïdes situés, par exemple, au niveau des nerfs lésés où ils sont hyperexprimés de chaque côté de la lésion [8]. C’est la raison de l’indication clinique (douleurs neuropathiques) retenue pour le PL37, conçu chimiquement pour agir par voie orale à la périphérie. Il est désormais admis que 50 % des effets analgésiques des opiacés s’exercent par l’inhibition de la douleur à sa source [9], c’est-à-dire au niveau des terminaisons fines des fibres afférentes projetant l’influx douloureux sur la moelle épinière qui le relaie vers le cerveau. Tous les modèles animaux de douleurs inflammatoires et neuropathiques avec allodynie (perception douloureuse d’une stimulation qui normalement ne l’est pas) et hyperalgésie (exacerbation de la sensation douloureuse), diabète induit par la streptozotocine, compression du nerf sciatique, inflammation par injection locale de substances irritantes dans la patte ou le genou, ont démontré l’action analgésique, antiallodynique et antihyperalgésique puissante du PL37. Lors d’une inflammation ou d’une neuropathie, les ENK et leurs récepteurs sont lentement hyperexprimés, le trafic intracellulaire de leur complexe n’engendrant alors pas d’accoutumance, à l’inverse de la morphine [5]. On peut donc utiliser les DENKI de manière curative et même préventive comme cela a été démontré avec le PL37 [1].

Figure 1. Représentation schématique du système opioïde endogène. Le système opioïde endogène comprend les effecteurs peptidiques Met-enképhaline et Leu-enképhaline, leurs récepteurs mu (MOR) et delta (DOR) et les deux enzymes d’inactivation des enképhalines, néprilysine (NEP) et aminopeptidase N (APN). Morphine et enképhalines interagissent avec des affinités nanomolaires similaires avec DOR et MOR, de manière ubiquitaire pour la morphine, ce qui est la cause des effets secondaires, et restreinte dans le cas des enképhalines (supprimant ou réduisant ces effets secondaires). L’inhibition conjointe de la NEP et l’APN par les DENKI (dual enkephalinase inhibitors) augmente par un facteur variant de 2 à 5 la concentration extracellulaire des enképhalines libérées lors de la stimulation nociceptive entraînant des réponses analgésiques puissantes. Ainsi, par voie intraveineuse, le PL37 possède une ED50 (median effective dose) de 1,6 mg/kg, donc très proche de celle de la morphine (1,3 mg/kg).

Enfin, l’action des ENK protégées par le PL37 est augmentée de manière synergique lorsque l’on associe ce dernier à des analgésiques comme la morphine [6] ou la gabapentine [10]. Cela permet de réduire les doses de morphine et/ou de réaliser des administrations alternées afin de permettre aux patients de s’affranchir temporairement ou définitivement des effets indésirables de la morphine.

La relation entre l’analgésie induite par les DENKI et l’augmentation des ENK endogènes a été démontrée par l’utilisation de souris knock-out pour le gène codant pour la préproenképhaline PENK ou par l’administration d’anticorps spécifiques immobilisant ces neuropeptides. En résumé, beaucoup de possibilités sont offertes pour la gestion des épisodes douloureux aigus ou chroniques par les différentes familles de DENKI administrés par diverses voies [1].

Liens d’intérêt

Bernard Roques est vice-président et directeur scientifique de Pharmaleads, Marie-Claude Fournié-Zaluski, directrice scientifique et membre du comité exécutif, Michel Wurm membre du comité exécutif et directeur du développement.

Références

© 2012 médecine/sciences – Inserm / SRMS

Liste des figures

Figure 1. Représentation schématique du système opioïde endogène. Le système opioïde endogène comprend les effecteurs peptidiques Met-enképhaline et Leu-enképhaline, leurs récepteurs mu (MOR) et delta (DOR) et les deux enzymes d’inactivation des enképhalines, néprilysine (NEP) et aminopeptidase N (APN). Morphine et enképhalines interagissent avec des affinités nanomolaires similaires avec DOR et MOR, de manière ubiquitaire pour la morphine, ce qui est la cause des effets secondaires, et restreinte dans le cas des enképhalines (supprimant ou réduisant ces effets secondaires). L’inhibition conjointe de la NEP et l’APN par les DENKI (dual enkephalinase inhibitors) augmente par un facteur variant de 2 à 5 la concentration extracellulaire des enképhalines libérées lors de la stimulation nociceptive entraînant des réponses analgésiques puissantes. Ainsi, par voie intraveineuse, le PL37 possède une ED50 (median effective dose) de 1,6 mg/kg, donc très proche de celle de la morphine (1,3 mg/kg).

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